仿制药晶型研究的思考

仿制药晶型研究的思考

一、晶型研究的重要性

在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

二、多晶型药物的定义及分类

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

该类药物一般可分为以下几种情况：

1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。

2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。

三、晶型的测定方法

药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。

1、粉末X-衍射（XRPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。

X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。

2、红外光谱（IR）：结构相同但晶型不同的药物其红外光谱在某些区域可能存在一定的差异，因此比较药物的IR 可以用于区分药物的晶型，但应注意在研磨、压片时可能会发生药物晶型的改变。

不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。

红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软

件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。

红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。

3、熔点（Melt point，mp）：结构相同但不同晶型的药物其熔点可能存在一定的差异，熔点也可以用于晶型研究。除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。

部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。

4、热分析：用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，并作为鉴别和纯度检查的方法。晶型不同的药物其热分析图谱有一定的差异，常用的方法有差示扫描量热法（DSC）和差热分析法（DTA）等。

不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。

差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC） DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。

差热分析法（differential thermal analysis, DTA） DTA和DSC较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。各种物质都有自己的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。

5、其他方法：光学显微镜法等。

四、仿制药中对晶型的要求

对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究，以保证自制品晶型的正确性。

进行连续多批样品晶型一致性的研究，是判断药物制备工艺是否稳定的依据之

一。

五、晶型研究的具体内容

1、原料药的晶型研究

已有国家标准药品和国外已上市的药品：

（1） 首先要对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息，通过比较自制品与已上市产品（或其文献值）的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X射线衍射图谱中的d与I/Io值），确保自制品晶型与被仿制品种晶型一致。

（2） 如未能取得有关的参考资料，或不明确该产品的上市晶型及是否存在晶型的选择性，一般可暂不考虑晶型问题；但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。

（3） 不同药物的晶型问题不同，研发者应有针对性的进行晶型的研究。对有多晶型现象而没有晶型选择性的药物，一般不需要针对晶型进行质量研究。对于有多晶型现象且有晶型选择性的药物，应进行晶型方面的质量研究工作，并在质量标准中增加晶型鉴别或纯度检查项目。对有晶型选择性的药物，在稳定性试验中也应设置晶型考察指标，以全面反映样品质量的变化情况，根据试验结果确定适宜的贮存条件，确保晶型稳定。

（4）在原料药CTD资料中以下位置需要体现：

S.1.3列出所有晶型.

S.2.2说明制备出何种晶型.

S.3.1对晶型所的研究工作及结果。列出所有晶型，并将拟用晶型的综述放入S.1.3中.

S.4.1在标准中对晶型定性或定量控制——对于晶型需要进行质量研究的品种 S.4.3对晶型的分析方法进行验证——对于晶型需要进行质量研究的品种 S.4.4批分析结果——对于晶型需要进行质量研究的品种

S.4.5在标准起草说明中，详细晶型控制的依据——对于晶型需要进行质量研究的品种

2、制剂的晶型研究

（1） 晶型发生改变的情况：

从药物原料到固体制剂成品，需要多步工艺过程，这些加工工艺都可能使药物的晶型发生改变。例如：1）研究发现制剂工艺中粉碎过程可使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型，这主要是由于机械作用引起温度升高，使药物晶型发生了改变。2）在固体制剂的制备过程中，制粒通常是必不可少的一步工艺过程，而水和含醇水溶液是最常用的粘合剂。用粘合剂进行制粒，常导致药物的晶型发生转变。3）工艺中的干燥过程也会对药物晶型产生影响，这是由于多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。

（2） 通常解决的方法是：

采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用适当的方法对晶型进行研究。如果发现制剂过程中晶型发生了变化，应考虑采用其他适宜的方法制剂；避免在制剂过程中晶型发生变化而影响药物在体内的溶出和吸收。

（3）对于仿制药的制剂，晶型可通过溶出度和稳定性两方面进行评价，溶出度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过与原研品的同期影响因素试

验和加速试验的对比来说明。

（4）对有多晶型存在且不同晶型药效差别较大的药物，首先在处方和工艺筛选过程中必须研究和弄清各种因素对晶型可能的影响。考察工艺过程前后主药的晶型变化情况，选择与本品晶型适宜的工艺条件，制定相应的操作规范和检测手段。同时在稳定性研究中也应对晶型进行考察，对长期留样样品进行前后对比试验，根据晶型的变化情况，确定药物合理的贮存条件及有效期。

（5）在制剂CTD资料中以下位置需要体现：

P2.1.1及P2.2.3明确晶型对原料药及制剂的影响

P5.1如需对晶型进行控制，则应在此处列明

P.5.6如需要，对晶型的控制标准进行评价

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/n45i.html