Ras基因及其调节异常与肿瘤发生的研究进展

Ras基因及其调节异常与肿瘤发生的研究进展

【摘要】癌基因不可逆的积累突变和失调是恶性肿瘤发生的重要分子机制,其中Ras基因突变、过量表达与肿瘤发生发展的关系密切。Ras癌基因与细胞癌变的关系不仅是一个重要的基础理论问题,也是肿瘤诊断、治疗及预后等具有应用前景的临床问题。RASAL1作为RasGAPs具有GTP酶活性,可使Ras蛋白失活,进而抑制肿瘤的发生发展。因此深入研究RASAL1基因可以进一步阐明肿瘤的发生机制,对肿瘤早期诊断及分子靶向治疗奠定基础。 【关键词】 基因,Ras;基因,肿瘤抑制;

恶性肿瘤的形成、进展和转移与癌基因、抑癌基因不可逆的积累突变和失调有关。其中,Ras基因与肿瘤发生发展的关系引起人们较高的关注。Ras基因是第一个被鉴定的人类癌基因,自从1982年Parada等首先从人膀胱癌细胞中克隆出活化的癌基因C-Ha-Ras以来[1],对于Ras基因、蛋白及其参与的信号转导通路的研究一直是分子肿瘤学的研究热点之一。

1 Ras基因与恶性肿瘤的关系

与肿瘤相关的Ras原癌基因家族主要分为3类:H-Ras、K-Ras和N-Ras[1],编码相对分子质量为21×103的蛋白,通常称p21[2]。p21ras是一类重要的功能蛋白,介导生长因子、细胞因子和多种细胞外信号的信息通路,对细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程发挥重要调节作用。当Ras基因被异常活化后p21ras蛋白持续地保持活化状态,激活下游信号分子,造成细胞生长失控而无限制地增殖,进而引起肿瘤[3],其中下游信号分子有:RAF/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI3K/AKT、PLC/PKC和GTP酶级联效应等[4]。研究认为,Ras基因被异常激活的方式主要有以下几种:1)基因点突变;2)基因扩增;3)染色体异位与基因重排;4)基因甲基化改变;5)基因过量表达。其中后4种方式少见,最常见的方式是编码区内的点突变。Ras基因突变率在不同种类的人类肿瘤有明显不同,有文献报道,最高为胰腺癌达90%,结肠癌为40%~50%,肺癌和膀胱癌为40%,而在胃癌Ras基因的突变率较低,仅在15%左右[5]。但是近来有研究发现,在部分肿瘤中尽管没有检测到Ras突变,也存在着Ras活性增高现象,即为野生型Ras活性增高[6-7]。这一现象提示存在着目前尚未阐明的Ras活性调控机制,促使人们对Ras基因或其编码的P21ras蛋白的活性调控机制进行更深入的研究。 3 RASAL1基因及其与肿瘤关系的研究现状

RASAL1是近年发现的一种基因,位于第12号染色体(12q24.13),其编码蛋白激活RasGTP酶,继而使与Ras结合的GTP转变为GDP,使Ras失活,从而参与细胞的增殖、分化、凋亡。 3.1 RASAL1基因甲基化

正常情况下RASAL1基因在内分泌组织高表达如肾上腺、唾液腺以及垂体;而在髓样细胞、肌肉、神经和基质组织中RASAL1低表达[4]。有研究表明,RASAL1基因及其编码蛋白具有肿瘤抑制功能[15]。RASAL1在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤等6种肿瘤细胞株以及鼻咽癌、口腔鳞癌肿瘤组织中的表达均有下调[6]。进一步的研究提示,肿瘤细胞株中RASAL1基因表达降低的机制与RASAL1基因启动子甲基化有关,最重要的是甲基化碱基是胞嘧啶,通常发生在CpG双核苷酸区域。研究认为,RASAL1基因甲基化后该基因的功能被静默,从而使RasGTP酶活性减弱,继而Ras活性上调。在不同的癌组织中和鼻NK/T细胞淋巴瘤检测到RASAL1基因甲基化,但在正常组织,NK细胞或正常的PBNC样本中未发现。研究结果表明在细胞株中CpG甲基化直接导致RAS-AL1表达下调,去甲基化后能够明显诱导RASAL1表达。DNA甲基化与基因突变或基因缺失不同,后者是基因结构性变异,而DNA甲基化是一种表观遗传学修饰,并未改变DNA的序列是一种可逆的改变。逆转启动子区域甲基化可以使沉默的基因重新表达[17]。然而在结直肠癌细胞中,就RASAL1表达沉默的调控机制目前还未明确,需要进一步研究。目前认为,具有催化活性的RASAL1表达下调可使Ras失活而抑制肿瘤的生长,RASGAP的表观遗传沉默可视为由RAS异常活化而致癌的一个新机制。

3.4 RASAL1在结直肠肿瘤进展中的表达下调 普遍认为大多数结直肠癌由腺瘤发展而来。在小腺瘤和毗邻癌性病变的变性隐窝灶中可检测到Ras的活性突变,因此认为其是结肠癌进展的一个早期事件。相关研究表明在约1/2的结肠腺瘤和腺癌中检测到Ras活性突变,表明异常激活的Ras对结肠肿瘤的形成至关重要。研究结果表明在结直肠癌细胞中RASAL1表达是降低的,尤其是在表达有野生型K-Ras基因的肿瘤内,伴随RASAL1表达降低其RAS活性减弱进而促进肿瘤的发展。RASAL1基因转染后高表达可致野生型K-Ras失活,高表达的RASAL1也可减弱磷酸MEK1/2和ERK1/2效应,此为蛋白激酶级联反应中RAS信号的下游组成元件,可由表达野生型K-Ras/BRAF基因的HeLa细胞中的表皮生长因子激活。RASAL1可降低由生长因子和肿瘤生长所激活的RAS-MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)级联反应的活性[21]。在晚期病灶中检测到RASAL1表达降低的频率高于小腺瘤,提示RASAL1在良性结肠肿瘤发展中与在肿瘤形成起始中一样起作用。在结直肠肿瘤中RASAL1表达降低多位于远端结肠和直肠。然而当前对于表达有RASAL1基因的结直肠癌患者的长期预后还不清楚,今后还需要做更深入的研究,以阐明结直肠肿瘤形成的起因,促进新的治疗策略的发展。 【参考文献】

[ 1 ] Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Ituman bladder carcinoma oncoqene is homdogue of Harvey sarcoma virus ras gene[J]. Na- ture, 1982,297(5866):474-478.

[ 2 ] Malumbres M,Barbacid M.RAS oncogenes:the first 30 years [J]. Nat Rev Cancer,2003,3(6):459-465.

[ 3 ] Bar-Sagi D,Hall A.Ras and Rho GTPases:a family reunion[J]. Cell,2000,103(2):227-238.

[ 4 ] Der C J, Van Dyke T. Stopping ras in its tracks[J].Cell,2007, 129(5):855-857.

[ 5 ] Karnoub A E, Weinberg R A. Ras oncogenes:split personalities [J].Nat Rev Mol Cell Biol,2008,9(7):517-531.

[ 6 ] Jin H, Wang X, Ying J, et al. Epigenetic silencing of a Ca (2+)-regulated Ras GTPase-activating protein RASAL defines a new mechanism of Ras activation in human cancers[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(30):12353-12358.

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/n1ra.html