《医学遗传学（第二版）》思考题与部分答案

《医学遗传学（第二版）》思考题与部分答案

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期末考试题均出自《医学遗传学复习指南与题集》。本资料系每章思考题：1—5章由王培林老师提供，6—10章由藤蕾老师提供，11—15章由王修海老师教授，重点题已直接标出。

第1章 绪 论

1.什么是医学遗传学？它在医学教育中有何重要作用？

答：医学遗传学是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。医学遗传学在现代医学中占有重要地位，成为医学中发展最迅速、最活跃的学科，医学遗传学进展对推动医学的发展必将起到越来越重要的作用。诺贝尔奖金获得者保罗?伯克说“几乎所有的疾病都与遗传有关，遗传学的研究是治疗所有疾病的关键。”

2.什么是遗传病？包括哪些类型？各自的特点是什么？

答：遗传性疾病（简称遗传病）是指遗传物质改变(基因突变或染色体畸变)所引起的疾病。㈠单基因病。根据致病基因所在染色体及其遗传方式的不同可分为：

a．常染色体显性遗传病：致病基因位于1～22号常染色体上，此基因为显性，杂合体即可发病，如软骨发育不全等。

b．常染色体隐性遗传病：致病基因位于1～22号常染色体上，但此基因为隐性，具有纯合隐性基因的个体才会发病，如白化症、苯丙酮尿症等。

c．X连锁隐性遗传病：致病基因位于X染色体上，此基因为隐性。由于男性细胞中只有一条X染色体，Y染色体上一般没有相应的等位基因，故为半合子。所以，男性只要有致病基因就可发病，则女性具有纯合隐性基因时才发病，如红绿色盲等。

d．X连锁显性遗传病：致病基因位于X染色体上，此基因为显性。杂合子或半合子均可发病。如抗维生素D性佝偻病。

e．Y连锁遗传病：致病基因位于Y染色体上，有致病基因即发病，只有男性才有Y染色体，所以这类病呈全男性遗传，如Y染色体上的性别决定基因（SRY）。

f．线粒体遗传病：细胞线粒体中也含有DNA，称mtDNA。mtDNA也编码一些基因，这些基因突变也可导致某些疾病，称为线粒体遗传病，也称为线粒体基因病。这类病通过母亲传递。如线粒体心肌病等。

㈡多基因病：由两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病,称为多基因病。多基因病尽管仅有100余种,但每种病的发生率均较高。一些常见病(如冠心病﹑高血压等)多为多基因病。

㈢染色体病：染色体数目或结构的改变所致的疾病称为染色体病。由于染色体病涉及许多基因，所以常表现复杂的综合征。

㈣体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所致的疾病称为体细胞遗传病。因为它是体细胞中遗传物质的改变，所以一般不向后代传递。各种肿瘤的发病中都涉及特定组织中的染色质和癌基因或抑癌基因的变化，是体细胞遗传病。一些先天畸形和免疫缺陷病也属于体细胞遗传病。

3.遗传病和先天性疾病或家族性疾病之间的关系是什么？有什么不同？

答：遗传病不应与先天性疾病等同看待。先天性疾病是指个体出生后即表现出来的疾病。虽然许多遗传病在出生后即可看到，因此大多数所谓先天性疾病就是遗传病或与遗传因素有关的疾病和畸形。但是也有许多先天性疾病是在胎儿发育过程中受某种环境因素（致畸因素）的作用而形成的。如某些药物引起的畸形、孕妇在孕早期感染风疹病毒引起的胎儿出生缺陷等。相反有些遗传病在出生时并未表现出来，发育到一定年龄才会发病。据估计，在先天性疾病中，肯定是遗传因素引起的约占10%，肯定是在胎儿发育过程中或后天获得的约占10%，原因不明（可就是遗传与环境共同作用形成的）约占80%。

遗传病也要与家族性疾病加以区别。家族性疾病是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。许多遗传病，特别是显性遗传病，常看到连续传递的家族性聚集，即所谓有家族史。但

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是也有不少遗传病，特别是隐性遗传病，常常为散发的，无家族发病史。相反，一些传染病（如肝炎、结核病等）和某些维生素缺乏症（如夜盲）可有家族性聚集现象，但这类疾病并不是遗传病。所以遗传病也不等于家族性疾病。

第二章 基因和染色体

1.转换和颠换（transition and transvertion）：转换是一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换；颠换是一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换。

2.异染色质(heterochromatin) ：螺旋化程度高，结构紧密，直径20-30nm；着色较深，多位于核膜边缘；复制晚，转录不活跃。这种染色质称为异染色质。

3.减数分裂(meiosis) ：有性生殖个体在形成生殖细胞过程中发生的一种特殊分裂方式。在这一过程中，DNA只复制一次，而细胞连续分裂两次，结果形成的生殖细胞只含半倍数的染色体，其数目是体细胞的一半，故称为减数分裂。

4.基因（gene）：基因是决定一定功能产物的DNA序列。

5.启动子(promoter)是一段特异的核苷酸序列，通常位于基因转录起点上游的100bp范围内，是RNA聚合酶的结合部位，能促进转录过程。

6.增强子(enhancer)包括启动子上游或下游的一段DNA顺序。它可以增强启动子发动转录的作用，从而明显地提高基因转录的效率。

7.多基因家族(multigene family)是真核基因组中最重要的特点之一,是指由某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。

8.外显子与内含子：断裂基因中，编码顺序称为外显子(exon),非编码顺序称为内含子(intron)。

9.染色质（chromatin）：间期细胞核内能被碱性染料着色的物质，是由DNA和蛋白质组成的核蛋白复合体，是遗传物质在间期细胞的存在形式，常呈网状不规则的结构。

10.染色体（chromsome）：细胞在有丝分裂或减数分裂过程中，由染色质聚缩而成的棒状结构,是DNA螺旋化的最高级形式。

11. 断裂基因（split gene）：真核生物结构基因包括编码序列和非编码序列两部分，编码顺序在DNA中是不连续的，被非编码顺序间隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，称为断裂基因。

12.X染色质(X chromatin)：雌性哺乳动物包括人类中的女性间期核中存在一种与性别相关的小体，不仅在神经细胞,而且在其它细胞的间期核中也可见到，该小体叫做X染色质(X chromatin),又叫Barr小体。

13.Y染色质(Y chromatin)：正常男性的细胞中有一条Y染色体。现已发现在男性间期细胞的核中，用荧光染料(QH)染色后也有一个代表Y染色体长臂一部分的强荧光小体，直径约0.3μm，称Y染色质(Y chromatin)或Y小体(Y body)。

14.常染色质（euchromatin）：间期核中染色较浅的区域，一般位于核的中央，电镜下呈浅亮区。在一定条件下具有转录活性，进行基因表达。

15.异染色质（heterochromatin）：间期核中染色很深、染色质螺旋化程度高的部分，可分为结构异染色质和兼性异染色质两大类。

16.TATA框或Hogness框(TATA box，Hogness box)：位于转录起始位点上游大约-19～-27bp处，是高度保守的一段序列，由7个碱基所组成，即TATAA/TAA/T,其中只有两个碱基可以有变化。TATA框能够与转录因子TFII结合，再与RNA聚合酶II形成复合物，从而准确地识别转录的起始位置，对于转录水平有着定量效应。

17.CAAT框(CAAT box)：位于转录起始点上游-70～-80bp，也是一段保守序列，由9个碱基组成，其顺序为GGC/TCAATCA其中只有—个碱基可以变化。转录因子CTF能够识别CAAT框并且与之结合，其C端有着激活转录的功能.所以CAAT框有促进转录的功能。

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18.高度重复顺序：

在人的基因组中,一些只有2、4、6、8等几个bp,最长的也只有300bp的DNA序列,重复频率高,达几百万次以上,它们约占基因组的10%。

19.单一顺序：在基因组中出现的次数仅为一次或者几次;在人类基因组中,约计60%～65% 的顺序是单拷贝的,称为单一顺序(unique sequence)。

20.假基因(pseudogene)：An inactive gene within a gene family, derived by mutation of an ancestral active gene and frequently located within the same region of the chromosome as its functional counterpart.

21.基因突变（gene mutation）：是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因表达产物--蛋白质中的氨基酸发生变化，从而引起表型的改变。

22.同义突变（same sense mutation）为碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子是同义密码子，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。

23.无义突变（non-sense mutation）：无义突变是编码某一种氨基酸的三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA。

24.错义突变（missense mutation）：错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。

25.移码突变（frame-shift mutation）：移码突变是由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个（非3或3的倍数）碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。

26．动态突变（dynamic mutation）：动态突变为串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。

27.碱基替换：DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替代,称为碱基替换。

28.基因组印记(genomic imprinting)：又称遗传印记或亲代印记,是指在人或哺乳动物某些组织细胞中,决定某一表型的同一等位基因根据其是母方还是父方的来源不同而呈差异性表达。

29.单亲二体（uniparental disomy）：指一个个体具有正常的二倍体染色体，但只是继承了双亲一方的一对同源然色体，或者是来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代。

30.有丝分裂：又称为间接分裂，由W. Fleming (1882)年首次发现于动物及E. Strasburger（1880）年发现于植物。特点是有纺锤体染色体出现，子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂方式普遍见于高等动植物(动物和低等植物)。是真核细胞分裂产生体细胞的过程。

10．基因突变主要的方式有哪些?

碱基替换（转换 颠换）、移码突变、动态突变。 12．比较点突变、动态突变的特点是什么?

DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替代,称为碱基替换。这是DNA分子中发生的单个碱基的改变,故又称为点突变(point mutation)。它包括转换和颠换两种方式。组成DNA分子的碱基对中,一种嘌呤替换另一种嘌呤,或者一种嘧啶替换另一种嘧啶,叫做转换(transition)。一种嘌呤替换一种嘧啶, 或者一种嘧啶替换一种嘌呤,叫做颠换(transversion)。转换较颠换多见。

动态突变(dynamic mutation)是指组成DNA分子中的核苷酸重复序列拷贝数发生不同程度的扩增。从不稳定三核苷酸到三十三个核苷酸数目不等的重复序列,其中一些是微卫星DNA或称为短串联重复序列。

动态突变的发生是一种多步骤过程。首先包括重复拷贝数或碱基组成发生低频率的、少量的改变，从而产生相对不稳定数量的完全重复序列。随着重复拷贝数的进一步增加，这些含重复序列的等位基因将变得不稳定。在动态突变疾病的病例中,存在发病年龄与重复序列拷贝数的关系。

动态突变的类型除了三核苷酸重复扩增以外，其他类型重复碱基片段的扩增也可致病。 13．举例说明基因组印记。

基因组印记(genomic imprinting)又称遗传印记或亲代印记,是指在人或哺乳动物某些组织细胞中,决定某一表型的同一等位基因根据其是母方还是父方的来源不同而呈差异性表达。这是由于基因在生殖细胞分化过程中

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受到不同修饰的结果。换言之,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。它具有不包括DNA序列变化，但影响基因调控以及引起一对等位基因不同表达的特性，是一个特定亲本等位基因或其所在染色体在配子或受精卵中发生的基因外遗传学修饰。

由于基因组印记效应,有些单基因遗传病的表现度和外显率受到突变基因的亲代来源的影响。如Huntington舞蹈病的基因由父亲传递,多数家系子女的发病年龄比父亲发病年龄提前,在一些家系的子女中, 发病年龄可提前到24岁左右(多数发病年龄在35～40岁之间); 如该病的致病基因由母亲传递, 则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄相同(表2-3)。

14．DNA损伤的修复有哪几种方式?各有何特点?

DNA损伤的修复系统有三种: 光修复、切除修复和复制后修复。 一、光修复

光修复(photo-repair)又称光逆转。细胞内普遍存在光复活酶,在可见光照射下该酶可被激活,从而识别并作用于紫外线照射后产生的嘧啶二聚体,形成酶-DNA复合体。然后利用可见光提供的能量,将二聚体分解为单体状态,使DNA恢复正常构型,完成修复。

二、切除修复

切除修复：切除损伤的DNA部位，再合成一段DNA，连接到切除部位。 ① 内切酶识别损伤部位，形成一个缺口；

② 外切酶扩大切口，越过损伤部位，切除一段DNA。 ③ 在聚合酶的作用下，以支持链为模板合成一段互补DNA； ④ 经连接酶的作用，将新的DNA片段连接起来，封闭缺口。 着色性干皮病：缺乏切除修复系统，易患基底细胞癌。 三、复制后修复

①DNA复制T-T时, 在与T-T相对的部位产生一个缺口;

②完整的DNA旧链上出现一个断裂点,其5′端与有缺口新链的3′端连接,其3′端与有缺口新链的5′端连接；

③ 这两条链间进行了互换,修复新链,形成两条正常的新链, 为下一轮复制的模板；

④ DNA旧链上出现的缺口分别在DNA聚合酶和DNA 连接酶的作用下,以新链为模板,复制一个新的片段弥补上。

15 ．切除修复的过程如何？如果切除修复有缺陷，将会导致怎样的后果？

切除修复(excision repair)是一种多步骤的酶促反应过程,归纳为“切-补-切-封”四个步骤。DNA分子损伤形成的胸腺嘧啶二聚体(T-T),可通过修复系统,切掉含有胸腺嘧啶二聚体的片段。①切开：首先由内切核酸酶识别胸腺嘧啶二聚体损伤部位T-T,在二聚体前头的糖-磷酸骨架上作一切口,切口一边是5′-P端,另一边是3′-OH端。②在DNA聚合酶的作用下,以正常的单链为模板,合成一段新的互补顺序,同时置换掉约计20个bp的DNA片段(包括胸腺嘧啶二聚体)。③在外切核酸酶的作用下,把被置换出来的片段切除。④DNA连接酶把新合成的片段连接好,封闭缺口。在切除修复中,上述为核苷酸切除修复。还有另一种切除修复方式,即碱基切除修复,它涉及一套酶,称为DNA糖苷酶。每一种DNA糖苷酶识别DNA分子中的一种不同的碱基,催化其水解切除。此类酶至少有6种,包括去除脱氨胞嘧啶酶、脱氨腺嘌呤酶,切除各种类型烷基化碱基酶或者氧化碱基酶、开环碱基酶以及切除碳-碳双键连接变为碳-碳单键连接的碱基酶。

最近,发现人类7个互补组的突变引起一种遗传性疾病,叫做着色性干皮病(XP), 患者的切除修复系统有缺陷, 所以对紫外线高度敏感, 诱发DNA分子单链形成的嘧啶二聚体不能被切除修复, 暴露于阳光的体表部位易患多种黑色素瘤和皮肤癌。这是由于编码紫外线内切酶系统的基因发生了突变而丧失切除修复的能力所致。

第三章 人类基因组学

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1.遗传标记（genetic marker）：遗传标记可以是任何一种呈孟德尔式遗传的性状或物质形式，可以是基因，血型，血清蛋白等，确定其在基因组中的位置后，可作为参照标记用于遗传重组分析。

2.基因克隆（gene cloning）：基因克隆是从基因组中把某一基因用一定方法分离出来，以便进行单一基因精细结构和功能的研究。

3.基因定位（gene mapping）：就是用一定方法，将各个基因确定到染色 体的实际位置。

4.什么是人类基因组与人类基因组学？ 基因组(genome)是一个生命体遗传物质的总和。人类基因组是人类个体具有的遗传物质的总和，所携带的遗传信息决定人类的生长发育，决定人类机体的结构和机能。人类完整的基因组是指人类细胞中的24条不同的染色体，即1～22号常染色体，和X与Y染色体，及线粒体DNA所含遗传信息的总和。

基因组学(genomics)是从基因组整体层次上系统地研究各生物种群基因组的结构和功能及相互关系的科学。人类基因组学自然是以人类基因组为主要研究对象，其研究内容包括几个主要方面，即结构基因组学、功能基因组学和比较基因组学。

5.什么是人类基因组计划? 它包括哪些方面的内容？

HGP是美国科学家1985年率先提出、1990年实施的、旨在阐明人类基因组DNA 3.2x109 bp序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面的认识自我的一项宏伟的科学工程。

Objective and task in HGP：测定组成人类基因组的全部DNA序列，从而为阐明人类所有基因的结构与功能，解码人类生命奥秘奠基；构建人类基因组遗传图，物理图，序列图，为最终完成基因图打下基础。

第四章 单基因病

1.携带者（carrier）：表型正常而带有致病基因或异常染色体的个体，称为携带者。

2.亲缘系数（Coefficient of relationship）：亲缘系数是指有共同祖先的两个人在某一位点上具有同一基因的概率。

3.半合子（Hemizygote）：男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，称半合子。

4.交叉遗传（Criss-cross Inheritance）：在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递，这种现象称为交叉遗传。交叉遗传是X连锁遗传的共同特点。

5.基因的多效性（Genic Pleiotropy）：基因的多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。 6.遗传异质性（Genetic Heterogeneity）：是一个性状可以由多个不同的基因控制。

7.拟表型（Phenocopy）：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型或表现型模拟。

8. 一对夫妇都不聋哑,婚后生出一个先天聋哑女儿。这是什么原因?如果再次生育，还能生出先天聋哑儿来吗?风险有多大?如这个聋哑女儿长成后，与另一个先天聋哑男性结婚．生出一个孩子却不聋哑，这又是什么原因?如果再次生育，还能生出先天性聋哑儿来吗?风险有多大?

9.苯丙酮尿症在我国人群中的发病率为1／16500.一个人的弟弟患苯丙酮尿症，这个人如和他姨表妹结婚。所生子女患苯丙酮尿症的风险如何?如果他进行非近亲婚配，所生子女中患苯丙酮尿症的风险又如何?

10.李某的哥哥患苯丙酮尿症，李某如与他的姑表妹结婚，子女中患苯丙酮尿症的风险是多少?请绘制出系谱并写出患者及其亲代基因型。

11.一个女性的妹妹患先天性聋哑，弟弟是红绿色盲，她与一个表型正常的男性婚后，生有一子患先天性聋哑和红绿色盲。如果她再生孩子，患先天性聋哑的风险是多少?

12.在人类，红细胞抗原Xga是一个X连锁显性性状。人群中，一部分人是Xga＋，一部分人是Xga-。ABO血型系统决定于常染色体上的复等位基因。假定一个妇女是有 A型和Xga-,她和一个AB型,Xga+ 的男人结婚。他们的后代可能是什么血型，比例如何?

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