药物化学 喹诺酮类构效关系

四、喹诺酮类构效关系1、4-酮-3羧酸必须基团O 5 6 B 7 8 4 A 3 2 COOH

2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F,活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广

N1R

其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强

保持对革兰阴性菌的高度活性NH2

抗革兰阴性菌R5 F N N CH3 O O OH N R8 R1

抑制革兰阴性菌 (E.大肠杆菌)的活性 Drug MIC Ciprofloxacin 0.125-0.5 Grepafloxacin 0.06-2 Gatifloxacin 0.6 体积大的基团 降低最小抑菌浓度

抗革兰阴性菌

R7

Cl,F,OCH3

降低最小抑菌浓度

改善对革兰阳性菌的活性

CH3 抗革兰阳性菌R5 N NH2 F O O OH X8 N R1 N

抗革兰阳性菌R7

抑制S肺炎球菌的活性 Drug MIC Ciprofloxacin 0.5-2 Sparfloxacin 0.125-0.5 Moxifloxacin 0.01-0.5 Temafloxacin 0.5-1 Trovafloxacin 0.007-0.25

抗革兰阳性菌

F

X=C,Cl,F,OCH3 降低最小抑菌浓度F

体积大的基团 降低最小抑菌浓度

增加抗厌氧菌的活性

R5 F R7 X8

O

O OH

N R1 F

X=C OCH3 X=N

F

Activity against B.fragilis Drug MIC Ciprofloxacin 2~128 Gatifloxacin 0.25~8 Moxifloxacin 0.25~8 Gemifloxacin 0.5~64 Trovafloxacin 0.125~8

五、新药研究概况1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N;C-6非F;C-7连C

医药界药品不良反应事件50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA(苯丙醇胺),引起心血管疾病

曲伐沙星的退市:07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产

所以新药上市后的再评价， 不良反应检测的重要性

六、典型药物：吡哌酸 结构及名称 性质：酸碱两性 结构改造：氯喹 →萘啶酸N N HN N

O COOH N CH3

作用：泌尿、肠道、耳道感染(结构P299 )

→ 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸(结构P299)

(有抗菌作用)

→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱性及极性增加，抗菌作用也增加

环丙沙星O F 5 6 HN N 7 B 8 4 A

结构 化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

3 2

COOH

N1C 2H5

( 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid )

结构改造：由抗虐药氟甲喹P301,含F有弱的抗G-菌作 用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药

环丙沙星合成 付克反应(亲核加成)、氧化、酰氯化

缩合反应(OH-)酯水解、脱羧( 与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类

成环( OH- 下脱HCl) 卤代烃成胺反应SO 3H

为脱水剂)

环丙沙星的合成

左氧氟沙星 levofloxacinO F N N H3C O H N CH3 COOH

化学名：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪 基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸 ((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6carboxylic acid)。

左氧氟沙星特点 左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8~128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂

毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者

第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)

一、抗结核药分类

抗生素类

合 成 类

代表药

异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁

二、异烟肼CONHNH2

1.结构及名称：N 4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)

2.结构区别N

CONH2

CON(CH3)2 N

烟酰胺 写出结构及作用

尼可刹米

CONHNH2

1)-NH-NH2→还原性

N

3.性质O C NH

在AgNO3;Br2的条件下成 COOH2)+醛酮→腙 3)与Mn+络合OH NH2 C N NH2 Cu2+

OH C N

Cu+ NH2

N

N

N

三、对氨基水杨酸COOH OH COOH COOH OH OCOCH3 NH2 H2N

对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺 抗结核结构的专属性强

药理作用有何不同

四、帕司烟肼(Pasiniazid)★

★

对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床

五、喹诺酮抗结核药物抗结核活性 喹诺酮药有以下结构特征 C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物

★ ★ ★ ★

代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟

抗 氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 结 卡那霉素(Kanamycin) 核 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 抗 利福喷丁(Rifapentine) 生 素 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin)

六、大环内酰胺类抗生素

由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X ★结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) ★呈碱性、性质不稳定 ★天然物抗菌作用弱 ★结构改造进行半合成得到利福平★

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