主要含钆磁共振造影剂的问题

现有主要含钆磁共振造影剂的问题

含钆造影剂的应用历史

含钆磁共振成像（MRI）造影剂（含钆造影剂）用以提高图像的对比度，使身体各部分的异常组织或患处显像。主要用于头部、脊柱和全身等的核磁共振成像（MRI）检查。通过静脉注射入人体内。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏环死。所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时改善其毒副作用。

含钆造影剂于1976年进行动物实验，1987年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准后在美国正式投入使用。钆双铵（Gadodiamide）是第—个应用于临床的含钆造影剂，其分子量约500道尔顿。其他类型的含钆造影剂还有：钆喷酸葡胺（Gadopcntetate dimeglumine）、钆贝葡胺（Gadobenate dimeglemine）、钆特醇（Gadoteridol）、钆特酸葡胺（Gadoterate meglumine）等，含钆造影剂分为离子型和非离子型，一般认为非离子型渗透压较低，安全系数更高。在我国，含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液（商品名：马根维显）首先于1988年获得进口批准，目前我国上市的含钆类造影剂有钆贝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、钆双胺注射液（商品名：欧乃影）、钆喷酸葡胺注射液和钆特酸葡胺注射液（商品名：多它灵）。

含钆造影剂存在的主要问题

1、含钆造影剂引起的肾源性系统纤维化

含钆造影剂可能诱发NSF不是最近才发现的。早在2006年1月，奥地利一项研究中报道5名NSF患者可能与使用过含钆造影剂相关。随后丹麦医药管理局于2006年5月报告了25例使用含钆造影剂后发生NSF的病例，其中20例发生在丹麦，5例发生在奥地利。同年6月美国也通告了此信息。随着与含钆造影剂有关的NSF病例报告逐渐增多，多项相关研究的陆续发表，美国FDA于2006年12月更新了含钆造影剂可能会诱发NSF的信息，认为含钆造影剂与NSF有一定的相关性。英国等欧盟国家于2007年2月警告了含钆造影剂可能引起NSF的风险，并修改了含钆造影剂的说明书。

1997年，肾源性纤维化皮肤病首次在美国被发现，于2000年首次在杂志上公开发表。NFD作为一种特发性皮肤病，其主要特征为：四肢皮肤变厚变硬，有时会发生在躯干部，同时伴有皮肤纤维母细胞样细胞的增生、胶原质重组及粘蛋白沉积。

NSF仅发生在肾功能损害的患者身上。NSF的发病时间为几天到几个星期。皮肤变化首先是发红或发黑、出现丘疹斑块，随后皮肤麻木，表皮呈现桔黄色条形纤维状。疾病诊断根据皮肤活体组织检查的特定组织学病理特征来确定：胶原束增厚且周围出现裂缝，粘蛋白沉积，纤维母细胞样细胞和弹性纤维增生而无发炎症状。

皮肤损害一般发生在踝关节至大腿之间，呈对称状。疾病后期，损害部位会扩展到腕关节和上臂之间。病人感到患部烧灼、瘙痒或剧烈刺痛，也可能出现手脚浮肿并呈水泡状。另外，有些患者眼睛或附近出现黄色丘疹、斑块；也曾有病例在皮肤损害前出现不明原因血压快速波动的情况。

许多患者皮肤增厚阻碍了关节的弯曲和伸展，导致挛缩变形，严重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和脚关节不能活动。患者一般均呈现肌肉虚弱的症状。X射线检查显示软组织钙化，髋骨、肋骨出现深部骨痛。

大约有5%的患者呈现出快速进展的严重发病过程。NSF引起的身体器官纤维化（损伤机体正常生理功能）可能会导致死亡，呼吸抑制或行动障碍（易引起意外摔伤，而导致骨折）所致并发症使病情进一步恶化。

目前，对NSF尚无有效的治疗方法。物理治疗或局部、系统类固醇药物疗法都具有不确定的疗效。免疫抑制疗法是无效的。血浆去除法、光量子疗法和镇静剂对某些患者的症状有些改善。有些患者在自然条件或在肾移植恢复正常肾功能后症状得到改善。

钆双胺（商品名：欧乃影）是第一个报道与NSF有关的含钆造影剂。目前全球有关含钆造影剂引起NSF病例报告有200多例，其中欧乃影：180例；马根维显：78例；钆氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例（该患者也使用过欧乃影）（英国2007年6月和美国2007年3月公布数据），其他含钆造影剂还未收到类似的报告。

2006年1月，一项奥地利的研究认为含钆造影剂可能是诱发NSF的因素。9

例重症肾病患者中有5例（平均年龄58岁）在使用含钆造影剂进行磁共振血管造影后2～4周患上了NSF。这5例患者开始表现为下肢和足部皮肤变厚硬结，然后蔓延至躯干和身体上部。NSF患者与其他患者相比具有更长的血液透析史，但年龄、性别、用药、潜在肾病、透析阶段或并存疾病方面未表现出差异。

一项来自丹麦的大型研究也显示含钆造影剂与NSF的发生相关。在2005年8月至2006年5月期间，哥本哈根的肾病中心回顾分析了所有NSF的病例后发现，所有13例严重肾病患者（平均年龄50岁）在第一次出现NSF的症状前均使用过钆双胺，7例发展成严重残疾（其中1例在使用含钆造影剂后21个月死亡），其余的6例没有产生严重的影响。自2006年3月该中心停用钆双胺后，未再发现NSF病例。

Broome等人的研究结果表明肾透析患者使用钆双胺后有发生NSF的风险。研究中使用过钆双胺的301例肾透析患者中有12例已确诊患有NSF，而未使用过钆双胺的258例中未发现NSF病例，使用钆双胺后发生NSF的比数比为22.3。另外，研究还表明当钆双胺使用剂量为推荐剂量的2倍时，其风险度将明显增加。

在另一项研究中，254例肾功能不全的患者在使用含钆造影剂后有7例发生了NSF，发生率为3%。在Broome的研究中，透析患者使用含钆造影剂后NSF的发生率为4%。接受过肝移植手术的患者也报道存在NSF发生的风险。

综上所述，含钆造影剂存在诱发NSF/NFD的风险。 各国药监局的通报

2、中国国家药监局国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报（第13期）

中国国家药监局国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报（第13期）警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化（2007年10月29日 发布）。

3、美国食品药品监督管理局（FDA）含钆磁共振成像（MRI）造影剂的警告

美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年5月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆磁共振成像（MRI）造影剂（以下简称含钆造影剂）加入一个新的黑框警告。警告有严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂有发生肾源性系统纤维化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）的风险，此外，还警告要进行肝移

植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也会发生NSF。

4、欧盟提出修改含钆类造影剂说明书的建议

2006年11月，欧盟人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）召开会议，对含钆类磁共振造影剂引起肾源性系统纤维化（NSF）疾病事件进行评估，并提出说明书修改意见。

PhVWP对48例已被经证实的和40例有待证实的与钆双铵（欧乃影）相关的NSF病例和2例与钆喷酸葡胺（马根维显）相关的NSF病例进行了评估，并得出了如下结论：

? 已有证据显示钆双铵与严重肾功能衰竭患者发生NSF之间存在因果关

系。

? 与钆双胺相关的NSF病例较多，可能与钆双铵不同于其他含钆类造影剂

的结构特征有关。

? 严重肾功能衰竭患者使用钆双铵的效益/风险比是负向的，应严格禁用。 ? 严重肾功能衰竭患者在使用钆双铵后进行透析无益于预防NSF的发生。 ? 产品说明书中应该加入对婴儿使用钆双铵的警告，因为婴儿的肾功能发

育不成熟。

? 考虑到含钆类产品引起NSF的风险与该类产品的结构有关，PhVWP针

对不同造影剂产品提出不同的说明书修改意见：

? 钆双铵：禁用于严重肾功能损害（GFR＜30ml/min/1.73m2）和肝移植患

者。

? 其他含钆类造影剂：加入可能使肾功能不全患者发生NSF的严重警告。 在欧洲，大多数含钆类造影剂都是通过国家程序批准的，只有Vasovist是通过集中审批程序批准的，目前已在13个成员国上市。2007年2月7日EMEA发布声明称，未收到该产品发生NSF的报告，但已要求生产商在该产品说明书中加入肾功能不全患者可能发生NSF的警告。

5、英国公布含钆类造影剂评估结果

近期，欧盟和英国分别对含钆类造影剂引起肾源性系统纤维化（NSF）疾病事件进行了评估。2007年2月7日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）公

布了一份评估报告，评估结果与欧盟人用药品委员会结果一致，认为不同结构的含钆类造影剂引起NSF的风险不同。

MHRA列出了上市的8种含钆类产品（见下表），其中OptiMARK 没有获得欧洲许可，但在美国上市。

化学结构 非离子线型 商品名 欧乃影* mniscan OptiMARK 马根维显* Magnevist 莫迪司* MultiHance 离子线型 Primovist Vasovist 非离子环型 离子环型 ProHance Gadovist 多它灵* Dotarem 通用名 钆双铵 gadodiamide 钆弗塞胺 gadoversetamide 钆喷酸葡胺 gadopentetate dimeglumine 钆贝葡胺 gadobenate dimeglumine 钆塞酸二钠盐 gadoxetic acid disodium salt 钆磷维塞三钠 gadofosveset trisodium 钆特醇 gadoteridol 钆布醇 gadobutrol 钆特酸葡甲胺 gadoterate meglumine 是否有NSF报告 是 是 是 暂否 暂否 暂否 暂否 暂否 暂否 注：*为在我国获得进口和/或生产许可的品种。 6、加拿大更新含钆类造影剂的安全信息

2007年3月13日，加拿大卫生部向医院、医疗卫生人员和患者分别发布了有关含钆类造影剂新的安全信息。

加卫生部称，尽管含钆类造影剂与肾源性系统纤维化/肾性纤维性皮肤病（NSF/NFD）之间的因果关系还没有最终确定，但以下证据提示这种因果关系的存在：

两项观察性研究提示含钆类造影剂与NSF/NFD之间有较强的因果关系（比数比分别为32.5和22.3）。

近期公布的一项研究发现患者暴露于0.2mmol/kg钆双胺（欧乃影）后发生NSF/NFD的风险较暴露于0.1mmol/kg钆双胺的患者高12.1倍，提示含钆类造影剂与NSF/NFD之间存在剂量相关性。

在NSF/NFD患者的皮肤、软组织和血管壁中都检测到了钆。

有关含钆类造影剂在肾病患者中导致NSF/NFD的生物学机制假说在文献中进行了描述。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/mqat.html