microRNA靶基因预测算法研究概况及发展趋势

文章编号： 1004-0374(2007)05-0562-06

microRNA靶基因预测算法研究概况及发展趋势

茹松伟1,2，申卫红1，杨鹏程2，赵　屹2*，邵启祥1*

（1江苏大学医学技术学院，镇江212013； 2中国科学院计算技术研究所，北京 100080）

摘　要：microRNA(miRNA)是一类约22个核苷酸(nt)长的非编码小分子RNA，广泛存在于动植物细胞

中，通过和靶基因的不精确互补配对而裂解mRNA或抑制翻译的起始。准确地预测miRNA靶基因和正确地认识miRNA及其靶基因的作用机理已成为当前研究的热点。作者试图对目前常用的10余个高等生物miRNA靶基因预测软件的实现原理、适用对象及各算法的创新之处等加以综述，以便为进行靶基因预测算法设计人员提供参考，对生物学实验验证提供更好的理论指导。关键词：microRNAs；靶基因预测；生物信息学；RNA干扰中图分类号：Q522; Q811.4　　文献标识码：A

MicroRNA target prediction algorithm:present and future

RU Songwei1,2, SHEN Weihong1, YANG Pengcheng2, ZHAO Yi2*, SHAO Qixiang1*

(1 Medical Technology College, Jiangsu University, Zhenjiang 212013, China;2 Institute of Computing Technology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100080, China)

Abstract: MicroRNAs(miRNAs) are a new class of 22nt long small noncoding RNA species in plants and animals,which cleavage the mRNA or repress the initiation of the mRNA translation by partially base pairing with thetargets in animals. Predicting the targets of miRNAs and investigating the interaction between miRNAs and thecorresponding targets are becoming the study focus. Here, we reviewed the principles, creativities and applica-tion ranges of the 10 leading miRNA target prediction algorithms including miRanda, PicTar and so on, in orderto assist the biologist and other miRNA researchers.

Key words: microRNAs; microRNA target prediction; bioinformatics; RNA interfering

microRNA(miRNA)是一类约22nt长的非编码小分子RNA，由长约70nt可形成发夹结构的前体经dicer酶剪切而来。通过和信使RNA(mRNA)3'端非翻译区(UTR)不精确互补配对而裂解mRNA或抑制翻译起始，对细胞分化、增殖、凋亡、致癌、抑癌、胰岛素等内分泌激素的分泌和胆固醇代谢等诸多生物过程进行调节[1-5]。

认识miRNA的作用机制，关键是认识miRNA及其靶基因的相互作用。第一个miRNA及其靶基因

收稿日期：2007-06-11；修回日期：2007-07-10

于1993年通过经典遗传学方法鉴定，然而直到2001年才相继有其他miRNA的报道[6-10]。尽管缺乏敏感

的miRNA克隆方法和鉴定miRNA靶基因的高通量实验方法，但人们在研究过程中发现，miRNA和靶基因的相互作用具有一定的规律性，可以允许编程来对其预测[11]，因此，在随后的几年中，miRNA靶基因预测软件迅速兴起并发展，从2003年第一个靶基因预测软件miRanda到现在，短短的4年间，已涌现出10余个靶基因预测软件(表1)。本文以

基金项目：国家自然科学基金项目(30671984；30471627；30300169)；江苏省自然科学基金资助项目(Bk2004405)作者简介：茹松伟(1980—)，男，硕士研究生；赵　屹(1973—)，男，助理研究员，*通讯作者，E-mail: biozy@; 邵启祥(1965—)，男，教授，博士生导师，*通讯作者，E-mail: shao_qx@; shao_qx@

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PicTar为界，对其前出现的miRNA靶基因预测软件(第一代靶基因预测软件)及其后出现的靶基因预测软件(第二代靶基因预测软件)分别从其设计原理、适应范围、各算法的创新之处等方面加以综述。

miRNA靶位点通常分为三类[7] (图1)：(1) 5'端主导型；(2)5'端“种子”主导型；(3)3'端互补型(图1)。“种子”是指从miRNA序列5'端第1个或第2个核苷酸起向3'末端延伸的连续7个核苷酸。5'端主导型指miRNA种子序列和3'端一些连续的碱基与靶基因完全互补；5'端“种子”主导型指miRNA种子序列和3'端有限的一些碱基和靶基因完全互补；3'端互补型指miRNA序列3'端碱基和靶基因发生不完全互补配对，同时有个别配对向种子区延伸。第一代预测软件大多都是从种子互补这一规则出发设计算法的，其次是miRNA靶基因跨物种间保守性；而第二代预测软件更倾向于机器学习方法训练参数进行靶基因预测。1　第一代靶基因预测软件

1.1　miRanda　miRanda是Enright等[12]于2003年5月开发的第一个miRNA靶基因预测软件。miRanda

适用范围广泛(表1)，不受物种限制，同时提供了Windows、Linux和Macintosh多平台版本，可以下载到本地运行。碱基互补方面，miRanda算法和Smith-Waterman算法[13]相似，但它以碱基互补(如A=U, G≡C等)代替Smith-Waterman算法中的碱基匹配(如A-A,U-U等) 来构建打分矩阵，允许G=U错配，为了体现miRNA 3'端和5'端与靶基因作用过程中的不对称性，软件给出了scale参数(5'端11个碱基得分值乘以该值，然后和3'端11个碱基得分值相加作为碱基互补得分)。同时强调miRNA第2到4位碱基和靶基因精确互补，第3到12位碱基和靶基因错配不得多于5个，9到L-5(L为miRNA总长)位碱基至少一个错配，最后5个碱基错配不得多于2个。在热力学方面，miRanda利用维也纳软件包中的RNA二级结构程序包RNAlib (Vienna 1.3 RNAsecondary structure programming library)评估miRNA-靶基因二聚体的结合能，对于潜在的杂交位点，miRanda也给予打分。靶位点的跨物种保守性，要求靶位点在多物种3'UTR比对中相同位置碱基相同。对于多个miRNA对应于同一靶位点的情况，

表1　高等生物miRNA靶基因预测软件

软件miRandaDIANA-microTRNAhybridTargetScanMicroInspectorPicTarTargetBoostmiTargetRNA22microTar

适用范围脊椎动物所有哺乳动物所有哺乳动物脊椎动物所有哺乳动物所有哺乳动物线虫和果蝇所有哺乳动物所有哺乳动物线虫、果蝇和小鼠

网址/http://www.diana.pcbi.upenn.edu/

http://bibiserv.techfak.uni-bielefeld.de/rnahybrid//

http://mirna.imbb.forth.gr/microinspector/http://pictar.bio.nyu.edu/

https:///targetboost/http://cbit.snu.ac.kr/~miTarget/

/rna22.htmlhttp://tiger.dbs.nus.edu.sg/microtar/

本地运行是否是是否否否否是是　

参考文献[12][14][15][16-17][18][19][20][22][23][27]

图1　miRNA靶位点分类示意图

注：从左到右依次为实验证实的5'端主导型；5'端“种子”主导型；3'

端互补型靶位点

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miRanda使用贪心算法取得分最高且自由能最低的那对。

miRanda网站(/mirna-viewer/)提供有人、果蝇、斑马鱼的靶基因预测结果，也提供了miRanda软件的下载链接(表1)，需要注意的是不同平台，不同版本miRanda默认参数有所不同。

1.2　DIANA-microT　DIANA-microT是Kiriakidou等[14]基于实验和计算生物学方法开发的miRNA靶基因预测软件。miRanda预测结果中可能出现一个miRNA对应多个靶位点或多个miRNA对应一个靶位点而丢掉了miRNA调控单个靶位点不同的是，DIANA-microT考虑了miRNA调控单个靶位点的情况。DIANA-microT预测算法基于以下两点来判别miRNA靶基因：(1)miRNA和靶基因间的高亲和力，主要通过结合能来衡量；(2)影响miRNA和靶基因所形成二聚体茎环结构环部位置和环大小的miRNA相关蛋白可能指导miRNA和靶基因的相互作用。对于前者，DIANA-microT用动态规划算法计算经典的Watson-Crick碱基配对及G-U错配的自由能，开一个38nt的窗口扫描mRNA序列，通过计算miRNA和靶基因的自由能来寻找靶位点。对于后者都主要是通过实验的方法验证过滤前者预测的结果。

1.3　RNAhybrid　RNAhybrid是Rehmsmeier等[15]基于miRNA和靶基因二聚体二级结构开发的miRNA靶基因预测软件。RNAhybrid预测算法禁止分子内、miRNA分子间及靶基因间形成二聚体，根据miRNA和靶基因间结合能探测最佳的靶位点。尽管随着靶基因序列长度增加，运算复杂度也相应增加，但RNAhybrid和其他RNA二级结构预测软件诸如mfold、RNAfold、RNAcofold和pairfold相比，仍具有明显的速度优势。此外，RNAhybrid允许用户自定义自由能阈值及P值，也允许用户设置杂交位点的偏向，如杂交位点必须包含miRNA 5'端2－7nt等。像miRanda一样，RNAhybrid也提供有单机版供下载(表1)。

由于RNAhybrid实质上是经典RNA二级结构预测软件的扩展，从miRNA和靶基因形成稳定的二聚体这一视角入手，为miRNA靶基因预测开辟了新的天地。但Rehmsmeier通过用RNAhybrid扫描果蝇3'UTR发现，RNAhybrid仅能预测到少数的miRNA靶基因，这个可能与miRNA长度较短，而所用

3'UTR数据集较大有关，然而由于它不需要考虑靶基因的物种保守性，仍然有自己的优势。1.4　TargetScan和TargetScans　TargetScan是Lewis等[16]于2003年基于靶基因跨物种保守和miRNA-靶基因二聚体热力学特征开发的哺乳类动物靶基因预测软件。TargetScan首次引入假阳性率来评价靶基因预测结果。TargetScan要求，miRNA种子序列(第2到第8位核苷酸)和mRNA 3'UTR完全互补，同时从种子序列向两翼延伸，直至遇到不能配对的碱基，此过程允许G-U配对。用信噪比来评价预测结果，信噪比定义如下：用原始miRNA及随机产生(保持二核苷酸组成不变)的miRNA分别对目标UTR作预测，所预测得到的靶基因数目的比值。

该软件的输入要求是2个以上物种UTR比对后的序列作为输入，由于其要求种子序列完全互补，随着物种数目的增多，预测结果数据集减少，但和实验证实的靶基因集合吻合率相应增高。Target-Scans[17]是TargetScan的改进版，该算法中，在人、大鼠、小鼠基础上，增加了狗、鸡基因组数据，同时对种子序列修订为6nt(第2到第7位核苷酸)，要求种子完全互补的情况下，miRNA第8位碱基(m8)和靶基因互补或者miRNA第1位碱基是腺嘌呤。1.5　MicroInspector　MicroInspector是Rusinov等[18]于2005年开发的在线靶基因位点预测工具。它允许用户输入完整的mRNA序列或序列片段，从不同的数据库(包括植物、线虫、病毒、节肢动物、脊椎动物)中选择miRNA，同时允许自定义miRNA和靶基因二聚体杂交温度和自由能等参数，对于不熟悉命令操作的用户是很好的选择。针对用户输入的mRNA序列，MicroInspector开两个6nt的窗口，用所选择数据库中的miRNA对其过滤，其第一个窗口代表5'端miRNA 的第1到6位碱基，第二个窗口代表第2到7个碱基，要求6个碱基中有5个完全互补或4个完全互补外加一个G:U配对。如果两个条件都不满足，窗口继续以1nt为单位前移，直至满足两条件其一，然后提取以miRNA 5'端为终点的mRNA上32nt序列，用维也纳软件包中的RNAlib进行miRNA靶基因二聚体热力学分析。2　第二代靶基因预测软件

2.1　PicTar　PicTar是Krek等[19]兼顾了第一代众多软件的设计思想并采用RNAhybrid评估miRNA和靶基因二聚体结合能(对于脊椎动物s参数选3UTR_human, 对于线虫s参数选3UTR_worm, 其他

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参数用默认值)来实现miRNA靶基因预测。该算法同样强调“种子序列”(从miRNA 5'端1－7nt或2－8nt)在靶位点识别及在转录后调控中的关键作用，强调miRNA和靶基因二聚体结合能在靶基因翻译抑制中的关键作用。所不同的是PicTar把种子序列分为“完全匹配的种子序列”和“不完全匹配的种子序列”，前者要求种子序列完全和靶基因互补配对；后者在满足miRNA靶基因二聚体结合能要求的前提下允许种子序列出现错配，但不允许G-U配对。PicTar亦结合以前实验数据对两类种子序列对应的miRNA和靶基因二聚体结合能进行了限制，要求“完全匹配种子序列”的miRNA靶基因二聚体结合能小于成熟体miRNA和靶基因最优结合能的33%；对于“不完全匹配种子序列”的miRNA靶基因结合能要求小于其成熟体miRNA和靶基因最优结合能的66%，很好地降低了假阳性率。PicTar首先用nuclMAP预测UTR序列上潜在的miRNA靶位点，然后预测其是否落在多物种序列比对后的保守的序列位点(锚位点)上，符合此条件后，再检测其miRNA和靶基因二聚体是否符合结合能标准。2.2　TargetBoost　TargetBoost是SaeTrom等[20]基于GPboost(一种遗传算法)[21]机器学习方法，从miRNA及其靶基因相互作用特征提炼出加权的模序作为参数，对于不同的miRNA进行分类，然后返回不同miRNA和靶基因相互作用的概率作为靶基因的打分。TargetBoost再次证实了miRNA 5'端(即)和靶基因的互补特征，与此前的预测算法相比较，能找到更多的真正的靶基因。TargetBoost预测算法没有使用诸如3'UTR靶位点跨物种保守等条件来过滤靶基因，因为这些条件完全独立于其“分类”的预测方法，因此提高提炼特征参数数据集的质量就可大幅提高预测准确率。2.3　miTarget　miTarget是Kim等[22]通过支持向量机(一种机器学习方法)，基于径向基核函数对miRNA和靶基因的二聚体结构、热力学特征及miRNA和靶基因作用的碱基位置等参数进行分类，实现的miRNA靶基因预测软件。要求靶基因跨多个物种具有保守性，对miRNA 5'端加权来降低预测结果的假阳性率，利用动态规划程序对结果打分，打分比较高的预测往往准确性也相应的高，但结果受到了靶基因保守数据集的限制，这是传统预测软件的特征；而支持向量机运用的关键在于选择好的数据集及提炼特异性高的参数，不需要考虑靶基因的跨物

种保守性，因而为靶基因预测开辟了一条新路。2.4　RNA22　RNA22是Miranda等[23]于2006年开发的miRNA靶基因预测软件，该软件以Rfam 3.0[24]中成熟的miRNAs为训练集，利用Teiresias算法[25]从中寻找可变长度的模序，然后训练一二阶马可夫模型对模序进行统计显著性过滤，并对用3'UTR序列对过滤后模序筛选：凡是3'UTR序列包含模序反向互补序列或者反向互补序列和已知miRNA序列相同的均被筛除。最后用“靶位点岛”(模序反向互补序列在靶基因上的富集区)来预测靶基因被哪个miRNA调控。RNA22预测算法同样不依赖于物种间保守性，而是依赖于噪音的回弹，首次从感兴趣的序列入手，寻找假定的miRNA结合位点，然后确定其被哪个miRNA所调控。该预测算法也对以前人们的认识提出了挑战，诸如miRNA种子序列允许和靶基因作用过程中出现G-U配对，靶基因可能存在于除3'UTR的其他区域等。其中提出的miRNA靶位点可能存在于5'UTR已被实验证实[26]。此外该算法也可用于预测miRNA前体。

2.5　microTar　microTar是Thadani等[27]开发的miRNA靶基因预测软件，该软件同样从miRNA和靶基因的互补和miRNA 靶基因二聚体热力学稳定性设计算法，和以往此类软件不同的是，microTarget首先计算mRNA分子内部自由能，然后计算miRNA和靶基因二聚体自由能，如后者小于前者，且符合miRNA种子序列(miRNA 5'端1－7nt或2－8nt)和靶基因互补，然后通过极值分布对miRNA靶基因二聚体统计性分析，从而预测miRNA靶基因。microTar同样也不要求靶基因跨物种保守。3　靶基因预测算法比较分析

为了比较分析各预测算法的预测结果，我们从miRGen数据库[28]下载了DIANA-microT、PicTar-4way(考虑靶基因在人、小鼠、大鼠、狗四物种间保守)、PicTar-5way(考虑靶基因在人、小鼠、大鼠、狗、鸡五物种间保守)、TargetScanS、miRanda及RNA22预测结果(表2)。我们发现，第一代预测软件DIANA-microT预测的靶基因数较少，而miRanda预测的靶基因数目较多，这和DIANA-microT通过实验步骤过滤预测结果有关。第二代预测软件PicTar、TargetScanS预测的靶基因数目相对减少，但其灵敏度有所提升[7]，而RNA22由于采用了不同的预测机制，所得靶基因数目也较多。同时我们也注意到各版本的相同预测算法结果也在不断变化，

“种子序列”

566生命科学第19卷

图2　PicTar各版本预测人类microRNA靶基因数目统计

横轴代表microRNA名称，纵轴代表各microRNA对应的靶基因数目。左上：PicTar 4way(2005版)预测结果， TPM=325；右上：PicTar 5way(2005版)预测结果，TPM=131;左下：PicTar 4way(2006版)预测结果，TPM=430；右下：PicTar 5way(2006版)预测结果，TPM=185。注：TPM表示平均每个microRNA调控的靶基因数

表2　预测算法预测结果统计

预测算法DIANA-microTPicTar(4way)picTar(5way)TargetScanSRNA22miRanda

microRNA数目

178178130238313470

对应靶基因数目

1 3126 7852 5346 36021 65622 491

集的miRNA已由V1.0版的218个增加到V9.2版4 584个(图3)，而实验验证的miRNA只有128个(http://，期间生物信息学发挥了的重要的作用。我们对目前主流的10个动物miRNA靶基因预测软件实现原理进行了综述，同时也注明了其适用范围、获得方式等。对于miRNA靶基因预测软件我们不难发现，第一代miRNA靶基因预测软件主要侧重以下三点：(1) 种子序列和靶基因良好的互补性；(2)靶基因非翻译区

如PicTar 2005版4way预测每个microRNA约325个靶基因，而2006版每个microRNA靶基因数目增长

到约430个，2005版5way预测每个microRNA约131个靶基因，而2006版靶基因数目增长到约185个(图2)，各预测算法随着实验支持的增多也在不断地改善其性能。4　总结及展望

近几年来，关于miRNA的研究已成为生命科学领域的一个焦点，miRBase数据库(http://microrna.已更新了22个版本，所收

图3　miRBase数据库收录microRNA数目增长趋势

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的跨物种保守性；(3)miRNA靶基因二聚体热力学稳定性。而第二代预测软件在第一代预测软件的基础上大多从“突破物种间保守”来设计，如miTarget和microTar等引入了机器学习方法来提取特征参数，尝试从统计的角度更好地反应miRNA 和靶基因相互作用的真实过程，以弥补保守性这个限制而丢失了的靶基因，取得了一定程度的成功。新近，Gaidatzis等[29]报道利用贝叶斯后验概率法预测miRNA靶基因也取得了很好的性能。

值得我们注意的是，目前的miRNA靶基因预测软件往往对于已知的miRNA靶基因有着很高的预测特异性和敏感度，对于未知的靶基因预测各预测软件之间交集很小，假阳性率也较高[30]。预测软件的进一步发展需要实验技术的发展，随着实验验证的miRNA靶基因增多，miRNA和靶基因作用机制的逐渐阐明，预测算法引入更能反应miRNA和靶基因作用的参数，如进化特征等，预测算法的发展进一步也推动实验室实验，使生物学家更有针对性锁定感兴趣的miRNA靶基因对其研究，最终阐明miRNA相关的生命调控网络。

[参　考　文　献]

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/mpqm.html