工艺验证指南简介201102

FDA《工艺验证：一般原则与惯例》简介

编者按：

美国食品药品管理局(FDA)于1月24日在其官方网站上发布了名为《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南的最终版本（这个指南的草案版曾于2008年11月在FDA官方网站上发布）。这个指南一经发布，就在美国以及许多国家的药政与企业间产生了强烈的反响，世界制药行业正积极讨论该指南的内涵，并为相应工作的开展做准备。本报第一时间得到了业内专家对该文件概要的翻译及简析，现刊载于此，以 读者。

《工艺验证：一般原则与惯例》工业指南（以下简称《指南》）在两年多的征求意见过程中，一些国际相关组织，如国际制药工程协会(ISPE)、美国注射剂协会(PDA)及一些大型制药公司等，都对《指南》的草案发表了相关的意见，足见世界制药行业对此文件的关注程度。

在1987年5月11日，FDA发布了一个通告，宣布了《工艺验证的一般原则》指南(1987年版)的问世。日前发布的《指南》作为1987年版本的第一修订版，表达了FDA关于制药工艺验证的现行思考，并与1987年指南首先引入的基本原则相一致。

《指南》同样提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP－基于风险的办法”中对某些目标的建议，特别是提供了关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。纵观《指南》，可以清楚地发现，其理念就是这些年来国际上一直推荐的，基于科学、基于风险的质量体系化过程。但这个文件并没有在工艺验证方面规定证明工艺有效

性所需要的验证次数，因此，相关的具体操作还要参考其他的指南性文件。 指南概要

《指南》的正文部分有七章。在正文部分以外还有“术语”与“参考文件”两个章节。总体上来说，《指南》与草案版指南在基本理念、基本要素方面区别不大，但更严谨。从文件中，我们可以看到其整合了ICH-Q8、Q9与Q10的基本理念。笔者现简单介绍如下：

第一章：简介

简介中指出，工艺验证与产品生命周期相联系。这个观点是《指南》的一个支柱，其贯穿了文件的始终。这一章中规定了《指南》的适用范围，包括：人用药、动物用药、生物制品、复合产品(药物和医疗设备)中的药物成分和原料药。不包括：A型加药产品与加药饲料、医疗器械、膳食补充剂，以及美国公共卫生服务法361节下的移植用人体组织。对于现在广泛应用的自动过程控制系统的验证，《指南》并没有进行规范。

特别需要注意的是，这一章中以“商业制造(commercial manufacturing)”来代替草案版指南中的“商业生产(commercial production)”。而我国的文件中对“制造(manufacturing)”与“生产(production)”的概念并没有进行区分（实际上二者是有区别的）。

第二章：背景

本章对工艺验证指南的历史进行了回顾。《指南》的工艺验证的基础是

2002年FDA所倡议的“21世纪制药cGMP－基于风险的办法”中对某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。

在这一章下又分了两个小节：工艺验证与药品质量；工艺验证方法。

工艺验证与药品质量小节中阐述了有效工艺验证的意义，并强调了质量原于设计(QbD)的理念，认为仅仅对生产过程和成品进行监控或检测，质量不能得到充分的保证。同时指出对每一步生产过程进行控制的目的。

工艺验证方法小节中对工艺验证进行了定义：“本指南将工艺验证定义为收集并评估从过程设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该过程能够始终如一地生产出合格产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所发生的一系列活动。”

在这个小节中，工艺验证活动被描述为三个阶段。第一阶段——过程设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定商业化生产过程。第二阶段——过程确认：在这一阶段，通过对已经设计的过程进行评价来判断其能够进行重复性的商业化

生产。第三阶段——持续过程核实：过程的受控状态在日常生产中得到持续地保证。该工艺验证的三个阶段与ICH-Q10的产品生命周期理念是完全一致的。

这个小节中还有一个亮点，那就是强调了企业在工艺验证前要明确的四

个方面：了解变异来源、检测变异的存在与程度、了解变异对过程及最终对产品属性的影响，以及使用与过程和产品风险相适应的方法来控制变异。

本小节中增加了一个在草案版指南中所没有的条款，该条款可能与我国大多数制药企业相关。这个条款说，“对于老产品，企业可以利用从原来过程开发与确认工作以及制造经验所获得的知识来持续改进其过程”。其解决了过去没有用现代方法开发产品与工艺验证过程的问题。

第三章：工艺验证的法律与法规要求

这一章主要是描述《指南》的法律与法规基础，即《指南》是基于美国联邦法规(CFR)以及cGMP制定的。

第四章：建议

这一章是作为《指南》的中心，对现代的工艺验证进行了详细的描述。该章包括四个小节，分别为：工艺验证的一般思路、第一阶段——过程设计、

第二阶段——过程确认、第三阶段——持续过程核实，其详细地描述了在每个阶段工艺验证的目标。

第五章：过程性能确认批次的同步放行

只有在极少数情况下，同步放行才有可能，即在产品放行之前，该产品的整个过程性能方案已经完成。可能的情况包括罕用药(需求有限产品)和放射性药品。然而，《指南》建议制造企业在实施同步放行前与FDA联系。对同

步放行上市销售产品应进行密切追踪，以便在投诉(根本原因)的情况下能够立即采取行动。此外，对于在同步放行下制造的每批产品应当立即放入稳定性程序中。

第六章：文件

文件对验证生命周期中的每一个阶段都非常重要。《指南》对于验证生命周期所需要的文件进行了说明。由于验证生命周期期间的程度和类型的文档所要求的cGMP是不同的，因此所需要的文件也不同。

第七章：分析方法

本章指出，在开发阶段，并不需要验证的分析方法，但必须科学合理。在临床第2和第3阶段，分析方法应符合cGMP要求。

影响深远

《指南》的发布，不仅仅涉及到工艺验证，也对与工艺验证相关的工作产生了或即将产生重大的影响。总结起来有三点：

1. 加强了研发与质量管理的联系

《指南》明确了这样一个理念，那就是传统的GMP并没有将研发包括在内，而将研发包括在质量体系中是现在管理体系的基本要求。

就工艺验证本身来讲，工艺验证从什么时间开始，工艺验证要验证哪些参数，以及每个阶段的任务与目标，这些都是在工艺验证中必须解决的问题。《指南》的发布，从根本上解决了这个问题。该指南中对工艺验证第一阶段的目的也已经进行了说明。同时，《指南》的发布将对药物研发工作产生重大影响。在ICH-Q8发布后，质量源于设计的理念已经进入制药领域，但是，除了新药申报所要求的文件以外，GMP符合性的现场检查与审计中涉及的质量源于设计的理念并不多。另外，由于很多开发（尤其是开发的早期）是不在质量管理控制下的，所以研发与质量管理的联系并不十分紧密。而《指南》对新产品立项后的开发、放大，以及商业化制造过程各个阶段的任务与目的都进行了规范，这就加强了研发与质量管理的联系，从而规范了研发工作。

2.成为现场检查的依据

FDA发布工艺验证指南修订草案后，很多监管与审计人员都将其理念用于现场的检查或审计中，但由于这个文件尚处于草案阶段，很多条款还没有固定下来，在现场检查或审计中也仅仅作为探索。《指南》发布后，就成了现代工艺验证的标准，可以预计，在不久的将来，无论是FDA或其他的相关国际现场检查或审计都将使用这个标准，我国的相关现场检查，特别是批准前检查也有可能使用这个理念。

3.对实施工艺验证影响广泛

《指南》对工艺验证的影响可能是最直接的了。它不仅仅对现今的工艺验证方法提出了挑战，更重要的是从质量体系层面到具体实施层面都有重大

影响。在质量管理体系层面上，除了前面说的质量体系范围以外，今后，还要对现在的验证总方针、工艺开发、放大总要求等进行修改，以便满足《指南》的要求。从实施层面上可能涉及得更广泛，例如，工艺验证方案、工艺验证报告，以及工艺验证批准。

挑战来临

我国是原料药生产大国，GMP的实施比欧美晚，水平也有差距；另外，我国的相关工艺开发还是用传统的方法，相对欧美也比较落后，并且主要以仿制药为主，具有自主知识产权的药品品种稀少。笔者通过对在上述指南草案发布后的一些审计资料进行分析发现，我国制药行业的开发存在重大的问题，主要包括以下方面：

一是没有识别工艺的关键参数与范围。研发没有完全按照国际GMP的要求进行，很多情况仅仅是工艺走通而已，对于商业化制造还缺乏很多的要素（特别是《指南》中所要求的要素）。现在一些企业为了弥补这样的问题，不得不进行二次开发。

二是在技术转移中仅是对工艺过程的转移，而没有将在相应的开发过程中积累的知识进行全部转移，很多的情况是仅仅转移了研发工艺的最后结果。

另外一个需要我们特别关注的是，我国的“知识管理”还没有开展，有的仅仅是一些企业内部的简单规定。而在ICH-Q8、Q9、Q10中都要求建立“知识管理”系统。“知识管理”的不完善，可能对我们的工艺验证造成重大的影响。

综上，我们今后应按照国际通行的质量体系的要求，规范质量管理体系，将研发纳入到质量体系中，并将质量风险管理整合到质量体系中。在实际的工作中充分利用质量风险管理及知识管理这两个工具，尽快形成与上述《指南》接轨的质量手册、管理标准以及相应的操作规程。

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