固体分散体

第三章 固体分散技术

第一节 固体分散技术概述及分类 一、概述

固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放碑吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往生物利用度很低。这就需要通过改变剂型、处方 组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。然而对于难溶性药物口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出与吸收的因素·可改变这样的规律。如防冠心病的苏合香滴丸起效时间为2~3分钟.而原粉胶囊剂起效时间却长达10-20分钟。这是由于改变了组成(加人载体)和工艺之故。当然，若以滴丸的同样组成。制成粉末后装人胶囊会比滴丸有更好的效果。另外，单从改变粉碎技术(工艺)使原粉达到微粉化(几个微米)也能成倍提高溶出-吸收的速率和程度，但较加有载体者又大为逊色[1]。 二、固体分散体的常用载体

固体分散体主要作用为增加难溶性药物溶出速率。此外，也有用作缓释和肠溶产品。在上节介绍的固体分散体的药物释放类型，实际上是取决于载体的性质类型。

固体分散体载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三大类。这三类载体还可分为单一载体和联合载体。实践证明，联合载体对难溶性

药物的分散作用和控释作用，常优于单一载体。

(一)水溶性载体多为水溶性高分子化合物、有机酸类，其它尚有糖类等。

（1）PEG 4 000和PEG 6000

是最常用的水溶性载体。熔点低(55-60C)毒性小。在胃肠道内易于吸收。不干扰药物的含量分析。能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。溶出速率一般与药物对载体的比例量有关，载体PEG用量越多。溶解速率越快.注意，药物为油类时，宜用Mr更高的PEG类作载体，如PEG 12000或PEG 6000与PEG20000的混合物作载体。单用PEG 6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时能使载体发粘。

不同相对分子量的PEG得到的固体分散体性质不同。如发现以PEG4000、 PEG6000 PEG10000为载体材料，[2]采用熔融法制备了槲皮素固体分散体，发现各相对分子量的PEG均能显著提高槲皮素的溶解度，见表，槲皮素在固体分散体中的分散程度随着PEG相对分子量的增加而增大。各固体分散体中，PEG400流动性最差，难以达到理想的粉碎状态，PEG6000和PEG10000均为松脆、片状易于粉碎的固体，所以PEG6000为较好的槲皮素固体分散体材料。

槲皮素及其固体分散体和物理混合物的溶解度（25℃）/mg.L-1

槲皮素 机械混合物（1:5） PEG4000 12.75 12.86 PEG6000 13.15 PEG10000 13.28 固体分散体（1:5） PEG4000 48.78 PEG6000 78.39 PEG10000 81.35 （2） .PVP

PVP对热的化学稳定性好。但加热到150℃变色，能浴于多种有

机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出，由于熔点高，宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。用PVP共沉淀法制共沉淀物时，还由于氢键作用或络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。PVP是一种无定形物。在蒸去溶剂后，仍以无定形状态存在。药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。 在药物一PVP共沉淀物中，药物分子沿着PVP链.以微弱的氢键形式与PVP结合。PVP形成氢键的能力与其Mr大小有关。PVP的Mr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高.次序是：PVP k15(平均相对分子质量Mar25000)>PVP k30 (Mar 60000)>PVP k90(Mar36000)。以PVPk30为载体材料，采用溶剂法制备的槲皮素固体分散体与槲皮素原药和机械混合物相比槲皮素在水中的溶解度增加了7-110倍[3]。

（3）poloxarner 188( PluroniecF68)

本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚),Mr为8350。为一种表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。应用 Poloxarner 188作载体。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度.增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。目前已被用于半边旗有效成分5F、葛根素、齐墩果酸、水飞蓟宾固体分散体的研究[4-6]，可采用熔融法和溶剂法制备，能大大提高溶出度和生物利用度，但与其他载体比较并无特殊的优势。

（4）尿素

本品极易溶解于水。稳定性高是其特点。由于本品具有利尿和抑菌作用。主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。药物与48%尿素形成的低共熔混合物的熔点低.在室温呈固态。在水中尿素迅速溶解.析出的药物微晶形成混悬液，口服后达到最高血药浓度快。

（5）有机酸类枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。如3%核黄素.97%枸橼酸的低共熔混合物。其溶解速率为核黄素的22倍。

（6）糖类及其与PEG的联合载体常见用作载体的糖类有:右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG类高分子物作联合载体。因其Mr小，溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深人研究.推广应用

另外.表面活性剂与高分子物质联用以提高难溶性药物的溶出。以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。在含HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解。

(二)水不溶性载体

乙基纤维素、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类材料和脂质类材料。 （l）乙基纤维素(ethylcellouse EC)无毒，无药理活性是一理想的不溶性载体材料用碱化的纤维素与氯乙烷作用而得RONa+C2H5Cl-ROC2H5十NaCl,R代表纤维素基团。为白色至微黄

色流动性粉末，无臭、无味、化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。对酸性材料比纤维素醋类敏感·在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。宜贮存于7-32C干燥处。广泛地应用于缓释固体分散体.常采用溶剂蒸发法制备。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶利。制备固体分散体多采用乙醇为溶剂。将药物与EC溶解或分散于乙醇中，再将乙醇蒸发除去。剩余物干燥即得。EC为载体的固体分散体中释药速率受扩散控制EC粘度和用量均影响释药速率。尤其是EC用量对释药速率有更大影响。在EC为载体的固体分散体中加人HPC.、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率.获得更理想的释放效果。可达到按零级动力学释放。加人表面活性剂如月桂醇硫酸钠等，可增加载体润湿性，调节释药速率。EC不受水分影响，浸在水中可吸收少量水，易蒸发除去:其软化点152 – 162C`，与石蜡有配伍禁忌。

（2）含季按基团的聚丙烯酸树脂类Eudragit E , EudragitRL和EudragitRS等，此类聚丙烯酸树脂在胃液中溶胀，肠液中不溶，但不被吸收，对人体无害，也可广泛用作载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。加入一些水溶性物质如PvP , PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。 （3）脂质类 胆固醇、谷甾醇、棕桐酸甘油醋、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕桐蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶

出速率。延缓了药物释放，药物溶出速率随脂质含量增加而降低，通常加入去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油醋等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体润湿性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。

(三)肠溶性载体主要有邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸树脂类等。

（1）.HPMCP为无臭、无味的肠溶性材料。由于它结构中无醋酸根基团，故不像CAP那样。在保存过程中产生醋酸味。在PH5.0-5.5水中溶解。有HP-55和HP -50二种型号.由于化学结构有差异而粘度不同，释药速率也不同。将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中,然后将此溶液喷雾于惰性辅料表面，在其表面形成固体分散体。体内试验结果表明，这种固体分散体具有很好的生物利用度，而且药物释放时间延长。

（2）甲聚丙烯酸树脂类Eudraigt L和EudragitS等均属此类。前者相当于国内Ⅰ号聚丙烯酸树脂，在PH6以上的微碱性介质中溶解。后者相当于国内2号聚丙烯酸树脂，在PH7以上碱性介质中溶解.一般用乙醉等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。如将二种载体以一定比例联合应用。则可达到较理想的缓释速率的固体分散体。

第二节 固体分散体释药原理 一、速效原理

(一)药物的分散状态

（1）增加药物的分散度 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。难溶性药物溶出速率慢。根据Nernst-Voyes-Whitney方程可说明其主要原因。

dc/dt=DS/V(Cs-Ct)

式中dC/dt为溶出速率;D为药物的扩散系数;S为药物的表面积;Cs为固体药物的溶解度;。V为溶出介质的体积;占为扩散层的厚度Ct为t时间药物在介质中的浓度。因难性药物t时间Ct极小，往往立即被吸收，则Cs>>Ct，且对某一药物来说，其D/V -k所以

Dc/dt=kSCR

CR对难溶性药物来说极小，所以溶出速率必然很小。k为常数。

表面积S是可变量，是影响溶出速率的主要因素。固体分散体增加难溶性药物的溶出速率主要是增加了药物的分散度，因为固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至以分子状态存在。这样使药物的溶出速率更快。

(2)形成高能状态含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一个因素。吲哚美辛-PEG6000熔融法制得的分散体系中，吲哚美辛以亚稳定晶型Ⅰ型分散。这些亚稳态结晶分子能量高，溶出快。共沉淀物<或称共蒸发物)中药物一般为无定形，也是一种高能状态。如丹参酮-PVP的固体分散体中，药物以无定形状态存在。 （二）载体材料对药物溶出的促进作用

(1)载体材料可提高药物的可润湿性

在固体分散体中，药物周围被可溶性载休材料包围.使疏水性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润

湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。

(2)载体材料对药物有抑晶性

载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化。在制备过程中，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形状态分散于载体材料中。

(3)载体材料保证了药物的高度分散性

由于高度分散的药物被足够的载休材料包围，使药物分子不易形成聚集体，保证了药物的高度分散性，使药物的溶出加快、吸收增加。 二、缓释原理

用水不溶性材料、肠溶性材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高生物利用度的作用，而且可使药物具有缓释作用。释药原理类似于骨架型制剂，符合Higuchi方程、一级过程和零级过程。不论是水溶性药物还是难溶性药物都可以制成缓释固体分散体，其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等诸多因素影响。酮洛芬-EC固体分散体中药物释放符合Higuchi方程。随EC用量的增加药物释放速率降低，这是由于EC用量越多，药物被水不溶性材料包裹越致密所致。EC黏度越大，药物释放越缓慢，这可能是由子EC黏度越大，水分渗透越难所致。此外，在水不溶性材料、肠溶性材料中加人PEG, PVP, HPC等水溶性致孔剂。可增加渗透，调节药物释放速率，获得理想的缓释效果。

将难溶性药物用固体分散技术开发缓释产品，是一种值得发展的新途径。选择适当的载体及合适的药物与载体的比例，可以获得理想

释药速率的固体分散体。

第三节 固体分散体成型技术

一、固体分散体常用制备方法

固体分散体常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂一熔融法等.其它尚有利用共熔原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料(SiO2)形成粉状溶液等。下面主要介绍前三种常用方法。

〔一)熔融法 将药物与载体混匀(载体粗粉碎)，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后,再加人药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。为防止某些药物立即析出结晶，宜迅速冷却固化，然后将产品置于干燥器中.室温干燥。经一至数日即可使变脆而易粉碎。放置的温度视不同品种而定。例如，药物PEG类.只需室温放置。操作的关键是必须迅速冷却已达到过高的饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而不只变成粗晶。 熔融法制备固体分散体的制剂，最适宜的剂型是直接制成滴丸。如有人研制成功的苏冰滴丸等，均使药物加快释放。提高了生物利用度。 如复方丹参片主要含丹参、三七、冰片等药，具有活血化淤、理气止痛功效。临床主要用于冠心病、胸闷、心绞痛等。但由于片剂发挥作用慢，不适干心纹痛的急性发作，利用固体分散技术将其改为复方丹参滴丸后，有人研究了它的药理作用，结果表明:复方丹参滴丸对主动脉舒张作用迅速，起效时间优于片剂6倍，达峰时间几乎在20rnin之内，对胸闷、心绞痛的治疗明显优于原片剂。

〔二)溶剂法 也称共沉淀法或共蒸发法。将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散体。蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷冻固化。所得固体分散体中药物分散性较好。也可将药物和载体溶于溶剂中，然后喷雾干燥即得。所用的载体既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如MC、PVP、半乳搪、甘露糖等。溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物，但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。当固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。同时采用的有机溶剂不同。所得固体分散体中药物的分散度也不同。如以丙烯酸Ⅲ号树脂为载体和青蒿素按一定比例，采用溶剂法制备了缓释固体分散物。先将载体和药物分别溶于无水乙醇，待完全溶解后，将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下混合均匀，用旋转蒸发仪蒸去部分溶剂，待混合物呈粘稠状态后，将其放人真空干燥内干燥24h, 温度50℃±1℃ ,压力<0.01 Pa，取出粉碎过筛后，再放人真空干燥箱内过夜，取出置干燥器内保存。经溶出度试验结果表明，固体分散物显著提高了药物的溶出度，和原药相比，溶出度为原药的5倍以上。 (三)溶剂熔融法 药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀。蒸去有机溶剂，冷却固化而得。毒性很小的有机溶剂也可不蒸去，因少量溶剂((5%-10%})不影响载体的固体性质。由此原因，本法宜用于某些液体药物，如鱼肝油、维生素A,D,E等。也可用于受热稳定性差的固体药物。因本法受热时间短，但仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg以下。

(四)研磨法

将药物与载体材料棍合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。本法可用于工业化生产，但劳动强度大，费时费力，仅适用于小剂量的药物。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等 （五）喷雾或冷冻干燥法

将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干操，除尽溶剂即得。喷雾于燥法生产效率高，可连续生产口冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于对热敏感的药物，稳定性好，但工艺费时，成本高。 固体分散体的成型原理与载体种类的物化性质和成型方法有关。 二、各类载体的具体应用

(一)水溶性载体以常用的PEG类和PVP类为代表阐述。

PEG类高聚物为结晶性载体，易溶于水，为难溶性药物的常用载体，多用熔融法制备成型。不宜用共蒸发沉淀法制备，因为PEG熔点低，PEG的乙醇溶液降至40亡以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。PEG类分散药物的机制，在熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开，如果药物Mr较小(1000以下)则进人载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近，又没有空间位阻时，则溶质分子可取代溶剂分子，形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。

PVP类高聚物为无定型载体，熔点较高，易溶于水。主要用于难

溶性药物，以共蒸发沉淀法制备成型的固体分散体(称共沉淀物或共蒸发物)。不宜用熔融法制备。关于PVP分散药物的机制，目前主要有如下二种论说:①PVP在溶液中呈网状结构，药物分子进人PVP分子的网状骨架中而呈分子状态分散，共蒸发过程中不易形成药物结晶;②药物与PvP在溶剂中共蒸发过程时，由于氢键作用，复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长，因此，以PVP为载体制备成型的固体分散体，使药物成为具有较高能量的无定形物，X-射线衍射时无结晶衍射峰，药物溶出需要的能量少，从而提高药物的溶解速率和饱和度。

(二)水不溶性载体常用的EC和含季铵基团丙烯酸树脂(Eudraigt)，它们的性质已在前节阐述。固体分散体常采用溶剂蒸发法制备。

EC常用乙醇溶解，在溶液中呈网状结构，药物同时溶于溶液，以分子状态进人网状结构·将溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在EC的网状骨架中。药物制剂溶出试验时，释药速率受扩散控制。含季铵基团的丙烯酸树脂，在一定pH水中溶胀，能溶于多种有机溶剂中，形成固体分散体的原理同EC，但在水中溶胀受pH影响较大，酸性下(胃中)溶胀.碱性下(肠中)不溶;因此包埋于网状结构中的药物扩散速率常随PH的变化而改变。

(三)肠溶性载体常用HPMCP、 CAP和Eudragit类。制备固体分散体的方法，同水不溶性载体的固体分散体，即以有机溶剂溶解药物和载体后,蒸发除去溶剂或喷雾于惰性辅料干燥而得。药物多以分子

或微晶状态包埋于载体中。在胃液中药物不溶出，而在肠液中溶出。 另外，也有人用熔融法以肠溶性载体与PEG类载体联用，制备缓释固体分散体，其中PEG作为速释部分，药物分散机制同水溶性载体，而肠溶性载体仅起到包封药物-PEG固体分散体和药物的作用.以控制药物释放速率，使制剂获高效、缓效的结果。

几种常用肠溶材料的区别

聚合物名称 纤维醋法酯 简称 CAP HPMCP 常用溶剂 丙酮、乙酸乙酯/异丙醇，水（PH6） 水（PH >6）乙醇/丙酮 等 水（PH >7）乙醇/丙酮 等 PH >5.5，有机溶剂 备注 溶于十二指肠末端，要求有增塑剂 略有亲水性物质，但不稳定 溶于微碱性溶剂，在小肠上端溶解 溶于十二指肠上段 丙烯酸树脂2 丙烯酸树脂 羟丙基甲基纤维素苯 二甲酸酯（HP55型） 三、存在的问题

虽然固态分散体能增加药物的溶解度或溶出度，但在实际应用中却有不少具体问题有待解决。事实上，有关药物固态分散体的研究报道可能涉及所有难溶性药物，但真正能够成为产品的品种却为数甚少。除了成本方面的因素外，在生产及贮存中的一些因素的影响以及在不同药物及载体之间缺乏规律性也可能是重要的原因。我国的此类产品大多以滴丸剂型生产，这对于一些剂量很小的药物如联苯双酯、氯烯雌醚等是一种比较理想的剂型。

（一）老化

固态分散体的老化是指贮存放置时分散系发生凝聚的过程。均匀分散的分子、微晶、微粒等质点，以及玻璃态、亚稳态等状态均属热力学不稳定体系，在贮存温度和湿度条件下，分子可能自发聚集成晶核，微晶趋向生长成大的结晶颗粒，结晶度提高，亚稳定晶型向稳定晶型转化等，这些都改

变药物的溶解性质。

用熔融法制备的固体分散体中，一部分药物一份子状态分撒形成固态溶液，过剩的药物以何种状态存在取决于制备工艺。药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定性或微细结晶，过饱和溶液和无定形物慢慢老化析出结晶，溶出速率急剧下降。熔融法制备时，药物高温时可能分解，冷却过程中固体分散体可能会吸潮。固体分散体的冷却对老化现象有显著影响，缓慢冷却法老化现象较少。

用溶剂法也存在老化现象。PVP是最常用的载体材料，一般为无定形，但当固体分散体中存在较多其他载体材料时，无定形可能转变为晶型；温度、湿度都可促进无定形晶化。溶剂法制备时蒸发大量溶剂，必须在一个安全的环境中进行，从大量的固体分散体中除去残留的潜在有机溶剂如氯仿、甲醇等也存在困难。

（二）固态分散体的处方

对于同一药物，选择的载体不同可能有不同的增溶效果。如前所述，不同分子量的PEG或PVP对药物产生的分散状态的影响是不相同的。灰黄霉素、氯噻嗪宜选用分子量较大的PEG，而地西泮和地高辛则宜选用分子量较小的PEG。这可能取决于聚合物的粘度、与药物之间的相互作用程度(如形成氢键或分子复合物)以及大分子本身分子间作用力等复杂因素。选择同一载体但用量不同也同样影响增溶效果。在多数情况下，如果提高载体在分散体中的用量，药物的溶出速率将随之增加。从表中可以看出，葛根素与各种固体分散体的体外溶出参数存在明显差异。其中以1:9的葛根素PEG6000固体分散体溶出效果最好[8]。

样品 葛根素 1:9泊洛沙姆固体分散体 1:7泊洛沙姆固体分散体 1:5泊洛沙姆固体分散体 1:9PEG6000固体分散体 98.41 5.70 9.99 10.83 5.14 t50/min 105.78 5.3 8.76 10.87 5.04 100.25 5.65 8.38 9.00 5.59 样品 1:7PEG6000固体分散体 1:5PEG6000固体分散体 1:9混合载体固体分散体 1:7混合载体固体分散体 1:5混合载体固体分散体 9.22 13.23 7.34 16.27 16.09 T50/min 9.57 12.80 7.29 17.38 18.34 10.02 13.72 7.66 16.89 17.05 （三）制备方法和工艺

制备方法和工艺可能对固态分散体的溶解性质产生十分重要的影响，因为它直接影响到药物的分散性，包括粒子大小和晶态等。例如制备方法不同，可分别得到固溶体和简单低共熔混合物；即使采用同一制备方法，也可因工艺过程(如溶剂、蒸发速度、冷却速度等)不同得到玻璃态或无定形或结晶态。例如香豆素与PEG 6000和PEG 25000分别用熔融法和溶剂法制备固态分散体，在相同载体比例时，两种固体分散体的溶出速率均较机械混合物有显著提高，其中溶剂法制成的共沉淀物有最大的溶出速率和溶出量。但此并不表明在所有场合，溶剂法一定能得到比熔融法更好的效果。

表—说明了处方组成、工艺等因素对地高辛片溶出度的影响。 制粒方法 简单混合/干法制粒 共沉淀法/干法制粒 混合球磨/干法制粒 混合球磨/乙醇制粒 混合球磨/氯仿制粒 混合研磨/干法制粒 混合研磨/氯仿制粒 乳糖 50．8 65．5 96．2 85．5 85．6 93．0 84．9 蔗糖 48．3 54．0 94．1 85．5 90．0 85．0 95．2 溶出度，%(60min，水) 磷酸氢钙 微晶纤维素 45．3 53．7 91．1 73．5 87．9 73．5 82．1 44．9 57．0 85．2 81．8 82．1 81．8 79．6

第四节 固体分散体特点与分类 一、按释药速度 (1)速释型固体分散体

速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占较大比重。

对于难溶性药物而言，利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态.而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义。（如）倍半萜内酯类抗癌药物青蒿素难溶于水、生物利用度低，选用PEG6000与卵磷脂比例9:1作为固体分散体的载体材料，是青蒿素的溶解度增加，当药物与载体材料的比例为8:1时，固体分散体中的青蒿素溶解度增加了6倍[9-10]。 （2）缓释控释型固体分散体

缓释控释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的。固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机制与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程. huigich过程和零级过程。缓(控)释型固体分散体常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。

（3）肠溶性固体分散体

肠溶型固体分散体就是利用肠溶性材料为载体，制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散体。以往固体分散体的研究绝大多数都是以水溶性载体如聚乙二醇(PEG) ,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促进难溶性药物迅速溶解释放的固体分散体研究，这在促进药物释放和提高生物利用度方面是确有成效的.近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究肠溶性固体分散体常用

的载体有:邻苯二甲酸经丙基甲基纤维素(HPMCP)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP )，1,2号聚丙烯酸树脂Eudragit S 100和Eudragit L100 羧甲基乙基纤维素(CMEC)等。（蒿甲醚结晶在在PH1.2和PH6.8介质中的溶解度均小于0.1mg.ml-1水溶性差，蒿甲醚以丙烯酸树脂2号。载体的肠溶固体分散体在PH1.2人工胃液中几乎无溶出，而在PH6.8的人工肠液中溶出量大为提高，在1-5h期间，呈现较稳定的溶出量，在0.24-0.25 mg.ml-1左右.蒿甲醚与载体材料的比例为1:2时，500ml人工肠液中2 h溶出量是蒿甲醚结晶的5.15倍，5h溶出量是蒿甲醚结晶的2.8倍[11]。

二、固体分散体按分散状态主要分为四大类:低共熔混合物(eutetie mixcture),固体溶液(solid solutions)、玻璃溶液(glass solutions)、或玻璃混悬液(glass suspersion)和共沉淀物(coevaporations)。

（一）.低共熔混合物药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融〔有时还借助于少量液体如水)，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物。当药物与载体以低共熔组成，从熔融体冷却而达到低共熔温度时，药物与载体同时生成晶核，并在形成晶核过程中，二者的分子向各自的晶核扩散，以使晶核长大,但又相互抑制不易长大，而均以微晶析出。 （二）.固体溶液 药物溶解于熔融的载体中而成，溶质主要以分子状态分散于固体载体中成为一均相系统。固体溶液按药物与载体的互溶情况。可分为完全互溶的固体溶液和部分互溶的固体溶液两类，按晶体结构，可分为置换型固体溶液和填充型固体溶液两类。

(l)完全互溶的固体溶液 药物与载体可以任何比例互溶。形成这类固体溶液必须是药物与载体的分子大小相近。二二者的晶格相似。(2)部分互溶的固体溶液 药物与载体可以完全互溶但又比例相差悬殊时又形成低共熔混合物。(3)置换型固溶体药物分子置换了载体晶格中的载体分子，这类固体溶液中药物和载体分子大小和形状应该相近。由于只是溶剂分子被大小和形状相近的溶质分子置换，所以晶格的形 状和晶格内的分子数目保持不变，但其密度可以改变，环状和可塑性化合物适合于这类固体溶液的载体，因为其晶格能和张力较低，药物分子易置换其晶格中的分子。 (4)填充型固体溶液 药物分子填充在载体分子的空隙内，药物分子的体积小于载体分子体积的20%。一般有机药物的相对分子质量（Mr)大多在1000以下·而水溶性晶体高分子Mr很大，所以很适宜作为难溶性药物的载体，并且这些载体的毒性小，在胃肠道内不被吸收，PEG4000和PEG6000常用作这类固体溶液载体，它的每一个晶体由两列平行的螺旋状链所组成，可充填相当数量的药物分子.这样，药物的溶出速率可成倍增大，同时，此类载体固化时粘度大能阻滞药物分子聚集结晶，成为无定形的亚稳态，这种无定形的亚稳态也利于增大溶出速率。当药物浓度很大时，在迅速固化状态下，则药物可成为超微晶或胶态分散。晶核也难以长大。它的溶出速率也较原药溶出速率大。

（三）玻璃溶液或玻璃混悬液 药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却.得到质脆透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化，熔融后粘度大。由于作为载体的化学键

长度相差很大，没有一个确定的温度能使载体中所有的键同时松开。因此，没有确定的熔点。这类分散体一般由溶剂法制得，即为共沉淀物。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有:构椽酸、PVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体口有较强的氢键效应。能抑制药物析出结晶。然而玻璃溶液的晶格能小于固体溶液，因而药物溶出较固体溶液容易。还由于玻璃溶液粘度大，过饱和时析出的结晶仍很小，相对溶出速率就高。

（四）共沉淀物有人认为应称之为共蒸发物(coevaporartions)。是固体药物与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性无定形物.

除以上四类外，其它的固体分散体尚有药物与载体按一定比例缔合生成分子化合物、络合物或包晶体(peritectici nterations)，使溶出速率增加等。上述药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物。 因此，要得到某种类型为主的分散体，必须从药物和载体的种类性质、比例以及固体分散体制法几方面考虑。

第五节 实例

丹参酮ⅡA固体分散体制备[11

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge．的干燥根及根茎，性微寒、味苦，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。丹参酮ⅡA为丹参酮类化合物的主要有效成分之一，脂溶性强，在水中的溶解度低，若采用直接口服给药途径则吸收效率较低，从而会影响其药效作用

的发挥。固体分散技术是增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高药物生物利用度的一种有效方法。通过初步试验发现，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)对丹参酮ⅡA有很好的增溶作用，但丹参酮ⅡA在长时间加热情况下不稳定，含量会减少。因此在进行大量制备时可采用减压干燥法，不但可缩短干燥时间，还可使丹参酮ⅡA－PVP固体分散体形成疏松的球状固体物，便于干燥和粉碎。笔者利用正交试验法优选了丹参酮ⅡA－PVP固体分散体的最佳制备工艺。

1.固体分散体的制备

将不同比例丹参酮，PVP K30固体分散体用粮食酒精溶解，减压干燥出去酒精即得丹参酮ⅡA固体分散体。

2.体外溶出度试验

按2010年版《中国药典(二部)》附录中有关桨法[8]的规定进行。转速为(100±1)r/min，水浴温度(37±0.5)℃，溶出介质为脱气蒸馏水900 mL。分别称取样品适量(相当于丹参酮ⅡA 100 mg)，自药物粉末接触介质开始计时，分别于10，20，30，40，50，60，70，80，90，120 min时取样5 mL，过0．8μm微孔滤膜，同时补充等体积同温新鲜介质，取样、过滤在30 s内完成，取续滤液，以10000 r/min离心10 min，用高效液相色谱法测定丹参酮ⅡA的含量，计算累积溶出百分比。

3.制备工艺优选

选择载体用量(因素A)、乙醇用量(因素B)、干燥时间(因素C)为考察因素。因素水平表见表

正交试验因素水平表

水平

因素A(g/g)

因素B(mL/g)

因素C(h)

1 2 3

3 4 5

4 6 8

1 2 3

（1）正交试验结果

以丹参酮ⅡA在2 h的累积溶出百分比为考察指标，评价各因素对制备工艺的影响。结果见表3和图2。经SAS软件处理，各因素主次顺序为A＞C＞B。方差分析结果见表4。可见，各因素的影响

正交试验结果

试验号

A

1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 R A B C

2 2 2 3 3 3 4 4 4 5 5 5

1．624 1．497 1．811 0．314

0.017 0.001 0.003

因素 B 4 8 8 4 6 8 4 6 8

1．674 1．652 1．606 0．068

C 1 2 3 2 3 1 3 1 2

1．708 1．561 1．663 0．147

2 h累积溶出百分比(%) 0．562 0．500 0．562 0．499 0．550 0.448 0．613 0．602 0．596

＞0．05 ＞0．05 ＞0．05

溶出百分比方差分析表

0．008 5 2．429 0．000 5 0．143 0．001 5

0．429

均无显著性意义。因此，以A3B1 C1组合为最佳工艺，即用5倍量的载体、4倍量的粮食酒精溶解，减压干燥1 h。 （2）验证试验

由于优选的工艺未包括在正交设计表的9次试验中，故对其进行验证试验。称取同一批丹参酮ⅡA适量，按A3B1C1进行试验，按正交试验方法，测

定丹参酮ⅡA的累积溶出百分比60．1%，固体分散体有很好的增溶效果，且工艺稳定性良好。 4.讨论

由于温度对有效成分的含量有影响，故采用减压干燥法，可缩短干燥时间，从而有效地保留有效成分。通过正交试验得到的最佳制备工艺，为以后的生产制备提供了依据。用PVP K30载体减压干燥后，能形成疏松多孔状物质，便于粉碎和干燥，使工业大生产成为可能。以PVP K30为载体的丹参酮ⅡA固体分散体增溶效果好，不仅提高了丹参酮ⅡA的溶解度，也为解决中药脂溶性成分的溶解度提供了新的途径。

参考文献

[1]赵巧玲.国外医学：要学分册，2005,32（1:）52 [2]李宝红等.西北药学杂志，2004,19（4）:171 [3]李宝红等.中国药房，2004,15（11）:660 [4]张立坚.西北药学杂志，2004,19（4）:147 [5]邓莉等.第二军医大学学报，2000,21（10）:961 [6]黄华等.中国药科大学学报，2004,35（4）:315 [7]郭建平等.中国药学杂志，2001,36（11）:745 [8]李国栋等.中国药学杂志，1999,34（1）:26 [9]Graig DQ.J int Jpharm,2002,231(2):131 [10]尹崇道等.中国药房，1997,8（6）:251 [11] 何丹等.制剂技术，2010，10(15):38-39

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/mecg.html