免疫学概论

第一章 免疫学概论

免疫学（Immunology）:

是研究机体免疫系统的组成及其功能的学科；是研究免疫系统对自身抗原耐受，防止自身免疫病发生的学科；是研究免疫功能异常与相应疾病发病机制及其防治措施的学科。

医学免疫学（medical immunology）：

研究人体免疫系统的组成及其功能的学科，应用免疫学理论和方法进行诊断、预防、治疗相关疾病的一门学科。

免疫学在生命科学和医学中有着重要作用和地位： 1．是生命科学的前沿学科和支柱学科之一

生命科学的三大前沿学科：免疫学、分子生物学、（神经生物学）、细胞生物学。

（1）免疫学促进了生命科学的发展，深化了对生命过程的基本特性的认识 （2）免疫学极大促进了生物技术及生物产业的发展，免疫学技术是生命科学和医学领域普遍应用的研究技术

2．是医学基础学科与支柱学科之一 （1）免疫学理论对临床医学有指导作用 免疫学理论覆盖面极广，涉及基础/临床医学各学科。至今已形成与医学相关的诸多分支学科。

（2）免疫技术和制剂在临床实践中广泛应用： 免疫学预防、免疫学诊断、免疫学治疗

第一节 免疫学简介

一、免疫的含义 免疫的原意： 免税， 引伸为免除疾病

免疫的传统概念：针对外来病原微生物产生的抗感染防御能力

现代免疫的概念：对“自己”或“非己”的识别，并排除“非己”以保护体内环境稳定的一种生理反应。

二、免疫系统的组成及功能

（一）免疫系统的组成 见表 （二）免疫系统的功能

1. 免疫防御

正常：防御外来病原生物极其代谢产物的毒性作用

异常：超敏反应（过强），易受感染或免疫缺陷（过低） 2. 免疫稳定

正常：对自身组织成分不发生免疫反应，处于自身耐受 异常：自身免疫性疾病 3. 免疫监视

正常：清除突变的或异常的有害细胞

异常：肿瘤或持续的病毒感染

三、免疫的种类及特点 (一)先天性免疫（固有免疫）

1. 特征（1）出生时即具有，遗传获得

（2）反应迅速，针对范围广，也称非特异性免疫。 2. 组成（1）屏障结构

完整的皮肤和粘膜屏障、血脑屏障、胎盘屏障

（2）吞噬细胞

吞噬、分解生物大分子，杀灭病原体。

（3）正常组织和体液中的多种杀菌物质

抗体、补体、溶菌酶等 （二）适应性免疫（获得性免疫）

1. 特征 （1）个体出生后，由于接触抗原而获得。

（2）针对性强（特异性强），也称特异性免疫。 （3）有多样性、记忆性、耐受性和自限性 2. 组成 （1） 体液免疫 B细胞介导 （2）细胞免疫 T细胞介导 固有免疫和适应性免疫的比较 见表 四、免疫性疾病

免疫应答不适当（过高或过低）；自身免疫耐受打破；免疫调节功能发生混乱等均可引起免疫性疾病。

五、免疫学的应用 1．传染病预防

2．疾病治疗 3．免疫诊断

第二节 免疫学发展简史 根据所用的技术和方法，免疫学的发展历史可分为三个时期： 一、免疫学的经验时期（17世纪～19世纪）

1. 用人痘苗接种预防天花（16～17世纪）。 见图 2. 接种牛痘苗预防天花。 Jenner 二、免疫学的初创时期（19世纪中叶～20世纪中叶） 1. 人工主动免疫和被动免疫的研究

减毒疫苗（鸡霍乱杆菌、炭疽杆菌、狂犬病） Pasteur 抗毒素血清（白喉杆菌外毒素、破伤风杆菌外毒素）

2. 免疫应答机制的研究

细胞学说：吞噬细胞发挥吞噬作用 Metchnikoff 体液学说：体液中产生了针对各种病原微生物的相应抗体，并发现在试管中

这些抗体能与相应的病原微生物发生凝集、沉淀等现象。

3. 免疫病理概念的形成

海葵触角的甘油提取液 狗 死亡

存活（少数） （3~4周后注射1/20量）

立即死亡（反常现象）

这种反常现象被称为“过敏反应”。后来又得到新的证明。即免疫应答的效应是双重的，有生理性的保护作用，还有免疫病理现象。

三、现代免疫学时期

克隆选择学说：免疫细胞在分化成熟过程中，能随机地形成多样性的细胞克隆（clone，即细胞系）。每一克隆只表达同一特异性的抗原受体，体内有很多针对各种抗原的相应细胞系。抗原进入机体后选择相应的细胞系与之结合、活化使之增殖并产生大量的特异性抗体。

若在胚胎期间某种抗原选择了相应细胞系接触后，这些细胞系即被排除或失去活性，处于抑制状态，称此细胞系为禁忌克隆，致使机体失去针对这种抗原的

反应性，形成免疫耐受性，从而解释机体对自身抗原的耐受性。 见示意图

但还有一些免疫现象尚未得到满意的解释。 （一）免疫系统的研究

1. 外周淋巴细胞不是终末细胞，可以再循环；可以母细胞化，可以成为记忆细胞。

2.T细胞可以分化为淋巴母细胞，完成细胞免疫应答。 3.胸腺是中枢免疫器官，T细胞的成熟与其有关。 4.T-B细胞协作才能诱导B细胞产生抗体。

5.胚胎期T细胞迅速增殖后又迅速凋亡，这也许与自身免疫耐受有关。 （二）抗体的研究

产生抗体的细胞、抗体的活性、基本化学结构、克隆出编码产生抗体的基因及T细胞抗原受体的基因等。 （三）免疫遗传学的研究

主要组织相容性复合体的基因座、表达产物、功能。 （四）单克隆抗体技术的发展

单克隆抗体的制备、检测（CD抗原）等。

第三节 21世纪的免疫学发展的趋势

近年医学免疫学发展的内容很多，结合临床较为感兴趣的主要有 1.淋巴细胞信号转导途径的发现

2.免疫突触的研究 3.免疫耐受的研究 4.危险信号假说 5.细胞凋亡的研究 6.蛋白工程新技术

7.转基因动物和基因敲除动物模型的应用

8.展望免疫学的发展

基础免疫学方面：细胞活化与细胞凋亡是如何加以控制或调整的；多能干细胞如何调控其定向分化成各类免疫细胞；各类细胞的表面分子和受体的表达与结合的量化关系及数学模型，免疫突触；细胞因子网络等

临床免疫学方面：自身免疫病的发病原因，肿瘤细胞的形成原因，各型超敏反应与自身免疫病间的转化关系等。

第二章 免疫器官和组织

概述：

免疫系统是执行免疫功能的机构。是由免疫器官、免疫细胞和免疫分子所组成。

免疫器官根据功能的不同，可分为中枢免疫器官和外周免疫器官两类，也分别称为初级（一级）和次级（二级）淋巴器官。中枢免疫器官是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。外周免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。

免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的所有细胞。 免疫分子是指免疫细胞的产物。

淋巴细胞和其他免疫细胞不仅定居在淋巴器官中，也分布在粘膜和皮肤等组织中。免疫细胞和免疫分子还可通过血液循环在体内各处巡游，持续地执行识别和排除抗原性异物的功能。既相互协作，又相互制约，使免疫应答既能有效地又能在适度的范围内进行。

第一节 中枢免疫器官

一、 骨髓（bone marrow）

是各种血细胞和免疫细胞发生和分化的场所。是机体重要的中枢免疫器官。 见图

功能

1.造血：造血干细胞 见图

(hemopoietic stem cell， HSC) 2. B、NK细胞分化成熟场所

近年发现，成熟的B细胞在外周接受抗原刺激后可返回骨髓内增殖，分化为浆细胞产生抗体。

NK细胞在骨髓中分化成熟。

3. 发生再次体液免疫应答的主要部位 二、 胸腺

（一） 胸腺的结构 见图 基本结构单位是胸腺小叶，分皮质和髓质两部分。胸腺实质由胸腺细胞和基质细胞组成。

胸腺细胞绝大多数为处在不同发育阶段的未成熟T细胞。 基质细胞包括胸腺上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 胸腺浅皮质层中有前T细胞（前胸腺细胞），深皮质层内有皮质胸腺细胞，髓质层中的髓质胸腺细胞输出到外周即为T细胞。

（二） 胸腺的功能 1. 培育和输出成熟的T细胞 见图 趋化因子 皮质 （95%） 前T细胞 进入胸腺 大部分凋亡 髓质（5%）

T细胞亚群（具不同功能）

1% 外周免疫器官特定的胸腺依赖区 阳性选择

胸腺细胞 识别自身MHC-抗原肽复合体的T细胞 阴性选择

胸腺细胞 产生对自身成分耐受的T细胞群体 （禁忌细胞株）

胸腺上皮细胞和其他基质细胞产生的胸腺激素和细胞因子在胸腺细胞的分化成熟过程中，也起着重要的诱导作用。 见图

2. 产生胸腺激素

包括胸腺血清因子、胸腺素、胸腺生成素和胸腺体液因子等。

作用：可使前T细胞分化为较成熟的胸腺细胞，并使其中一些细胞继续分化为成熟的T细胞。

可增强或调节外周成熟T细胞的功能。 3. 腔上囊

鸟类泄殖腔背侧的囊状组织，结构与胸腺相似。是鸟类B细胞发育成熟的中枢免疫器官。

第二节 外周免疫器官

外周免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。

一、 淋巴结

（一） 淋巴结的结构 分皮质和髓质。 见图 1.皮质区 分浅皮质和深皮质区。

浅皮质区 B细胞定居，称非胸腺依赖区。

深皮质区 T细胞定居，称胸腺依赖区（并指状树突状细胞和滤泡树突状细胞）。

深皮质区的毛细血管后小静脉（高内皮小静脉）由高立方内皮细胞组成，与淋巴细胞再循环过程有关。

2.髓质 由髓索和髓窦组成。

髓索中含有B细胞、浆细胞和巨噬细胞等。髓窦内为淋巴液通道，与输出淋巴管相通。

（二） 淋巴结的功能（免疫功能） 1. 过滤和清除异物 2. 产生免疫应答

二、 脾脏

（一） 结构 外包被膜，实质分白髓和红髓。 见图 白髓内沿中央动脉分布的淋巴组织称淋巴鞘，主要由T细胞组成，为胸腺依赖区。

白髓内有淋巴小结和生发中心，含大量B细胞，为胸腺非依赖区。 （二） 功能（免疫功能） 1. T、B细胞定居的场所 2. 产生免疫应答

3. 产生吞噬细胞增强激素 4. 血液滤过功能

三、 粘膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织 （一） 粘膜相关淋巴组织（MALT）

也称粘膜免疫系统。包括消化道、呼吸道和泌尿生殖道等粘膜的淋巴组织，可分两种类型：

1.具有一定结构的粘膜淋巴滤泡。 2.弥散的粘膜淋巴组织

（二） 皮肤相关淋巴组织（SALT）

也称皮肤免疫系统。皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在。表皮层中的郎格罕斯细胞属于树突状细胞。表皮层中有少量的表皮内淋巴细胞，几乎都是T细胞。

第三节 淋巴细胞的归巢与再循环

（一） 淋巴细胞归巢 难点 成熟的淋巴细胞的不同亚群从中枢免疫器官进入外周淋巴组织后，可分布在各自特定的区域，称为淋巴细胞归巢。 见图

淋巴细胞归巢与淋巴细胞表面的归巢受体（L-选择素）和淋巴组织中小血管壁内皮细胞表面的配体地址素相互作用有关。

（二） 淋巴细胞再循环 见图 淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官之间反复循环称为淋巴细胞再循环。再循环有多条途径，再循环对免疫应答有一定意义。

第三章 抗 原

导言：免疫是免疫系统对“自己”和“非己”抗原性异物的识别与应答，那么什么是抗原呢？

概述

(一)抗原的概念 抗原(antigen, Ag)是一种能刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，并能与相应的免疫应答的产物(抗体和/或致敏T淋巴细胞)在体内或体外发生特异性结合的物质。

(二)抗原的特性

1、免疫原性 (immunogenicity)指抗原分子能刺激免疫细胞, 使之活化、增殖、分化，最终产生免疫效应分子和效应细胞的性能(抗体和致敏淋巴细胞)，诱生体液免疫或细胞免疫的性能。

2、免疫反应性 (immunoreactivity)指抗原分子能与相应免疫应答的产物(抗体或致敏淋巴细胞)在体内或体外发生特异性结合，产生免疫反应的性能。 （三）完全抗原、半抗原与载体

第一节 抗原的异物性与特异性

一、异物性（Foreignness）

是指该抗原与自身正常组织成份差异的程度。是构成抗原免疫原性的首要条件。

通常抗原来源与宿主种系关系越远，大分子物质结构差异越大，免疫原性越强。反之亦然。

1．与机体的组织结构不相同的物质，如异种血清、virus等 异种之间；同种异体之间；自身抗原（结构改变）

2．凡是胚胎时期未与免疫细胞接触过的物质，如精子、晶状体蛋白等。 二、抗原的特异性：

特异性是指物质间结合的对应性。

抗原的特异性是指抗原只能与相应的抗体或淋巴细胞抗原受体结合，出现特异免疫反应。（举例说明） 抗原的特异性既表现在免疫反应性上，也表现在免疫原性上。特异性是免疫反应最基本的特点。

1、抗原决定簇

是存在于抗原分子表面，决定抗原特异性的特殊化学基团, 又称表位。约由4~6个氨基酸残基或糖基组成。

有些为隐性决定簇(无功能决定簇), 有些为功能性决定簇。

抗原的结合价是指一个抗原分子上能与相应抗体结合的抗原决定簇总数。有单价抗原(半抗原)、多价抗原(天然抗原分子)。

2、抗原决定簇对抗原特异性的影响 抗原决定簇的化学组成、排列及空间结构决定着抗原的特异性。(使用投影胶片说明) 每种抗原决定簇都刺激机体产生一种特异性抗体。

3、抗原表位的类型

根据表位的结构特点分类：

(1) 顺序决定基(sequential epitope)

(2) 构象表位(conformational epitope ) 根据T、B细胞识别的表位不同分类： T细胞表位和B细胞表位

4、载体决定簇与半抗原决定簇

载体具有载体特异性。一个完全抗原分子，必须具有载体决定簇和半抗原决定簇。在抗体形成过程中存在有载体特异性反应细胞，即T淋巴细胞为载体的反应细胞, 对抗体产生起辅助作用；也存在半抗原特异性反应细胞，即B淋巴细胞。

5、共同抗原与交叉反应

带有共同抗原决定簇的抗原称为共同抗原。共同抗原包括类属抗原、异嗜性抗原。

由共同抗原决定簇刺激机体产生的抗体，可以和两种抗原(共同抗原)结

合发生反应，称交叉反应。（使用投影胶片说明）

第二节 影响抗原免疫应答的因素

一、抗原的理化性质 1、分子的大小

具有免疫原性的物质，通常为大分子有机物质，一般分子量在 10KD以上，低于4000D的无机物一般不能作为免疫原性物质。分子量越大，免疫原性越强。但也有例外：如明胶分子、胰岛素。

2、化学组成和结构

化学组成中以蛋白质中含有大量芳香族氨基酸尤其是酪氨酸时，免疫原性更强。例如胰岛素。如以非芳香族氨基酸为主的蛋白质，其分子量无论多大，而免疫原性却很弱。如明胶蛋白分子。

多糖类是重要的天然抗原，核酸分子多无免疫原性，若能与蛋白质结合，则具有免疫原性。

3、分子构象（conformation）

4、易接近性（accessibility） 5、物理状态 二、宿主因素

1、宿主的遗传性

人类免疫应答基因位点位于HLA复合体的D区，小鼠的位于H-2复合体的I区。

2、年龄、性别与健康状态

三、抗原进入机体方式

抗原给予途径、剂量、次数、是否应用佐剂等因素。

第三节 抗原的分类

一、根据抗原的来源及与机体的亲缘关系分为： 1. 异种抗原; 2.同种异型抗原; 3.自身抗原

二、根据抗原刺激B细胞产生抗体是否依赖T细胞辅助进行分类：

1. TD-Ag： 即需要T细胞辅助及MΦ才能激活B细胞产生抗体的抗原。 该类抗原结构复杂，能引起体液免疫和细胞免疫，产生的抗体多为IgG型，能引起回忆反应。大多数天然抗原属此类。

2. TI-Ag：即不需要T细胞协助，能直接刺激B细胞产生抗体的抗原。

该类抗原结构较简单，只引起体液免疫，产生的抗体为IgM型，不引起回忆反应。少数抗原如细菌脂多糖等属此类。

三、根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类

1、内源性抗原（endogenous antigen）

指在APC内新合成的抗原。

2、外源性抗原（exogenous antigen）

并非由APC合成，来源于细胞外是抗原。

四、抗原的其它分类方法 1. 根据抗原的性能分为：

完全抗原：有免疫原性和免疫反应性的抗原。 例如：微生物、异种蛋白等抗原属此类。

半抗原（不完全抗原）：无免疫原性但有免疫反应性的抗原。 例如：青霉素等药物属此类。

半抗原+载体蛋白质→完全抗原

2. 根据抗原的获得方式(来源)分为天然抗原、人工抗原、基因工程抗原。 3. 根据抗原的化学组成可分为蛋白质抗原、脂蛋白抗原、糖蛋白抗原、多糖及核蛋白抗原等。

五、医学上重要的抗原物质 (一)病原微生物及其代谢产物 (二)动物免疫血清

(三)同种异型抗原

1、血型抗原：包括ABO血型及Rh血型抗原等。 2、组织相容性抗原(又称人类白细胞抗原:HLA)： (四)异嗜性抗原 (五)自身抗原

1、隐蔽的自身抗原 如甲状腺蛋白、眼葡萄膜色素抗原、精子。 2、修饰改变的自身抗原 受病原微生物感染等原因, 自身成分的结构发生了改变。

(六)肿瘤抗原

是细胞癌变过程中出现的具有免疫原性的一些大分子物质的总称。分为： 1、肿瘤特异性抗原(TSA)是肿瘤细胞表面特有的抗原。 2、肿瘤相关抗原(TAA)当细胞癌变时此类抗原含量增多。

第四节 超抗原和佐剂

一、超抗原

1、概念：超抗原（superantigen，SAg）是指某些抗原物质，只需要极低浓度（1~10/ml）即可激活2~20% T细胞克隆，产生极强的免疫应答。

2、作用机制：

以完整蛋白形式激活T细胞；

不涉及Vβ的CDR3及TCRα的识别；

与TCR的Vβ链的CDR3外侧区域结合、MHCⅡ抗原结合槽外部结合。 不受MHC限制

二、佐剂

1、概念：佐剂Adjuvant预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强物质。

2、种类：生物性：卡介苗、短小棒状杆菌、LPS、CK

无机化合物：氢氧化铝、poly I∶C、poly A∶U、矿物油等。 近年：脂质体、免疫刺激复合物、含CpC脱氧寡核苷酸。 动物实验最常用：弗氏完全佐剂（Freund’s complete adjuvant，FCA） 产生CMI、HI

弗氏不完全佐剂（Freund’s incomplete adjuvant，FIA）产生HI

3．作用机制：

改变抗原物理性状，延缓抗原降解和排除，延长抗原在体内潴留时间； 刺激单核-巨噬细胞系统，增强其对抗原的处理和提呈能力； 刺激淋巴细胞的增殖分化，从而增强和扩大免疫应答能力 4．应用：

特异性免疫应答：预防接种，制备动物免疫血清 非特异性免疫增强剂：抗肿瘤、抗感染的辅助治疗

三、丝裂原

1、概念：丝裂原（mitogen）因可致细胞发生有丝分裂而得名。 在体

外能刺激静止的淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆——非特异性淋巴细胞多克隆激活剂。

2、丝裂原受体分布 （见表）

小结：本章的主要内容有：抗原的概念和特性、决定抗原免疫原性的条件、抗原的特异性与交叉反应、抗原的分类、医学上重要的抗原物质。

第四章 免疫球蛋白

前言 1.抗体（antibody，Ab）

①概念：B细胞在抗原的刺激下分化为浆细胞，产生具有与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白，称为抗体。

②存在部位：血清、其他体液或外分泌液中。将抗体介导的免疫称为体液免疫。将含有抗体的血清称为抗血清或免疫血清。

③电泳区带：大部分在γ区带，故曾有γ球蛋白（或丙种球蛋白）之称。 2.免疫球蛋白

具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白。

Ig是化学结构的概念，它包括了正常的抗体球蛋白和尚未证实有抗体活性但结构与抗体相似的球蛋白。

抗体是生物学功能的概念，所有的抗体都是Ig，但Ig并非都有抗体活性。 免疫球蛋白可分为分泌型和膜型。前者主要存在于血液和组织液中，具有抗体的各种功能；后者构成B细胞膜上的抗原受体。

第一节 免疫球蛋白的结构

一、免疫球蛋白的基本结构 见图

由二硫键相连的四条对称的多肽链构成的单体。其中两条分子量较大的链，称为重链；两条分子量较小的链，称为轻链。 （一） 重链与轻链

1.重链（heavy chain，H链） 见图 450～550个氨基酸残基，分子量约55～75kD。

根据Ig重链抗原性的差异，Ig可分为五类，即IgG、IgM、IgA、IgD、IgE，其相应的重链分别称为γ、μ、α、δ及ε链。

2.轻链（light chain，L链） 见图 约由214个氨基酸残基组成，分子量约25kD。

根据轻链抗原性的不同，分为κ、λ两型。各类Ig的轻链均有κ型或λ型（正常人血清Ig的κλ约为2∶1）。

天然的Ig单体中，两条重链同类，两条轻链同型。 （二）可变区和恒定区

1.可变区（variable region，V区） 见图 近N端的1/2 L链和1/4（或1/5）H链，氨基酸的组成及序列变化较大，而得名。

⑴ 超变区（hypervariable region，HVR） 见图 V区内变化最为剧烈的特定部位。L链有3个，H链有3个。

在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补，故又称互补性决定区（complementarity determing region，CDR）。

不同Ig分子在超变区结构上各自具有独特的氨基酸排序和构型特点，也称为Ig分子的独特型或独特型决定簇。

超变区、互补性决定区和独特型决定簇指的是Ig分子中的同一结构部位，只是从不同的角度阐述而已。

⑵骨架区（framework region，FR） 见图

Ig分子V区超变区之外的部位，其氨基酸组成及排列相对保守。

作用：主要是稳定CDR的空间构型，以利IgCDR与抗原表位精细的特异性结合。

2.恒定区（constant region，C区） 近C端的1/2 L链及3/4（或4/5）H链，氨基酸组成在同一物种的同一类Ig中相对稳定。

即：同一种属的个体，所产生针对不同抗原的同一类别Ig，其C区氨基酸组成和排列顺序比较恒定，其免疫原性相同，但V区各异。如抗人IgG、抗人IgM。

（三）绞链区（hinge region） 见图

位于CH1～CH2之间。富含脯氨酸，对蛋白酶敏感，易伸展弯曲。 作用：1.弯曲利于V区与不同距离的抗原表位结合

2.使Ig分子发生“T ” “Y”的构型改变，暴露补体结合位点。 参见Ig的基本结构动画小结图 （四）、免疫球蛋白的结构域

约由110个氨基酸组成。由链内二硫键连接并经两个反向平行的β-片

层折叠形成的具有特定功能的球形单位，称为Ig的功能区或结构域。 见图

L链：VL、CL

H链：CH1、CH2、CH3、CH4（IgM和IgE有） 二、免疫球蛋白的其他结构

1.J链（jioning chain，J链） 由浆细胞合成。 见图

主要作用：在H链的羧基端将Ig单体连接成双体或多聚体，起稳定多聚体结构及参与体内运转的作用。

2.分泌片（secretory piece，SP） 见图 由粘膜上皮细胞合成。是分泌型IgA（S IgA）的结构成分。

作用：保护S IgA抵抗外分泌液中蛋白酶的降解作用和介导多聚IgA向粘膜上皮外主动输送的作用。

三、免疫球蛋白的水解片段 见图 0.2学时 （一）木瓜蛋白酶的水解作用

木瓜蛋白酶水解IgG 二个相同的单价抗原结合片段

（fragment of antigen-binding，Fab段）

一个可结晶片段

（crystalizable fragment，Fc段）

Fab段保留了特异性结合抗原的功能。Fc段保留了重链的抗原性和Ig相应功能区的生物学活性。

（二）胃蛋白酶的水解作用 见图

胃蛋白酶水解 IgG 一个与抗原双价结合的F（ab’）2段

小分子多肽碎片（pFc‘） （无生物学活性）

（三）意义

1.有利于阐明Ig的结构及生物活性

2.有利于生物制品的生产和纯化，避免超敏反应的发生。

第二节 免疫球蛋白的异质性

Ig的异质性：免疫球蛋白分子的不均一性 可表现为：（三方面）

1. 不同抗原表位诱生不同类型的Ig，其识别抗原的特异性不同，其重、轻链类型有差异；

2. 不同抗原表位诱生的同一类型的Ig，其识别抗原的特异性不同；

3. 同一抗原表位诱生不同类型的Ig，其识别抗原的特异性相同，但重、轻链类型不同。

一、免疫球蛋白的类型 （一）类 五类

（二）亚类 依同一类Ig其H链的抗原性和二硫键数目和位置不同分 （三）型 两型

（四）亚型 同一型Ig中依其L链C区N端氨基酸排列的差异分 二、外源因素所致的异质性——Ig的多样性 多样性的抗原诱生出多样性的抗体（Ig）。

三、内源因素所致的异质性——Ig的血清型 难点 （一） 同种型（isotype）

同一种属内所有个体Ig共有的抗原特异性标志，为种属型标志，存在于Ig的C区。

如某人的IgG 免疫羊 产生羊抗人IgG抗体 结合 所有人类IgG

根据C区抗原性的不同，可将人类Ig分为类、亚类、型和亚型。 （二） 同种异型（alltype）

同一种属内不同个体间的Ig具有的不同抗原特异性标志，为个体型标志，存在于Ig的C区和V区。

这是因为个体间某些基因座位的等位基因不同，故编码表达有细微不同，称同种异型决定簇。

此种决定簇存在于同一种属某些成员的CH或CL上。故人类的IgG1～IgG4、IgA2和κ链有同种异型。

（三） 独特型（idiotype）

同一个体体内不同B细胞克隆产生的IgV区的抗原特异性各不相同，其VH/VL超变区各自具备的独特型抗原决定簇结构，称为抗体的独特型。

Ig的独特型表位可在异种、同种异体及自身体内诱导产生相应

的抗体称为抗独特型抗体。

第三节 免疫球蛋白的功能

一、IgV区的功能——特异性结合抗原 特异性是由Ig V区的氨基酸组成及空间构型所决定。抗体与抗原之间的总结合力称为亲和力。

Ig可特异性识别、结合抗原。V区的CDR在识别和结合特异性抗原中起决定性作用。

Ig的V区与抗原结合后，可通过其C区发挥作用，V区本身也可中和毒素或阻断病原入侵。 二、IgC区的功能 （一）激活补体

IgM、IgG1、IgG2和IgG3可通过经典途径激活补体，凝聚的IgA、IgG4和IgE可通过替代途径激活补体。 （二） 结合Fc受体

1. 调理作用 促进吞噬细胞的吞噬功能的作用。 2. 发挥抗体依赖的细胞介导的的细胞毒作用（ADCC） 3. 介导Ⅰ型超敏反应

4. 人IgG的Fc段与SPA结合 阻断IgG对吞噬细胞的调理作用。在体外

已用于IgG的纯化及临床检测。 （三） 穿过胎盘和黏膜

人IgG穿过胎盘；IgA经粘膜上皮细胞进入消化道及呼吸道。

第四节 各类免疫球蛋白的特点与功能

一、IgG 见图

1.单体。血清中含量最高。可分为四个亚类，各亚类的生物学活性有差异。

2.主要的抗感染抗体。具有抗菌、抗病毒、中和毒素、免疫调理及ADCC作用。

3.唯一通过胎盘的抗体（有自然自动免疫作用）。

4.半衰期约16～24天，故临床应用以2～3重复为宜。治疗用的丙球的主要成分为IgG（有人工被动免疫作用）。

5.可结合SPA，以纯化抗体，用于免疫诊断。

6.某些自身抗体和引起ⅡⅢ型超敏反应的抗体属此类。 二、IgM 见图

1. 为五聚体。又称巨球蛋白。激活补体和免疫调理作用较IgG强。 2.个体发育中合成最早的Ig。

3.半衰期较短，有助于感染性疾病的早期诊断。 4.天然的血型抗体。

5.单体的IgM是细胞膜表面型免疫球蛋白。

三、IgA 1. 有血清型和分泌型。血清型有两个亚类。

2. 分泌型IgA（SIgA）存在于外分泌液中，初乳中含量较高。

3. SIgA的分子结构中有J链和SP。后者是粘膜上皮细胞的多聚Ig受体。

4. SIgA是皮肤和粘膜表面局部抗感染的重要因素（如免疫屏障、中和病毒及抑制病毒复制的作用）。

四、IgE

1. 血清中含量极低。

2. 由呼吸道和消化道粘膜固有层的浆细胞产生，对肥大细胞及嗜碱性粒细胞有高度的亲和力。与Ⅰ型超敏反应的发生有关。

3. 可能与机体抗寄生虫免疫有关。 五、IgD

1. 血清含量极低。

2. 对蛋白酶敏感，极易降解。

3. 是B细胞抗原识别受体（BCR）组分，可作为B细胞分化成熟标志。

第五节 人工制备抗体

可用于抗体的分子结构、理化特性极其功能的研究。并在疾病的免疫学诊断和防治中也具有重要的临床意义。

一、多克隆抗体

由多个克隆细胞产生的多种抗体的混合物即多克隆抗体，也称第一代人工抗体。 见图

如天然抗原 → 注入机体 → 诱发多个B细胞克隆活化 →产生多种针对不同表位的相应抗体（多克隆抗体） 二、单克隆抗体 (monoclonal antibody, McAb)

由一个始祖细胞分化、增殖所产生的遗传性状完全相同的细胞群称为克隆（clone）。

由一个克隆B细胞产生的、只作用于单一抗原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体。又称第二代人工抗体。

优点：一是结构均一，特异性强；二是效价高，具有高度可重复性。 应用：①传染病原及肿瘤抗原检测；②各种细胞因子及细胞膜分子的检测；③淋巴细胞分类、鉴定及结构与功能的研究；④McAb与核素、毒素、药物等结合，可用于肿瘤失踪或导向治疗；⑤抗T细胞McAb对防治器官移植排斥反应及某些自身免疫病有一定的应用价值。

单克隆抗体是用杂交瘤技术制备的。 见图 三、基因工程抗体

由基因重组技术制备的抗体称为基因工程抗体，也称第三代抗体。 原理：B细胞获得编码抗体的基因，或以多聚酶链反应扩增技术基因片段，经体外DNA重组后，转染受体细胞，使其表达特定抗体。 如人-鼠嵌合抗体、改型抗体、双特异性抗体、小分子抗体等

小结：本章的主要内容有：免疫球蛋白的结构 (基本结构、水解片断)、功能（V、C区功能）、各类免疫球蛋白的特点和功能 ，Ig、Ab、McAb的概念，人工制备抗体的主要方法，Ig的异质性。

第五章 补体系统

补体 (complement,C), 是人或脊椎动物体内正常存在的一组与免疫有关并具有酶活性的蛋白质，其含量不受免疫刺激的影响, 由30余种可溶性蛋白质与膜结合蛋白组成，故称为补体系统。

第一节 补体系统的概述

(一)补体系统的组成和命名 补体系统分四组：

⑴ 参与经典活化途径的成份 ⑵参与替代活化途径的成份

⑶形成攻膜复合体的共同末端反应成份 ⑷调节因子成份

1、参与经典活化途径及攻膜复合体的补体成份，以C1-C9分别表示补体9种成分，其中C1又含C1q、C1r、C1S。

2、补体系统其它成份以英文大写字母表示，例如B、D、P因子等。

3、补体调节蛋白多以其功能命名, 如C1抑制物,C4结合蛋白(C4bp)等。 4、具有酶活性的成份在其符号上划一横线表示，如C1、C3、B等。

5、补体活化后的裂解片段则另加英文小写字母表示，如C3a、C3b等。通常a为小片段，b为大片段。被灭活后的成份在其符号前加i 表示，如 iC3b。 (二)补体成份的理化特性、生成和代谢

1、 含量：血清中补体蛋白约占血清总蛋白的 5%～6%。以C3含量最高，D因子含量最低。大多为β 球蛋白，少数为γ或α球蛋白。

2、 血清中补体性质：很不稳定，对热很敏感，56℃30分钟即失去活性，称为血清灭活或补体灭活。在室温下很快失活。

3、细胞上的补体成份多为膜结合蛋白，几乎所有血细胞及上皮细胞、内皮细胞都有分布。这些蛋白分子包括一些调节因子及补体活化产物的受体。

4、生成及代谢：肝细胞和巨噬细胞是产生补体的主要细胞。血浆中的补体每天约有一半被更新。在病理状态下其代谢速度变化更大，因此临床观察补体含量时应取不同时期标本进行动态检测。

在许多炎症及传染病时可见补体代偿性增高，但在急性感染及病情危重时、患免疫复合物疾病时、各种肝病患者时，补体含量明显减少。

第二节 补体系统的活化

补体的活化途径有如下三种： 1、经典活化途径

主要激活物：抗原-抗体形成的免疫复合物(immune complex，IC) 激活顺序：C1、C4、C2、C3、C5、C6 、C7、 C8 、C9 分三个阶段： 见图

(1)识别阶段 IgG1-3、IgM与相应抗原结合形成免疫复合物时，抗体分子上的补体结合点暴露，C1q识别并与之结合，进而激活C1r、C1S、C1成为具有酯酶活性的C1分子。

(2)活化阶段 形成C3抟化酶(C)和C5 转化酶(C)。

(3)攻膜阶段 形成攻膜复合体(MAC)、即C5b6789复合物，使靶细胞崩解。 2、替代活化途径

激活物 ：革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚IgA和IgG4等

不经C1、C4、C2活化，而是C3首先被活化，在B因子、D因子和P因子参与下，直接由C3b与激活物结合启动补体酶促连锁反应，最终产生细胞裂解和其它一系列生物学效应的补体活化途径称为替代激活途径。 该途径包括：

(1)C3转化酶(C)的形成 (2)C5转化酶(C)的形成 (3)C3b正反馈环

两种激活途径的比较： 比较项目 经典途径 替代途径 活化物质 抗原抗体复合物 脂多糖、酵母多糖等 参与的补体成分 C1-9、Ca++、Mg++ C3、C5-C9、B因子等 C3转化酶 C C C5转化酶 C C 3、MBL激活途径 激活物 甘露聚糖结合凝集素(MBL)和C反应蛋白 炎症时肝细胞分泌

激活过程 MBL与Clq分子结构类似。MBL先与细菌的甘露糖残基结合，后与丝氨酸蛋白酶结合，形成激活的MBL相关的丝氨酸蛋白酶(MASP)。MASP有C的生物学活性，可水解C4和C2，形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同 。

第三节 补体系统的调节

一、补体的自身调控

C3转化酶(C 和C )、 C4b、C3b及C5b均极易衰变。

二、补体调节因子的作用 如：C1抑制物 (C1INH)可抑制C1酯酶活性从而不能裂解C4、C2，即不再形成C3转化酶(C ）；I 因子又称C3b灭活因子，灭活C3b，亦能裂解C4b；H因子又称C3b灭活促进因子，促进I 因子对C3b的灭活；C4结合蛋白(C4bp)抑制C4b与C2a结合，即抑制C 的形成等。另外，有细胞膜上的调节因子，如：CR1。

第四节 补体系统的生物学意义

一、补体系统的生物学功能

(一)溶菌和细胞溶解作用 参与此作用的补体成分是C1-C9。 (二)调理作用 C3b、C4b具有该作用。

(三)免疫粘附与清除免疫复合物 (IC)： CR1(补体受体)C3、C4、具有此作用。

(四)炎症介质作用：C3a、C5a、C4a具有过敏毒素作用，C3a、 C5a、C5b67有具有趋化作用。C2a具有激肽样作用。

二、补体的病理生理学意义 1、参与早期抗感染防御

2、参与适应性免疫，如补体的细胞溶解(细胞毒)作用，C3b的调理作用、清除IC和增强ADCC作用。

3、与其他酶系统的相互作用：C3a和C5a可加速凝血和纤溶过程

第五节 补体与疾病

补体缺陷、功能障碍、过度活化等时可出现临床相应病症： (1)遗传性血管性水肿 ，是由于C1INH缺损所致 (2)反复化脓性感染或自身免疫病

小结：本章的主要内容有：补体的概念、补体系统的组成、活 化与调节、补体系统的生物学功能。

第六章

细胞因子

细胞因子的概念

细胞因子（CK）：是一类重要的分泌型免疫分子，是由活化免疫细胞或其它细胞分泌的具有介导和调节免疫，炎症反应等生物活性的小分子蛋白质的统称。是非特异性免疫效应物质。

第一节 细胞因子的共同特点

（一）理化特性 绝大多数的CK均是低分子量(＜80KD，大 多数为15～30kD）的分泌型糖蛋白。多数细胞因子以单体形式存在， 少数因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-β等以双体形式存在。

（二）分泌特点 CK的分泌是短暂的自限过程，无前体状态的贮存，其合成由新的基因转录而激发，细胞因子一旦合成即很快分泌出来，刺激停止后，合成即停止，并迅速被降解。

大多数CK是以旁分泌或自分泌的形式发挥效应。前者作用于邻近细胞，后者作用于产生细胞自身，并在局部发挥作用，某些CK也可通过内分泌的形式作用于远处细胞。

（三）作用特点 CK必须通过与靶细胞表面特异性受体结合才能发挥其生物学效应。受体与CK的结合具高亲和力，因此，只需极少量的CK，通常在pmol/L浓度水平即能激发明显的生物学效应，故CK的作用具有高效性。

（四）生物学作用特点 CK具有多样性的生物学作用，包括促靶细胞增殖、分化、增强对感染抵抗力，参与调节机体的免疫应答和炎症反应，影响其反应强度和反应的持续时间，影响细胞代谢等，CK对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度、靶细胞的敏感性以及同时存在的其它细胞因子的影响，许多CK的作用具双重性，

即适量时增强免疫效应，超量时则起抑制作用。

（五）以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制。

（六）网络性 CK的产生、生物学作用以及受体表达均具有网络特点。从CK的来源来看，一种CK可由多种细胞产生，如IL-1可由单核／巨噬细胞、B细胞、HK细胞、内皮细胞等产生；而一种细胞也可产生多种细胞因子，如活化的T细胞可产生IL-1~6，IL-9~10等。从CK的作用来看，一种CK可具有多种生物活性，而多种CK也可具有某些相同的生物活性，如IL-2、IL-4和IL-9都能维持和促进T细胞的增殖。

第二节 细胞因子的分类 1、根据来源分类

分为淋巴因子（淋巴细胞分泌）和单核因子（单核吞噬细胞分泌） 2、根据功能分类：

（1）、白细胞介素（IL）

是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其他非免疫细胞产生的、能介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。其主要作用是调节细胞生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应。 （2）、干扰素（IFN）

干扰素诱生剂刺激宿主细胞产生的干扰病毒复制、阻断病毒感染的物质。分3种其中IFN-α、β以抗病毒、抗肿瘤作用为主，也称I型干扰素。IFN-γ以免疫调节作用为主，也称为II型干扰素。

（3）、肿瘤坏死因子（TNF）

是一类可引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子，分为TNF-

α和TNF-β两种。两者均有抗肿瘤、引起炎症反应和免疫调 节作用。

（4）、集落刺激因子（CSF）

是指可刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造 血干细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落 的细胞因子。根据作用不同，集落刺激因子又分为粒细胞集 落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、 干细胞生成因子（SCF）、多能集落刺激因子（multi-CSF） 等。

（5）、生长因子（GF）

一类可刺激细胞生长的细胞因子。主要包括表皮生长因 子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因 子（FGF）、神经生长因子（NGF）、肝细胞生长因子（HGF）。 （6）趋化因子（Chemokine）

一类控制多种细胞定向迁移、活化和趋化效应的细胞因 子家族。

第三节、细胞因子的生物学活性 1、免疫细胞的调节剂

例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素γ等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生。有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biological response

modifier,BRM)应用于临床治疗免疫性疾病。

2、免疫效应分子

例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的凋忘(apoptosis),使瘤细胞DNA断裂,细胞萎缩死亡;干扰素α、β、γ可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散。因此细胞因子在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。

3、造血细胞刺激剂

从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。CSF和IL-3是作用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细胞，IL-7作用于淋巴系造血细胞，

IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺陷。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病，有非常好的发展前景。 4、炎症反应的促进剂

炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放,可直接刺激发热中枢引起全身发烧,IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位,加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高。目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病,例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor

antagonist,IL-lra)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。 5、其它

许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用；M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新的证据。

第四节、细胞因子受体

细胞因子受体与其它膜表面受体一样，均由3个功能区组成，即膜外区（细胞因子结合区）。跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和膜内区（信号传导区）。细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。有些细胞因子受体共同使用一条多肽链，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β链，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一γ链。由于细胞因子在受体水平存在相似性，因而会使用共同的信号传导途径，发挥类似的生物学效应。根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列，可将其主要分为三个受体家族：

（一）造血生长因子受体家族（HPR）

大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受体均属于这一家族，其典型结构特点是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五联保守序列，与细胞因子结合功能密切相关。 （二）lg超家族

IL-1受体、M-CSF受体等属于这一家族，IL-6受体同时含有lg超家族和HPR家族两个结构区。这一超家族的特点是均在膜外区含有lg样的分子构型，每个lg样功能区由100个左右的氨基酸组成，通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的β片层折叠结构。 （三）干扰素受体超家族

干扰素α和β共用同一个受体，与干扰素γ受体的结构有类似之外，均含有一段200个氨基酸的保守序列，其中4个半胱氨酸是共有的。 第五节 细胞因子与临床

CK与临床的关系主要指两个方面，即①CK与疾病的关系；②CK的临床应用，由于CK作用的双重性(既可治病，也可致病)、多样性(一种CK具有多种功能，一种功能可由多种CK所共有)以及网络性(各CK之间既可相互促进，也可抑

制)，因此在应用CK治疗疾病或分析CK与某些疾病的因果关系时，必须十分慎重。

（一）细胞因子与疾病

正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。从而与肿瘤、感染、自身免疫病、超敏反应、移植排斥反应等相关。 应用抗CK式抗CKR的单克隆抗体能延缓或减轻移植排斥反应，例如，抗IL-2R的单抗目前已用于肾移植患者，可延长移植物的存活时间。

（二）细胞因子的临床应用

目前，临床上已将CK用于治疗肿瘤、造血功能障碍、感染等疾病过程，并取得了一定的疗效。

1、IFN IFN是最早被用于临床治疗的CK。其制剂有天然IFN和基因重组IFN两种。

（1）、治疗病毒性感染 IFN对慢性乙肝、单纯疱疹性角膜炎、带状疱疹和新生儿巨细胞病毒脑炎等均有一定效果。

（2）、治疗肿瘤 IFN对多种肿瘤的近期疗效良好，已用于毛细胞白血病、淋巴病、黑色素瘤、皮肤癌、肾肉瘤和骨髓瘤等。其抗瘤机制可能是抑制瘤细胞增殖，诱导NK细胞以及CTL等的杀瘤效应，诱导肿瘤细胞表达MHC-I类抗原，增加肿瘤细胞对CTL细胞的敏感性等。

2、IL-2 目前，重组IL-2已用于治疗肿瘤、AIDS病和感染性疾病，成为继IFN后又一广泛应用于临床的CK。

（1）、抗肿瘤 应用1L-2／LAK和IL-2/TIL过继免疫疗法治疗某些肿瘤已获得较好疗效。

（2）、治疗感染性疾病 IL-2无直接抗病毒作用，它可能是通过增强CTL、NK细胞活性及诱生IFN-V等CK而发挥作用。目前已应用IL-2治疗活动性肝炎、单纯疱疹病毒感染、AIDS病、结核病等。

（3）、免疫佐剂作用 将IL-2与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可增强机体保护性免疫效应。

3、IL-3和其它CSF 对因IL-3和CSF产生异常所致的造血功能障碍者可有一定疗效。目前，CSF已被用于肿瘤化疗和放疗后引起的血细胞减少、骨髓移植后的造血功能恢复、AIDS病和严重烧伤等的治疗。

4、TNF-α TNF-α已试用于治疗肿瘤和病毒感染。但全身应用的效果较差，局部应用如瘤内直接注射治疗直肠癌疗效较好，副作用较轻。

5、红细胞生成素(EPO) EPO用于治疗由于各种原因引起的红细胞减少已取得肯定疗效。

七章 白细胞分化抗原和粘附分子

第一节 人白细胞分化抗原

一、人白细胞分化抗原概念

（一）白细胞分化抗原的概念（leukocyte differentiation antigen） 血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。

（二）CD的概念（cluster of differentiation，分化群） 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原，其编码基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，统称为CD。

人CD编号CD1—CD350。

二、人白细胞分化抗原的功能

人白细胞分化抗原按其执行的功能，主要可分为受体、共刺激分子以及粘附分子等。主要功能见表。

第二节 粘附分子

概述：

细胞粘附分子（cell-adhesion molecules，CAM）是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）间相互接触和结合的的分子的统称。

发挥作用的形式：受体-配体 生物学作用：介导粘附

病理、生理过程的分子基础：

根据结构特点分类：整合素家族；选择素家族；免疫球蛋白超家族；粘蛋白样血管地址素、钙粘素家族。未归类的粘附分子。

一、整合素家族

概念：整合素家族（integrin family）主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体（integration）而得名。

（一）整合素分子的基本结构：异源二聚体

（二）组成：至少14种α链，8种β链。根据β链分为8个组成 （三）分布：分布广泛。 二、选择素家族

概念：选择素家族（selectin family）在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生，以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。

（一）基本结构：跨膜分子，胞膜外区结构相似，

C型凝集素样结构域（CL）， 表皮生长因子样结构域（EGF）， 补体调节蛋白结构域（CCP） （二）组成

L-选择素（CD62L）：白细胞 P-选择素（CD62P）：血小板 E-选择素（CD62E）血管内皮细胞

（三）选择素分子识别的配体：一些寡糖基团 三、粘附分子的功能

（一）免疫细胞识别中的辅助受体和协同活化信号

T细胞、B细胞活化的辅助受体（co-receptor）、协同刺激分子 提高T对Ag的敏感性；稳定接触；提供第二信号。 （二）炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附 举例：中性粒细胞参与炎症发生 （三）淋巴细胞归巢

概念：淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）——淋巴细胞的定向移动。

分子基础：

淋巴细胞上粘附分子（归巢受体lymphocyte homing receptor，LHR） 内皮细胞上粘附分子（地址素addressin）

第三节 CD和黏附分子及其单克隆抗体的临床应用

一、阐明发病机制

二、在疾病诊断中的应用 三、预防与治疗疾病

第八章 主要组织相容性复合体

概述：

(一)组织相容性抗原的概念: 代表个体特异性的同种异体抗原称为~ (二)主要组织相容性抗原的概念:

组织相容性抗原是一个复杂的抗原系统,其中能引起强而迅速排斥反应的称为~, 在移植排斥反应中起决定作用.

人的主要组织相容性抗原称为人类白细胞抗原（HLA）。 (三)主要组织相容性复合体的概念 主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibity Complex，MHC)是哺乳动物某一染色体上一组彼此紧密连锁的编码主要组织相容性抗原的基因群, 这些基因具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等复杂功能。

不同种类的哺乳动物的MHC命名不同。下面列举几种重要的MHC： 物种 人 小鼠 恒河猴 黑猩猩 狗 兔 复合体名HLA复合H-2复合RhL-A复ChL-复合DL-A复RL-A复称 体 体 合体 体 合体 合体

第二节 HLA复合体的结构及多基因特性 一、 HLA复合体的结构

人类主要组织相容性复合体简称人类MHC(又称HLA复合体)位于人类的第6号染色体短臂上、约4000Kbp，4cM，是人体中最复杂的基因体。根据其编码产物的结构和功能不同，可将HLA复合体分为三个区域。从着丝点侧起依次为：

1、I 类基因区包括：经典的I 类基因HLA A、B、C基因位点和非经典的I 类基因HLA E、F、G、H、J、K、L等基因位点。

A区 编码HLA-AAg C区 编码HLA-CAg

B区 编码HLA一Bag ，以上统称HLA-I类Ag(或分子) 2、II类基因区包括: 又称D区基因。

DR 编码HLA-DRAg 统称HLA-II类Ag(或分子) DP 编码HLA一DPAg DQ 编码HLA-DPAg 3、Ⅲ类基区

有C2、C4、Bf、TFN、热休克蛋白70等的基因，分别编码C2、C4、Bf、TFN、热休克蛋白70分子 统称HLA-Ⅲ类Ag(或分子)

二、HLA的结构、分布 (一)HLA抗原的分子结构 1. HLA I 类分子

由α、β两条肽链组成。α链为重链，分子量44KD，是人第6号染色体HLA-l类基因编码的产物。分胞外区、跨膜区、胞内区。胞外区又分为α1、α2与α3区，α1区与α2区是可变区,α3区是恒定区。β链为轻链又称β2 m，是人第15号染色体相应基因编码的产物，它与a链的表达、运输和稳定有关。

HLA I 类分子可分为四个区:

肽结合区: α1区与α2区共同组成, 该区是HLA-I类抗原与相应抗原肽结合的区域，也是T细胞抗原受体的识别部位。;

Ig样区:α3区和β2 m构成, α3区为Tc细胞表面CD8对MHC-I类抗原识别结合的部位，Tc细胞的CD8则是HLA-I类抗原的受体。

跨膜区; 胞浆区。 2. HLA II类分子

也是由α(重)链和β(轻)链组成。它们均为人第6号杂色体MHC-II类基因编码的产物，各分胞外区、跨膜区、胞内区。胞外区各有两个功能区，即α1α2和β1β2区。

HLA Ⅱ类分子可分为四个区:

肽结合区: α1区与β1区共同组成, 该区是HLA-Ⅱ类抗原与相应抗原肽结合的区域，也是T细胞抗原受体的识别部位。;

Ig样区:α2区和β2 区构成, β2区为TH细胞表面CD4对HLA-Ⅱ类抗原识别结合的部位，TH细胞的CD4则是HLA-Ⅱ类抗原的受体。

跨膜区; 胞浆区。 (二)HLA抗原的分布

HLA-Ⅰ类抗原分布于各组织有核细胞及血小板、网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面不表达。

HLA-Ⅱ类抗原主要存在于B细胞、单核/巨噬细胞和其它抗原提呈细胞、胸腺上皮细胞、活化T细胞膜上，在血管内皮细胞和精子细胞上也可少量表达。

此外，Ⅰ类和Ⅱ类抗原也可出现于血清、尿液、唾液、精液和乳汁等体液中。

三、免疫功能相关基因

MHC复合体中另一类基因，通常不显示或显示有限的多态性； 不能直接提呈抗原（除非经典Ⅰ类和MIC分子外），在固有免疫应答、免疫调节中起重要作用

（一）血清补体成分编码基因

属经典Ⅲ类基因，位于Ⅰ类和Ⅱ类区之间（S区），主要基因有补体基因：C2；C4A、C4B；Bf

（二）抗原加工提呈相关基因（位于Ⅱ类基因区）

1、低分子量多肽（low molecular-weight polypeptide， LMP）基因 LMP2、LMP7；编码蛋白酶体相关成分；·参与对内源性抗原的酶解

2、抗原加工相关转运体（transport associated with antigen processing，TAP）基因

·参与内源性抗原转运：使其由胞质溶胶→内质网，与Ⅰ类分子结合

3、 HLA-DM基因：

有2个基因座位DMA、DMB；·基因具多态性；分别编码DM分子的α、β链； 参与对外源性抗原的加工提呈：使溶酶体中抗原片段进入Ⅱ类分子抗原结合槽

4、HLA-DO基因

有2个基因座位DOA、DOB；·分别编码DO分子的α、β链；

DO分子是DM功能的负向调节蛋白

5、TAP相关蛋白基因（TAP-associated with protein，tapasin） 编码TAP相关蛋白 ， 对Ⅰ类分子内质网内组装起关键作用；参与内源性抗原的加工和提呈。

（三）非经典Ⅰ类基因（HLA-Ⅰb）

1、HLA-E 表达于各种组织细胞，羊膜和滋养层细胞高表达；

肽结合槽：高度疏水性，能结合一种十分保守的9肽（即HLA-Ⅰa和一些HLA-G的信号肽）

功能：HLA-E（专一性配体）——CD94/NKG2A（抑制性受体：CTL/NK表面） 2、HLA-G

α+β2m；基因结构与经典HLA-A2基因高度同源；

主要分布：绒毛外滋养层细胞（母胎界面） 功能：介导母胎耐受（受体KIR、LIR） （四）炎症相关基因

位于Ⅲ类基因区近Ⅰ类基因区； 多数涉及炎症反应； 分属以下4个家族

1、肿瘤坏死因子基因家族

其产物参与炎症、抗病抗肿瘤免疫应答

2、转录调节基因或类转录因子基因家族

3、MHCⅠ类相关基因（MⅠC）家族（MHC class chain-related）

成员：目前有5个成员：MICA、B、C、D、E；C、D、E为假基因；

MⅠCA（54）有高度多态性，最邻近HLA-B，与之存在连锁不平衡 功能：MIC（配体）——NKG2C（NK激活受体）

不同MⅠCA 等位基因在启动NK杀伤活性上可能存在差异。

4、热休克蛋白基因家族

HSP70家族，其产物参与炎症和应激反应；作为分子伴侣参与内源性抗原加工、提呈

第二节 MHC的多态性

多态性（polymorphism）指一个基因座位存在多个等位基因（allele）（群体概念）

MHC多态性：从下列不同水平进行描述

多基因性——着重于同一个个体中MHC基因座位的变化； 多态性——指群体中各座位等位基因的变化。 一、HLA等位基因和编码产物

目前已知的最复杂的人类基因复合体，具多个基因座位，且各有众多等位基因，

二、HLA复合体遗传特征

HLA复合体具备某些有别于其他真核基因系统的遗传特征。 （重要特征是共显性复等位基因遗传，使基因组合具极大复杂性，采用群体调

查或家系分析方法研究）

1、 单元型遗传 （1）概念：

单倍型haplotype（单元型）：同一条染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。

基因型genotype：MHC基因在体细胞两条染色体上的组合。 表型phenotype：某一个体MHC抗原特异性型别。

单元型遗传：MHC单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代的遗传方式。

（2）遗传规律：

子女HLA单元型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式 * 亲代与子代间必然有一个单元型相同； * 同胞之间有三种可能性：

·2个单元型完全相同的机率为25%； ·2个单元型完全不同的机率为25%； ·1个单元型完全相同的机率为50%。 （3）意义：

* 器官移植供者的选择（尤其骨髓移植） * 亲子鉴定 2 高度多态性

（1） 多态性：指处于随机婚配的群体中，同一基因座位可存在两种/

两种以上的基因型。（群体概念）

（2）多态性原因：

* 复等位基因：最主要原因。

* 共显性：一对等位基因同为显性。

（3）多态性产生机制 尚未完全清楚，一般认为 HLA基因结构发生变异：多态性产生基础

基因突变、 基因重组（同源染色体间的交换）、基因转换（两条染色体非同源部分发生DNA片段转移）基因转换可产生新的等位基因

自然选择：偶发变异能否以新等位基因形式保存下来的决定因素 变异显示较强抗病能力和较低死亡率的得以保存；

新等位基因提呈病原体关键抗原肽有独到处，易启动有效免疫应答 选择压力使新基因频率上升，在群体中累积形成多态性 （4）意义

* 适应意义：赋予物种强大的应变能力，维持物种的生存与延续

* 无亲缘关系的人群中很难找到HLA完全相同的个体，实际不可能（除单卵双生外）

* 个体性的标志：个体具有的HLA等位基因及其产物成为该个体独特的生物学身份证

3、 连锁不平衡 （1）概念

* 基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会，占该群体全部等位基因之比。

* 连锁不平衡：分属两个/两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。

在某一群体中，不同座位的某两个基因出现在同一单倍型上的实际频率与预期频率间的差异。即单倍型基因非随机分布的现象。

（2）原因 不清楚，可能是自然选择的结果（进化和疾病造成） （3）意义 与疾病易感性相关

第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用

TCR识别抗原肽-MHC复合物；必然涉及肽与MHC的相互作用

一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础

HLA分子：结合槽内有5～6个袋（pocket），与抗原肽氨基酸侧链结合； 对各种抗原肽的结合具有选择性。 抗原肽：

进入HLA-Ⅰ类分子肽结合槽的抗原肽特点： ①8～10肽，一般为9肽；

②9肽中含2/2个以上锚定位——与凹槽结合的特定部位，一般为P2、P9 该位置的氨基酸残基——锚定残基

与同一类MHC分子结合的锚定位和锚定残基往往相同或相似。

锚定位：Ag肽与某一特定HLA分子的结合起决定性作用的特殊部位，2/2个以上

锚定AA残基：锚定位置上的AA

共同基序：与同一类HLA分子结合的Ag肽的锚定位或锚定残基相同或相似

（同为疏水性/芳香族AA）。

二、抗原肽和HLA分子相互作用的特点 1、 专一性（相对选择性）

HLA分子对Ag肽的识别具有一定的特异性。

表现在锚定位和锚定残基相对恒定；HLA分子凭借共同基序选择性结合Ag；

不同的HLA分子（等位基因产物）选择不同的Ag肽段（锚定位和锚定残基不同）

意义：不同等位基因产物可能提呈同一Ag不同表位

不同个体对同一Ag的应答强弱不等——MHC多态性参与调控免疫应答 2、包容性：HLA对Ag肽的识别并非呈严格的一对一的关系。

某一类HLA分子识别一群带有特定基序的肽段（能与之结合的Ag肽有一大群）

共同基序：X顺序与结构可变，但并非任意与随机，变异具有一定的功能意义

同一HLA分子（尤Ⅱ类）要求的锚定残基往往不止一种，可结合多种Ag肽——活化多个特异T克隆；不同的HLA分子可接纳的Ag肽可拥有相似的共同基序

第四节 MHC分子的功能

最初：移植排斥反应；60年代：Ir基因；70年代：MHC限制性 一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答

MHC是抗原提呈分子的编码基因，是MHC的主要生物学功能 （一）T细胞（TCR）对抗原肽和MHC分子的双重识别 * HLA分子作为抗原肽受体，结合、提呈抗原肽。 HLA-Ⅰ类分子参与内源性抗原的处理与提呈；

HLA-Ⅱ类类分子参与内、外源性抗原的处理与提呈。

*HLA主要功能——提呈抗原，构成T细胞识别中的MHC限制性（MHC restriction）

（二）MHC参与对自身抗原、非己MHC抗原的应答，参与T细胞在胸腺中的选择和分化

阴性选择、阳性选择

（三）MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者

Ir基因控制：是否产生免疫应答；免疫应答的强弱 （四）MHC参与构成种群基因结构的异质性

群体中MHC型别不同，MHC分子的肽结合槽结构、袋与锚定残基亲和力也不同，决定APC对Ag提呈能力及机体免疫效应各异，赋予不同个体抗病能力的差异，有助于增强物种的适应能力，推动生命进化。

二、作为调节分子参与固有免疫应答 1、经典Ⅲ类基因——编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生； 2、非经典Ⅰ类分子和MⅠC作为NK细胞两类受体的配体调节NK杀伤活

性。

3、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用

第五节 HLA与临床医学

(一)HLA与疾病的相关性

有HLA-B27抗原者极而患强直性脊柱炎。有HLA-DR4者易患类风湿性关节炎。

(二)HLA表达异常与疾病

1.HLA1类抗原表达异常 某些肿瘤细胞表面1类抗原表达降低或缺失,致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别, 使肿瘤细胞逃避宿主的免疫攻击.

2.HLAll类抗原表达异常

HLA-ll类抗原异常表达可导致自身免疫性疾病。例如DR抗原出现与急性风湿病，桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病的发生有关。

(三)HLA与排斥反应

同种异体器官移植存活率的高低主要取决于MHC-II类抗原是否相同，若不同则将发生急性排斥反应。

(四)HLA与输血反应

对多次接受输血者应注意选择HLA抗原相同或不含抗白细胞抗体的血液，以避免由抗HLA抗体所引起的非溶血性输血反应。

(五)HLA与亲子鉴定和法医学

小结：本章的主要内容有：MHC的概念、HLA的概念、HLA复合体的基因组成及遗传特征、HLA的结构、分布与功能、HLA在医学上的意义。

第九章 B淋巴细胞

概述

B淋巴细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来，简称B细胞

B细胞可通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原提呈细胞

第一节 B细胞的分化发育

一、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育

B细胞分化过程可分为二个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期。 抗原非依赖期是指在中枢免疫器官内发育为成熟的B细胞；抗原依赖期是指

在外周免疫器官B细胞接受抗原刺激分化为浆细胞的阶段。

在骨髓中，B细胞经过祖B细胞（pro-B）、前B细胞（pre-B）、未成熟B

细胞（immature B）最终发育为成熟B细胞（mature B），骨髓微环境（骨髓基质细胞、细胞因子等）对B细胞的发育具有重要意义。 ㈠ B细胞发育的抗原非依赖期 ㈡ B细胞发育的抗原依赖期

成熟B细胞离开骨髓进入周围免疫器官，在抗原的刺激下进入抗原依赖期，发生活化、增殖，分化为浆细胞，分泌抗体，最终产生体液免疫效应。接受抗原刺激后，B细胞表面的mIgD很快消失。

第二节 B细胞的表面分子及其作用

㈠ 表面受体

1.B细胞受体（BCR） BCR-Igα/Igβ复合物 组成：膜表面Ig（BCR）与Igα、Igβ 作用：mIgV区特异性识别抗原；

Igα、Igβ转导mIg特异性识别抗原的信号。

2.Fc受体 FcγR有利于B细胞捕获抗原抗体复合物，并参与对B细胞活化的调节。

3.CKR 与相应CK结合后可促进B细胞的增殖、分化、抗体产生，并能诱导Ig的类别转换。

4.CR CR1(CD35)和CR2(CD21)，CD21与CD19、CD81、CD225组成共同构成B细胞的辅助受体，参与B细胞活化信号的转导。

5.丝裂原受体 SPA受体、LPS受体和PWM受体等。 ㈡ 表面抗原

1.白细胞分化抗原 2.MHC分子

第三节 B细胞亚群及功能

根据CD5表达与否，B细胞可分为 B-1细胞（CD5+）和B-2细胞（CD5-）。B-2细胞即通常参与体液免疫应答的B细胞。 ㈠ B-1细胞亚群

分布 腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中

抗原识别谱窄（主要为TI抗原、自身抗原） 应答特点

⑴ BCR直接结合多糖抗原→发生交联而被激活； ⑵ 产生以IgM为主的低亲和力抗体；

⑶ 无抗体类别转换；无免疫记忆；无再次应答。 功能

⑷ 参与抗细菌感染的黏膜免疫应答 ⑸ 清除变性的自身抗原 ㈡ B2细胞亚群

分布 体内出现较晚，定位于淋巴器官 表面标志 CD5-、mIgM+、mIgD+++ 抗原识别谱广，主要识别TD抗原 应答特点

⑴ 直接识别抗原决定基，需要Th细胞辅助 ⑵ 可产生高亲和力抗体（IgG、IgA、IgE) ⑶ 有抗体类型转换、免疫记忆和再次应答 功能

⑷ 产生抗体?行使体液免疫应答； ⑸ 提呈抗原；

⑹ 分泌细胞因子：免疫调节作用。 ㈢ B细胞的功能

1.产生抗体：中和、调理作用；

2.提呈抗原：摄取、加工、处理外源性、可溶性抗原； 3.免疫调节：分泌细胞因子参与免疫调节。 小结：

本章的主要内容有：B淋巴细胞的表面标志、亚群与主要特征及其功能。

当抗原性异物进入机体后，机体的非特异性免疫首先发挥作用，在此基础上

特异性免疫发挥作用。特异性免疫又可促进非特异性免疫。 但在某些情况下，免疫应答也可对机体造成免疫病理损伤，引起免疫性疾病。 二、免疫应答的类型

1.免疫应答根据其对抗原刺激的反应状态可分为： 正常应答 异常应答 正免疫应答 抗感染、抗肿瘤免疫 超敏反应、自身免疫病 负免疫应答 自身免疫耐受 反复感染、肿瘤 免疫功能正常时发挥免疫保护作用，异常时引起疾病。 2.根据参与的细胞类型和效应机制可分为： 体液免疫应答 — B细胞介导 细胞免疫应答 — T细胞介导

三、免疫应答的场所：外周免疫器官

四、免疫应答的过程 特异性免疫应答可人为的分为三个阶段： 1.抗原呈递与识别阶段 2.活化、增殖、分化阶段 3.效应阶段

五、免疫应答的共同特点：

1.特异性 表现为对相应抗原的识别及记忆 2.细胞间相互作用受MHC限制 3.记忆性

第二节 T细胞的活化

一、T细胞活化的双信号

第一信号：主要来自TCR与抗原肽- MHC分子复合物的特异性结合，另外, CD4和CD8分子作为共受体，可分别与MHC-Ⅱ类和MHC-Ⅰ类分子结合，即T细胞的双识别。

第二信号又称协同刺激信号，由APC表面和T细胞表面粘附分子（也称为协

同刺激分子）相互结合所产生。在诸多协同刺激分子中，最重要的是T细胞表面CD28分子与APC表面相应配体B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。 如果只有第一信号而无第二信号（即协同刺激信号），则使抗原特异性T淋

巴细胞凋亡，或被诱导呈无能状态（anergy）。 二、T细胞活化的信号转导

细胞外刺激经跨膜分子，将信号传递至胞内，使转录因子活化，并转位至细

胞核内，相关基因活化和转录，这一过程称信号转导（signal transduction）。

T细胞的信号转导首先由TCR胞外部分与抗原肽特异性结合， 使TCR位置

和构型发生改变，使本来分散的TCR发生聚集，此种现象称受体交联。受体交联导致细胞表面的离子通道开放，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，使细胞克隆扩增，并向效应细胞分化和形成免疫记忆。

TCR活化信号胞内转导的主要途径有两条：磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ,PLC-γ）活化途径和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein

kinase,MAPK）途径。

T细胞活化信号经各种磷酸激酶的级联反应后被放大，激活细胞内的转录因

子。活化的转录因子结合到相应的基因调控区（增强子和启动子），启动该基因的转录，表达相应的蛋白。

T细胞激活中参与表达的基因及其产物主要包括①细胞原癌基因②细胞因

子／细胞因子受体基因③其它表面分子基因 三、T细胞的增殖与分化

通过自分泌生长因子IL-2，而使克隆大量扩增，为其进一步分化为效应细

胞做准备。

㈠ CD4+Th1、Th2效应细胞的分化

CD4+Th细胞至少可分化为两个亚群：Th1和Th2。

Th1、Th2亚群来自于同一前体细胞，即未致敏的CD4+T淋巴细胞，称为Th0，在抗原及细胞因子等多因素控制下，向Th1和Th2分化。

细胞因子IL-12促进向Th1的分化；IL-4促进向Th2的分化。

+

㈡ CD8T效应细胞的分化

未致敏的CD8+T不能杀伤靶细胞，因此被看成CTL细胞的前体（CTL precursor,CTL-P)，表示它功能性的未成熟状态。CTL-P只有经激活后才能分化为功能性CTL，具有细胞毒活性。

第三节 细胞免疫的效应机制

+

一、CD4Th1、Th2效应细胞

1.活化的Th1细胞通过释放一系列细胞因子，最终活化巨噬细胞，后者发挥杀灭微生物效应。

分泌的主要细胞因子有IL-2，通过自分泌、旁分泌促进T细胞增殖。IFN-γ使巨噬细胞表达MHC-Ⅱ类分子增多，加强对T细胞的提呈作用，增强免疫应答。TNF-α和TNF-β使血管内皮细胞表达黏附分子增多及产生IL-8，利于巨噬细胞和中性粒细胞等趋化到炎症部位。

T细胞还产生肿瘤坏死因子（TNF）和淋巴毒素（LT），以加强白细胞的浸润和炎症的产生。如果炎症不能及时消除，T细胞依赖的活化的巨噬细胞有可能导致组织损伤和纤维化，这种反应叫迟发型超敏反应( DTH)。DTH常被用于检测细胞介导的免疫反应，也常伴随着细胞介导的抗病原体的保护性免疫过程 2.CD4+Th2细胞的主要作用表现在IgE、嗜酸性粒细胞、肥大细胞介导的免疫反应，常见于抗蠕虫感染和超敏反应中。这些免疫反应由细胞因子IL-4、IL-5和IL-13诱导产生，另外，某些Th2细胞产生的细胞因子（特别有IL-4、IL-10和IL-13）能抑制IFN-r的作用或巨噬细胞的活性。 二、CD8+CTL效应细胞

㈠ CTL杀伤靶细胞的两个阶段：

1.CTL识别靶细胞阶段 Tc细胞通过本身特异识别抗原受体TCR识别靶细胞表面的MHC-I类分子与抗原肽。 2.靶细胞裂解阶段

㈡ CTL杀伤靶细胞的两种主要机制 1.分泌型杀伤

穿孔素(perforin) 也称为细胞溶素（cytolysin）或成孔蛋白（poreforming protein,PFP）,由CTL和NK细胞产生。作用类似补体C9成分。 颗粒酶(granzyme,Gz)存在于NK和CTL胞浆颗粒中的一类丝氨酸脂酶（serine esterase）。其中颗粒酶B（Gz-B）最重要，因为颗粒酶具有内源性核苷酸酶效应，是活力最强的诱导靶细胞凋亡的酶。

2.非分泌性杀伤 Fas/FasL介导的凋亡 活化的CTL表面迅速表达的FasL与靶细胞表达的Fas受体结合，导致靶细胞凋亡。 ㈢ CTL细胞的细胞毒杀伤作用特点 1.具有明显的特异性杀伤作用

2.杀伤靶细胞作用受MHCⅠ类分子限制 3.短时期内有连续杀伤靶细胞的功能

三、细胞免疫的生物学效应 1.抗胞内寄生性病原体感染的作用 2.抗肿瘤免疫 3.免疫损伤

4.参与移植排斥反应 小结：

+

T细胞介导的免疫应答的过程、特点及其生物学作用。CD4Th1介导的免疫应答，效应性CD8+T细胞杀伤靶细胞的过程及杀伤特点。

第十三章 B细胞介导的免疫应答

概述

也称体液免疫或抗体介导的免疫。

成熟B细胞在特异性抗原刺激下，B细胞被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。此即特异性体液免疫应答。

引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。

第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答

㈠ B细胞对抗原的识别——BCR复合受体

1.BCR能识别不同化学性质的抗原（如蛋白质抗原，肽类、核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质）。

2.BCR可直接识别完整的蛋白质抗原或抗原肽的天然空间构象。 ㈡ B细胞活化的信号

1.第一活化信号——BCR可变区与抗原结合

⑴ BCR可变区与抗原结合诱导BCR交联，可使Igα、Igβ的ITAM磷酸化，伴随Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应，产生活化信号转导及基因转录等。 免疫突触的形成：BCR-Ag-BCR受体交联→→BCR复合物进入脂筏并聚集(细胞膜的微结构域，其中浓集Lyn等酪氨酸激酶)→→募集Syk等多种B细胞信号转导相关蛋白→→信号转导，抗原内化 ⑵ 影响第一活化信号转导的B细胞辅助分子 ①增强第一活化信号转导的辅助分子 CD19辅助分子 B细胞特有的糖蛋白。

在抗原与BCR结合后迅速磷酸化。也是酪氨酸激酶的底物。

CD21、CD81与Leu-13组成独特的免疫调节复合体。 这些辅助分子与BCR桥联后，可加强抗原诱导下的信号转导，使B细胞对抗原刺激的敏感性增高1000～10000倍。

B细胞介导的信号转导还可通过PI3-K（磷脂酰肌醇三激酶）途径进行。 ②抑制第一活化信号转导的辅助分子 CD32

B细胞表达的CD32分子（FcγRⅡ）的胞内区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。

抗原-抗体（IgG）-CD32（B细胞）可使Igα和Igβ胞内区的酪氨酸残基去磷

酸化，可抑制BCR介导的信号转导,从而抑制B细胞增殖、分化和产生抗体。 2.第二活化信号 （活化T细胞）CD40L结合CD40（B细胞） 向B细胞传递第二活化信号。 TH细胞对B细胞应答的辅助作用 ⑴ TH细胞的激活 有两种情况

初次应答时，APC摄取、处理和递呈抗原，以MHCⅡ类分子-抗原肽复合体形式，将抗原递呈给CD4+TH细胞。

再次应答时，B细胞内吞抗原、加工、处理成抗原肽-MHCⅡ类分子复合体的形式，将抗原递呈给CD4+T细胞。 ⑵ TH细胞与B细胞直接接触

由活化T细胞表面的辅助分子发挥作用，如CD40L和CD40、ICAM-1和LFA-1、CD2与CD58等。

其中以CD40L-CD40的结合在B细胞活化、产生针对TD抗原的抗体、Ig类别转换、产生记忆性B细胞和生发中心的形成、B细胞凋亡等方面起重要作用。 ⑶ TH细胞释放的细胞因子的辅助作用 ①TH1细胞释放的IL-2、IFN-γ等细胞因子在辅助B细胞增殖和表达MHC分子中起重要作用。

②TH2细胞释放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13在辅助B细胞激活、增殖和产生抗体中起作用。

体内T、B细胞的直接接触主要靠APC，特别是树突状细胞，在捕获抗原后可迁移到局部淋巴结的T细胞依赖区。

在不断循环中的一些有相应识别受体的T细胞就可停留下来接受APC递呈的MHC-抗原肽而激活。

少数具有相应特异性BCR的B细胞就被APC吸引，在活化T细胞的辅助下，B细胞被激活。

㈢ 活化的B细胞增殖、分化过程

B细胞在TH细胞释放的细胞因子作用下被激活，活化B细胞一部分转化为浆

细胞产生抗体，一部分进入原始淋巴滤泡形成生发中心（一周左右）。 在生发中心内，B细胞继续分化发育产生 1.体细胞高频突变和Ig亲和力的成熟 ①体细胞高频突变

在抗原诱导下IgV区基因的体细胞高频突变发生在生发中心母细胞中。可导致IgV区基因重排的多样性，形成体液免疫应答的多样性。 ②抗体亲和力的成熟

BCR→→→→初次结合抗原→→→→产生低亲和力抗体→→→→结合抗原形成抗原抗体复合物→→→→一部分被吞噬细胞吞噬

→→→→一部分被输送到FDC表面

（停留在FDC表面的抗原抗体复合物中的抗原）→→→→ 结合高亲和力BCR的B细胞→→→→形成MHCⅠ类分子-Ag肽→→→→递呈 表达CD40L的抗原特异性TH细胞→→→→辅助表达CD40的B细胞大量增殖和产生高亲和力抗体

2.Ig类别的转换和记忆性B细胞的产生 ⑴ Ig类别的转换

B细胞的BCR初次结合特异性抗原时，只合成IgM，若有足够抗原的继续存在，B细胞可继续分化，在分裂5～7代后，分化中的细胞可产生IgG，有的产生IgA、IgE等Ig类别的转换。

Ig类别的转换发生在Ig的C基因，而其子代细胞的IgV区均表达同一个V基因，即抗原特异性不变。Ig类别的转换是在抗原诱导下和TH1、TH2细胞产生的细胞因子作用下发生的。 ⑵ 记忆性B细胞的产生

B细胞在生发中心发育成产生抗体的浆细胞，少数分化为长寿的记忆性B细胞离开生发中心。

第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律

1.初次应答和再次应答的规律

⑴ 初次应答：抗原第一次进入机体时引起的应答。 ①潜伏期长

②主要产生低亲和力的IgM类抗体 ③抗体浓度低 ④维持时间较短

⑵ 再次应答：机体再次接触相同抗原时的应答。 ①潜伏期短，约为初次应答的一半。 ②主要产生高亲和力的IgG类抗体 ③抗体浓度高， ④维持时间长 2.抗体的效应

主要参与清除胞外微生物、防止胞内感染的播散。

第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答

TI抗原有两类即TI-1抗原和TI-2抗原，可直接激活B细胞，不需TH细胞

的辅助，即可诱导产生以IgM为主的亲和力较低的抗体。不产生免疫记忆。 ㈠ TI-1抗原诱导的B细胞应答

1.高浓度的TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增殖和分化

2.低浓度的TI-1抗原通过与B细胞上的BCR结合浓缩抗原，以够刺激量 3.在抗胞外病原体的感染中发挥重要作用 ㈡ TI-2抗原诱导的B细胞应答

1.TI-2抗原均具有高度重复的结构（如肺炎球菌荚膜多糖、沙门氏菌多聚鞭毛素、半抗原偶联的泛影葡胺等）。

2.TI-2抗原只能激活成熟B细胞，主要是B-2细胞，能使特异性BCR的SmIg产生广泛交联。

3.抗原表位密度在TI-2抗原激活B细胞中似起决定作用。

比较： 结构

TD抗原 TI-1抗原

TI-2抗原

蛋白质，具多种B细胞决定簇和B细胞多个重复的抗原决抗原决定簇 丝裂原 定簇，呈线性排列 特异性抗体

低浓度时产生特异性特异性抗体

抗体，高浓度时产生非特异性抗体 不需要 不需要 无 无

不需要 B1细胞 无 无

不需要 B1细胞 无 无

产生的抗体

Th细胞辅助 需要

激活T细胞能力 有 APC加工处理 识别的细胞 MHC限制性 再次应答反应

需要 B2细胞 有 有

小结：

B2细胞对TD抗原免疫应答的基本过程、特点及其生物学作用，B1细胞对TI抗原应答的特点；体液免疫应答的效应；初次应答与再次应答的特点及再次应答的意义；抗体产生的一般规律

第十四章 固有免疫应答

固有免疫(innate immunity)又称非特异性免疫(non-specific immunity)或天然免疫(natural immunity)，由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。

一、非特异性免疫

特点：生来即有，无抗原特异性，无记忆性 组成：1.屏障结构 体表屏障

内部屏障：血－脑屏障、血胎屏障

细胞与细胞之间的紧密连接是形成内部屏障的主要原因 2.参与非特异免疫的细胞

吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞 3.参与非特异免疫的分子：补体、溶菌酶、干扰素 二、过渡性免疫

是指物种免疫系统在进化过程中最早形成的特异性免疫的原始类型，处于非

特异性免疫和特异性免疫之间的一种过渡状态，兼具非特异性和特异性免疫某些特点。B1细胞、NKT细胞 三、特异性免疫

第一节 组织屏障及其作用

一、皮肤黏膜屏障及其附属成分 1.物理屏障 2.化学屏障 3.生物屏障 二、 体内屏障 1. 血-脑屏障 2. 血-胎屏障

第二节 固有免疫细胞

一、吞噬细胞

包括单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system，MPS)和中性粒细胞（neutrophils）。

MPS包括：外周血中的单核细胞(monocyte，Mon)和组织内的巨噬细胞

(macrophage，Mφ)，具有很强的吞噬能力；还具有粘附玻璃及塑料表面的特性，又称粘附细胞(adherent cell)，免疫学实验中常借助这个特性将MPS细胞与淋巴细胞分离。

㈠ 中性粒细胞

又称多形核粒细胞(PMN)，寿命很短，但量多、更新快，是血液中白细胞的主要组成部分；发挥作用早，是非特异免疫的主要效应细胞之一；能够合成、分泌多种细胞因子，对免疫过程(特别是细胞免疫) 产生影响,具有免疫调节作用。

㈡ 单核吞噬细胞

1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体

⑴ 模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR)：

PRR的生物学特征：较少多样性；非克隆性表达；介导快速的生物学反应。模式识别受体主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体。

表面有丰富的受体分子，它们与相应的配体结合后可以发挥捕获异物，调理作用，趋化作用，介导细胞毒作用等不同的效应。例如，单核吞噬细胞表面的免疫球蛋白Fc受体（FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ），补体受体（CR1、CR3）；单核吞噬细胞表面还存在有Toll样受体（Toll like receptor，TLR），其配体广泛存在于病原体表面，主要是一些众多微生物所共有的保守模式分子（如内毒素、肽聚糖、鞭毛蛋白、双链RNA以及酵母细胞壁上的甘露糖等）。单核吞噬细胞主要表达TLR2和TLR4。

⑵ 病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）

PAMP的特征：通常为病原微生物所特有；为微生物生存和致病性所必须；宿主泛特异性识别的分子基础。

2.单核吞噬细胞的主要生物学功能有： 1.杀伤和清除作用。巨噬细胞可能通过下列方式杀伤：①直接吞噬肿瘤细胞；②通过ADCC作用杀伤瘤细胞；③产生TNF 及IL-1等细胞因子，直接或间地发挥杀瘤作用；④产生某些酶及活性氧分子直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长。

2. 抗原提呈作用 巨噬细胞是专职抗原提呈细胞之一，可参与摄取、加工、处理、提呈抗原并激发特异性免疫应答。

3．分泌功能 巨噬细胞能分泌多种细胞因子(如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等)、某些神经肽(β-内啡呔)及激素(ACTH)等，同时也是合成分泌补体的重要细胞。

4．免疫调节 巨噬细胞主要是通过提呈抗原以及分泌各种细胞因子来参与免疫调节的，抑制性巨噬细胞能分泌前列腺素PGE，从而抑制免疫应答。 二、自然杀伤细胞

自然杀伤细胞(natural killer，NK) 由骨髓造血干细胞分化发育而来，与T、B细胞不同，其表面不表达特异性抗原识别受体，无须抗原预先刺激就能够直接杀伤靶细胞（包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞等），而且NK细胞的杀伤作用不受MHC限制，所以被称为自然杀伤细胞，又称第三类淋巴细胞。，目

-＋＋

前把CD3、CD56、CD16的淋巴样细胞认定为NK细胞。

1、杀伤细胞活化受体。NKR-P1已经被确认是人类NK细胞表面的一种活化受体，属于C型凝集素家族成员，为Ⅱ型跨膜糖蛋白。当NKR-P1与相应配体结合后，可通过胞浆内ITAM激活信号途径，使NK细胞活化并产生杀伤作用。同时，此活化信号可被NK细胞表面抑制受体所产生的抑制信号阻断。

2、杀伤细胞抑制受体。属于Ig超家族成员的KIR2DL、KIR3DL、P58和P70以及属于C型凝集素家族成员的CD94/NKG2A复合体等。多数抑制受体分子的胞浆区含有ITIM，并可识别自身组织细胞表面MHCⅠ类分子，然后通过胞浆内ITIM启动并传递抑制信号，阻断NK细胞活化，使之丧失杀伤活性。

NK细胞的表面同时表达有活化受体和抑制受体，活化受体与靶细胞表面相应糖类配体结合，通过ITAM转导杀伤活化信号；抑制受体与细胞表面MHCⅠ类分子结合，可产生杀伤抑制信号。正常情况下，抑制受体介导的抑制性作用占主导地位，表现为NK细胞失活，自身组织细胞不被破坏。而当病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子表达减少、缺失或结构发生改变时，可影响NK细胞抑制受体对相应配体的识别，使活化受体的作用占主导地位，表现为NK细胞活化，使靶细胞溶解破坏或发生凋亡，这就是所谓NK细胞杀伤“丢失自我（missing self）”细胞的机制。

NK细胞的作用：

1、抗感染和抗肿瘤作用

NK细胞在感染的早期即可发挥杀伤作用，同时NK细胞具有广谱抗肿瘤作用。NK细胞杀伤靶细胞的主要机制是：①通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解；②通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡；③释放细胞因子，如NK细胞毒因子和TNF等，通过与靶细胞表面相应受体结合而杀伤靶细胞；④NK细胞表达Fc受体，可通过ADCC作用杀伤相应靶细胞。

2、免疫调节作用

NK细胞被激活后可以分泌多种细胞因子，如：IL-3、IFN-γ、TNF-β等，可以增强巨噬细胞的吞噬活性；同时NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的分化及抗体应答，其机理可能通过直接抑制B细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。

此外，NK细胞亦参与移植排斥反应、自身免疫病的发生。 三、树突状细胞

DC主要起源于骨髓中的造血干细胞, 某些非髓源性的DC(如滤泡树突状细胞)可能来源于间质。在体内的不同组织中，树突状细胞有不同的名称，并表现出某

些特有的生物学特征。根据其分布部位不同可分为三类：①淋巴样组织中的DC 包括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC；②非淋巴样组织中DC 包括朗格汉斯细胞（Langerhans cell）和间质DC；③循环中的DC。近来研究发现它们是同一类细胞处在不同的分化成熟阶段或不同部位。

DC的生物学功能

1.抗原提呈 。未成熟DC具有吞噬作用，表面有多种受体，摄取抗原的能力强，成熟DC高表达MHC分子以及多种协同刺激分子，抗原提呈能力强；而且DC具有迁移能力，使它能够在体内搜寻特定的特异性T细胞来递呈抗原；此外，DC能诱导初始T细胞活化，所以DC是提呈能力最强的抗原提呈细胞。

2.参与T细胞和B细胞的发育。胸腺DC在T细胞的阳性选择和阴性选择中起重要作用，可以清除自身反应性T细胞或诱导T细胞无能；外周淋巴器官B细胞依赖区的滤泡状DC参与B细胞发育、分化、激活以及记忆B细胞形成和维持。

3.免疫调节作用 。DC可以分泌多种细胞因子，如IL-1α、IL-1β、IL-8、IFN-α、TNF-α和GM-CSF等, 参与免疫调节以及T细胞的激活与增殖。DC还能分泌多种趋化性细胞因子，介导其它免疫细胞的趋化作用。 四、其他固有免疫细胞

第三节 固有体液免疫分子及其主要作用

㈠ 补体系统 旁路途径、MBL途径

㈡ 细胞因子 抗病毒作用（干扰素）；诱导促进炎症；诱导和增强抗肿瘤作用。 ㈢ 抗菌肽及酶类物质 1. 防御素 概念、分类 2. 溶菌酶 3. 乙型溶素

第四节 固有免疫应答

一、固有免疫应答作用时相

1.即刻固有免疫应答阶段：0～4小时内 2.早期固有免疫应答阶段：4～96小时 3.特异性免疫应答诱导阶段：96小时后 二、固有免疫应答的特点

㈠ 固有免疫细胞的识别特点： 1.识别病原微生物特有的分子结构 2.识别微生物赖以存活的关键分子结构 3.识别病原微生物共有的分子结构 ㈡ 固有免疫细胞的应答特点： 1.非特异性 2.即时应答

3.无免疫记忆，不产生耐受

三、固有免疫应答与特异性免疫应答的关系 ㈠ 固有免疫应答提供抗原信号

巨噬细胞既是固有免疫细胞，又是APC，在发挥固有免疫时，同时也启动了抗原加工提呈过程。

㈡ 固有免疫应答影响特异性免疫应答类型

通过不同的细胞因子调节特异性免疫细胞的分化方向。 ㈢ 固有免疫应答参与特异性免疫的效应阶段

在体液免疫应答中：固有免疫细胞通过抗体、补体的调理作用和ADCC作用帮助特异性免疫实现特异性免疫应答效应；在细胞免疫（炎症型）：通过释放细胞因子活化NK、吞噬细胞发挥吞噬杀伤效应清除病原体。

小结：固有免疫系统、固有免疫细胞，固有免疫应答的特点及其与适应性免疫的关系

第十五章 免疫耐受

概念

免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态。

免疫耐受同正常的免疫应答一样，需抗原诱发，经过诱导期，具有特异性和记忆性，因此免疫耐受也称为负免疫应答。

诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。 免疫缺陷：由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。

免疫抑制：主要由于使用免疫抑制剂，使免疫应答受抑制，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，停用抑制剂后，可使免疫应答恢复正常。

第一节 免疫耐受的形成及表现

一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受

1、Owen的观察（天然耐受模型）：1945年首先报道一卵双胎小牛形成chimeras血型，可相互接受皮肤移植，但排斥其他小牛皮肤的移植，即免疫耐受有特异性。

2、Medawar的实验证实（实验性免疫耐受模型） 胚胎期接触同种异型抗原诱导了免疫耐受的产生。

二、后天接触抗原导致的免疫耐受（即后天诱导免疫耐受的条件），亦即非己抗原引起免疫耐受的条件/或原因

T及B细胞的特异性免疫应答是在适宜的Ag激活及多类免疫细胞的协同作

用下产生的。

1、 不适宜的Ag量、特殊的Ag表位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐受 2、若缺乏第二信号，T细胞不能充分活化。

3、若缺乏生长因子及分化因子，活化的T、B细胞均不能进行克隆扩张，不能分化为效应细胞。

总之，免疫耐受形成与Ag的性质有关，此耐受原与形成有效免疫应答的抗原性质刚刚相反：

（一）、抗原因素与免疫耐受

1、抗原剂量： 低带耐受 高带耐受 T细胞耐受 B细胞耐受

2、抗原类型： 单体、可溶性、分子量小。 3、抗原免疫途径：例如口服诱导耐受 （静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下）

4、Ag表位特点：

（二）、机体方面的因素

第二节 免疫耐受的机制

根据免疫耐受形成时期不同分为：

中枢耐受：胚胎期及在T、B发育过程中，遇自身Ag形成的耐受。 外周耐受：T、B免疫功能细胞遇内源or外源性Ag，不产生IR。 一、中枢性耐受

发生在阴性选择（于thymus及bone marrow）克隆清除 阴性选择所结合的Ag是组织细胞普遍表达的共同自身抗原，对于组织特异性Ag（tissue-specific Ag）反应的T、B仍存在，但处于克隆不活化（clonal inactivation）状态——潜在AID危险。

二、外周耐受

耐受原——自身抗原、非自身抗原 （一）克隆清除及免疫忽视

1、由于某些原因外周组织中仍然存在一些特异性针对自身抗原应答的T、B细胞克隆

例如：某些自身抗原是组织特异性抗原，在免疫中枢不表达； 在胸腺中对自身抗原呈低亲和力结合的细胞也可能存在 于外周免疫器官中

2、免疫忽视：自身抗原和自身反应性T细胞同时存在，但 不引起自身免疫反应现象。 原因：

– 自身抗原与自身反应性免疫细胞的分布 – 自身抗原剂量

– 感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用 -处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态 （二）克隆无能及不活化

——外周自身耐受中，自身应答细胞的经常性状态

常见原因（以T细胞为例）：

– 由不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，产生信号1，但iDC不充分

表达B7、MHC Ⅱ类分子，故不能产生信号2

– 组织细胞不表达B7、CD40等协同刺激分子，无信号2

自身应答B细胞（耐受机制类似T）

– 缺乏Th辅助：组织特异抗原浓度适宜，激活B，但Th不活化，

不能提供CK，致B无能

– 病原感染时，Th经旁路活化，提供免疫忽视型自身应答B细胞

CKs——产生应答

– 可溶性抗原单体-BCR→BCR不能交联→B不能活化→克隆无能及

克隆清除

（三）免疫抑制细胞的作用 Ts分泌TGF-β——Th、CTL （四）细胞因子的作用 （五）信号转导障碍

（六）免疫隔离部位的Ag在生理条件下不致免疫应答

例如：眼球、精子，血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障等。 机制：（1）生理屏障，淋巴细胞不能穿越屏障；

（2）抑制性CK，如TGF-β及Th2表达CK：IL-4、10，抑制Th1功能。

第三节 免疫耐受与临床医学

生理性免疫耐受：机体主动免疫应答，起积极作用

打破自身耐受——AID。AID是自身耐受的终止。

病理性的免疫耐受：对病原体、肿瘤耐受——疾病发展及迁延。 临床应用：建立免疫耐受：移植、超敏反应

打破免疫耐受：肿瘤、HBV感染（持续感染）

一、建立免疫耐受

Ag-T、B活化——IR，阻断其进行，也就达到免疫耐受的建立目的。从抑制特异性IR及拮抗Ag两方面入手。 （一）口服免疫原，建立全身免疫耐受

耐受分离（split tolerance）——经口服Ag，胃肠道诱导集合淋巴结及粘膜固有层B细胞产生SIgA，形成局部粘膜免疫，但却致全身免疫耐受。

口服耐受原——胃肠道分泌SIgA，这是HI，而Th1和Th2是相互拮抗的，Th2的活跃——拮抗Th1，故导致免疫耐受。

（二）静脉注射Ag，建立全身免疫耐受

静脉注射单体Ag，BCR不能交联——B无能——建立免疫耐受。

例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。

（三）移植骨髓及thymus，建立或恢复免疫耐受

阴性选择发生在T、B细胞分化发育阶段，此时接触Ag均产生耐受。 （四）脱敏治疗，防止IgE类Ab产生 （五）防止感染 （六）诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击。 （七）自身抗原肽拮抗剂的作用 二、打破免疫耐受

用于慢性感染及肿瘤患者

（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 TSA/TAA，抗原浓度提高，制成疫苗

转染MHC Gene 及B7 Gene，CD40 Gene——第二信号

（二）CK及Ab的合理使用

IFN-γ：上调Mφ及APC上MHCⅡ 类分子的表达，增强Ag递呈能力 GM-CSF：粒细胞生成，诱导DC成熟，

抗TGF-β：TGF-β抑制IR，用抗TGF-β Ab来治疗 （三）多重抗感染措施，防止病原体产生Ag拮抗分子

小结：自身耐受是一种IR，是一特殊形式，具IR特点。自身耐受形成机制；免疫耐受与临床医学（建立耐受：AID、移植； 打破耐受：感染、tumor）

第十六章 免疫调节

一、概述

㈠ 天然免疫（非特异性免疫）调节 1.分子水平的调节

细胞因子、细胞因子网络、趋化性细胞因子及其受体、参与天然免疫细胞活化的信号传导及其调节、补体 2.细胞水平的调节

Mφ、NK、粒细胞、NK1.1+T细胞、T细胞、细胞因子受体饥饿诱发的凋亡对非特异性免疫应答的调节

3.整体水平的调节 神经内分泌对免疫应答的调节 二、适应性免疫（特异性免疫）的调节 1.分子水平的调节

抗原、抗体、活化性和抑制性受体及信号传导对免疫应答的调节 2.细胞水平的调节

⑴ T 、B细胞及其亚群 ⑵ 独特型网络的调节

⑶活化诱导的细胞死亡及其反馈调节 3.群体水平的调节

MHC多态性（特异性免疫诱导的个体差异） 二、抗原对免疫应答的调节 ㈠ 抗原特性对免疫应答的调节 1.抗原的性质

蛋白质：HI和CMI

多糖和脂类：HI（多为IgM类型），一般无CMI 2.剂量

TI-Ag：高剂量引起耐受

TD-Ag：高剂量或低剂量均可引起耐受 高剂量：T细胞或B细胞耐受 低剂量：仅T细胞耐受

3.进入途径 i.c.>i.p.>i.v. or oral 4.佐剂用否：

㈡ 抗原之间的竞争性抑制 1.不同抗原进入机体的先后；

2.抗原肽结构改变诱导的免疫抑制 三、抗体的免疫调节 ㈠ 负反馈调节作用 1.中和清除抗原

2.B细胞Fc受体（FcrRII）与BCR交联（图） ㈡ 协同调节作用 IgM抗体

四、细胞因子及其网络的调节作用

正调节 负调节

五、免疫细胞对免疫应答的调节 ㈠ APC

㈡ T细胞

㈢ B细胞 ㈣ NK细胞

六、免疫细胞抑制性受体和信号转导的负反馈调节 免疫细胞表达的刺激性受体和抑制抑制性受体 1.激活性受体：受体分子胞质区带有ITAM

（immunoreceptor tyrosine-based activation motif） 作用机理：招募PTK(SH2 domain)

2.抑制性受体：受体分子胞质区带有ITIM

（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif） 组成：FcrRIIR、 KIR、CD94/NKG2. CTLA-4（CD152）等

抑制机理: 招募PTPase(SH2 domain)通过PTP阻断激活信号的胞内传递。

表 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR FcrRII-B T细胞 TCR CTLA-4,KIR NK细胞 CD16 KIR, CD94/NKG2 肥大细胞 FcεRI FcrRIIB, gp49B1 七、独特型网络的调节作用 复习提问：独特型的概念

独特型网络理论由Jerner提出，是T细胞和B细胞抗原受体V区上的决定

簇－独特型（Id）所构成的网络，位于抗原结合部位或V区的支架区。 具有很强的自我免疫原性（autoimmunogenicity） Id----AId

Ab1→Ab2→Ab3→Ab4（级联式。闭合式循环）

独特型网络的建立和维持不依赖于外来抗原的刺激 AId种类：Ab2α型：针对支架区Id的抗体 Ab2γ型：针对抗原结合部位

Ab2β型：内在影像（针对抗原结合部位拟外来抗原） 应用意义：作瘤苗

免疫网络的相互作用以抑制为主，但也存在刺激作用。 独特型网络的调节作用 1.对常规IR的调节：增强或抑制

存在级联式的Id网络 2.对建立T和B细胞库的调节

受体病的可能发病机制：Id――AId 的平衡失调，某些抗受体抗体的本质可能为抗独特型抗体

八、神经内分泌免疫网络调节(整体水平)

神经系统、内分泌系统和免疫系统的共同特点及相互关系

小结：免疫调节的概念。免疫细胞的免疫调节作用及活化诱导的细胞死亡，细胞因子、免疫网络的免疫调节作用；神经、内分泌、免疫系统间的相互调节作用。

第十七章 超敏反应

导言：免疫应答在正常的情况下对机体起着保护作用，但是某些情况下可以对机体造成损害，引起超敏反应。

概述：

一、超敏反应(hypersensitivity)的概念

又称变态反应 (allergy), 是指已致敏机体再次接触相同的抗原或半抗原所引起的组织损伤或生理功能紊乱。实质上是异常的或病理性的免疫应答，同样具有特异性和记忆性。 二、分型

根据发生机理不同分为四个类型，即I型，速发型超敏反应，II型，细胞毒型超敏反应，Ⅲ型，免疫复合物型超敏反应，Ⅳ型，迟发型超敏反应。 第一节 I型超敏反应(速发型超敏反应)

又称过敏反应。本型有明显的个体差异和遗传倾向。 一、发生机制 1、参与反应的物质

⑴变应原 引起I型超敏反应的变应原种类繁多，有动物、植物蛋白、药物、化学物质等。可通过呼吸道、消化道、皮肤接触及注射等途径进入人体内便机体致敏。

⑵抗体 主要是IgE类抗体。IgEFc段的CH3、CH4能与同种肥大细胞及嗜碱性粒细胞膜上的FCεR1牢固结合，使该细胞处于致敏状态。与FCεR1结合后的IgE更稳定，其半寿期可从2.5天延长至8-14天。产生IgE的浆细胞主要分布在鼻咽、扁桃体、气管与支气管及胃肠等处的粘膜固有层中，这些部位也是I型超敏反应的好发部位。IgG4也可参与人类I 型超敏反应。

⑶细胞 主要是肥大细胞，嗜硷性粒细胞及嗜酸性粒细胞。前两种细胞在反应中释放的多种介质，是引起I 型超敏反应的重要物质，而后者及其释放的物质则在此反应中主要起负调节作用。

①肥大细胞 胞膜上有大量FCεR1(个/细胞)，胞浆内有大量嗜硷性颗粒，颗粒中含有组胺，肝素及嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)等物质。肥大细胞激活后，可将颗粒及其介质释放，作用于靶器官，迅速发挥介质的生物学效应。 ②嗜碱性粒细胞 形态与功能均与肥大细胞很相似，膜上FCεR1较少(104个/细胞)，主要存在血液中。

肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放的介质有原发介质 (组胺、肝素、蛋白水解酶和趋化因子等)、继发介质 (白三烯、前列腺素、血小板活化因子)。此外，肥大细胞活化后还可释放多种细胞因子，与 I型超敏反应的迟缓相反应有关。

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