磁性靶向药物制剂的研究进展_杨超

磁性靶向药物制剂的研究进展

磁性靶向药物制剂的研究进展

杨超，褚良银，谢锐，汪伟，巨晓洁*

（四川大学化学工程学院，四川 成都 610065）

摘要：磁性药物靶向治疗是靶向治疗的一种, 它通过磁性靶向给药系统( magnetic targeted drugs delivery system, MTDS) 对肿瘤部位进行治疗。磁靶向制剂由磁性物质、药物及骨架材料组成。在外加磁场作用下,载体携带药物在体内定向移动,具有使用简便、可增加病变部位药物浓度、降低药物的毒副作用和提高药效等优点，在生物医学领域有着重要的应用。本文主要介绍了磁性靶向药物制剂的靶向机理、制备方法、应用和研究进展。

关键词：磁性靶向；制备方法；抗癌药物；靶向给药系统

Advances in Magnetic targeted drugs delivery system

Chao Yang，Liang-Yin Chu, Rui Xie, Wei Wang, Xiao-Jie Ju* (School of Chemical Engineering, Sichuan University. Chengdu, Sichuan, 610065)

Abstract: Magnetic targeted drug therapy is one kind of targeted therapy, it can treat tumour through magnetic targeted drugs delivery system(MTDS). Magnetic targeted drug is composed of magnetism materials, medicine and skeleton material. The magnetic field will lead to the directional migration in vivo of the carrier loaded with the medicine, it’s easy to use and can increase the concentration of the drug in the lesion site, reduce poisonous side effect and enhance treatment efficiency, so the magnetic targeted drug has important applications in biomedical field. This article mainly introduces the targeted mechanism, preparation method, application and research development of magnetic targeted drug delivery system.

Key words: Magnetic targeted; Preparation method; Anticancer drug; Targeted drug delivery system

（作者介绍）杨超：四川大学化学工程学院，硕士研究生，主要研究方向为制剂工程 褚良银（教授），谢锐（副教授），汪伟（讲师）：四川大学化学工程学院 *通讯作者：巨晓洁（副教授），四川大学化学工程学院，juxiaojie@83664bac4a7302768f993936

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1 研究背景

癌症是一大类恶性肿瘤的统称，由于肿瘤细胞的过度增殖和对正常组织的侵犯及转移, 癌症已经严重威胁着人类的健康。在癌症的治疗中,最大的难点就是要确保在杀伤肿瘤细胞的同时不对正常组织造成损伤。目前,临床上治疗肿瘤的方法主要有3种:外科切除、放射治疗和化学药物治疗。常规的放射治疗,虽然射线在肿瘤部位聚焦,但并不能完全避免健康组织不受损害。应用化学药物疗时,由于大多数常用抗肿瘤药物分子量低,在体内容易扩散,导致其组织分布相对平均, 对肿瘤细胞无特异性,在治疗的同时产生毒副作用,严重影响这些药物的抗肿瘤治疗价值[1]。由于肿瘤定位,转移和过量药物的不良反应限制了这些方法的应用。正是在这种背景下,靶向给药治疗的理念应运而生。

1906年，Paul Ehrlich提出了靶向治疗的概念，即合成一种“神奇子弹” (magic bullet)，它包括药物、导向部分和药物载体相互协调的3个部分，通过特定的方法将药物定向输送到特定的部位，将药物选择性的分布于病变位置以降低对正常组织的毒副作用，使病变位置的药物浓度增高[2]，这一概念将肿瘤的治疗推进到一个新的领域。

靶向制剂系指一类能使药物目标地浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统(targeting drug delivery system ,TDDS)，为第四代药物剂型。靶向制剂的特点是定位浓集，高效、低毒，控制释药，血浓恒定，顺应性提高，被认为是抗癌药的适宜剂型[3]，成为现代药剂学的重要研究内容。

20世纪70年代Widder 等[4]提出磁控靶向药物传递系统的概念，并首先开展了载药磁性微粒的研究。20世纪80年代磁性靶向给药系统( magnetic targeted drugs delivery system, MTDS)开始应用于靶向治疗，通过局部给药或全身血液循环，它能在外加磁场力的作用下，随血液流动，将药物选择性的输送到特定靶位，充分发挥主动靶向的作用，药物以受控的方式释放，减少对正常组织细胞的影响[5]，具高效低毒的特点，被称为“磁控导弹”，具有广阔的应用前景。

2 磁性靶向药物制剂的简介

2.1磁性靶向药物制剂的组成与结构

磁靶向制剂一般是核壳结构，主要由三部分组成：一是具有导向作用的磁核，二是具有亲和性、生物相容性的壳层，三是包裹于粒子内部或与壳层高分子结合的药物[6, 7]。常用的磁性纳米载体材料按化学组成可分为单质、合金、氧化物、混合磁性材料。其中，超顺磁性Fe3O4纳米颗粒由于粒径小、比表面积大、磁性强、制备工艺简单，同时又对人体不产生毒副作用、无免疫原性、可随人体代谢排除体外、易穿过各种生理屏障到达指定部位，使其在磁性微球、生物医疗、医疗诊断及医药学等领域被广泛应用[8, 9]。而壳层主要由有特殊结构和性能的高分子组成，这些载体骨架物既要求具有一定的机械强度和生物降解速度，还要求具有最大的生物相容性和最小的免疫原性[10]。高分子外壳的表面多样性决定了磁性微球可与各种生物活性物质如抗原、抗体、受体、酶、核酸等偶联，这些生物活性物

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质可以进一步提高其靶向特异性。

2.2磁性靶向药物制剂的靶向机理

磁性载药微粒应用于靶向给药系统中的基本原理为:磁性载药微粒被注射到体内,在外部施加一定场强的磁场,通过磁性药物微粒的流动性能和磁场的诱导性能,逐渐将磁性药物载体移向病变区,然后药物以受控方式(酶的活性或者生理条件的改变,例如pH 值、渗透压和温度改变等)缓慢定位释放，集中在靶区发挥作用。磁靶向制剂的体内靶向过程是血管内血流对微粒产生的作用力和磁场对磁性药物产生的磁力的综合作用的结果[11]。

图1 基于磁性纳米微粒的药物载体系统的作用机理示意图[12]

2.3磁性靶向药物制剂的作用特点

相比于传统药物,磁靶向制剂具有以下优点[13]:（1）粒径小；（2）生物相容性和降解性良好,毒性低或无毒；（3）高效的主动靶向功能，定位浓集，降低药物毒副反应，提高药物选择性；（4）载药量高,增加药物的稳定性和生物利用度,延长药物作用时间,减少药物用量；（5）穿越传统药物难以通过的血脑屏障(blood-brain barrier, BBB),提高脑内药物浓度,为中枢神经系统及其他脑内用药开辟了新的途径。

2.4 磁性靶向药物制剂的制备方法

根据磁性靶向药物制剂的结构特点，制备方法可分为一步法和二步法。一步法是磁性材料和高分子聚合物同时生成磁性纳米微球；二步法是先制备非磁性小球，然后将磁性纳米粒子分散到微球骨架中或先制备磁性纳米微粒，然后用高分子对其表面进行改性处理。

磁性纳米微粒的制备方法主要有共沉淀法，氧化沉淀法，微乳液法，溶胶-凝胶法，机械球磨法[14]。

磁性靶向药物制剂的制备方法主要如下[15]：（1）共沉淀法（2）反相蒸发法（3）热熔法（4）包覆法（5）其他：磁性靶向药物的制备方法还有冷冻干燥法、冻融法、离心法等。

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3 磁性靶向药物制剂的应用和研究进展

磁性药物载体的发展经过了几个阶段[16]。最早在70年代、80年代初，多采用磁性白蛋白微球作为载体。磁性白蛋白药物微球的药物携带率较高，合成简单，便于保存，靶向性较好，本来很有望应用于临床，但后来大量实验证实它可引起血栓样血管阻塞，甚至可导致实验动物死亡，后逐渐被淘汰或改良。

80年代末、90年代以后免疫磁性脂质体成为新兴的药物载体。磁性脂质体是含有磁性颗粒的脂质体囊泡的悬浊液，将其应用于磁导向治疗可帮助药物颗粒更有效地定位于靶向部位，若在脂质体表面连上特异性抗体后会进一步提高其靶向特异性。

近年来随着纳米技术和医用高分子材料研究的发展，磁性纳米粒子作为靶向药物载体成为该领域研究的热门方向，是一种新型的药物传递系统，具有诸多优势[17]。

作为药物载体的材料被希望同时具有靶向性和对药物的控制释放功能[18]，这不仅可以提高药物的作用效率，而且大大降低了药物的副作用。因此，制备同时具有磁性和刺激响应性的多功能材料具有重要的意义。Wu 等[19]制得了可作为药物靶向传递系统的核壳型微粒，该微粒由磁性Fe 3O 4纳米粒子以及包裹在磁性纳米粒子外的一层PNIPAM 壳层组成。该温敏磁性纳米粒的低临界溶解温度（LCST ）为40 °C ，在人体体温环境下（37 °C 左右）保持稳定。在外磁场的作用下，可将该微粒引导到靶部位，然后通过温度的改变来控制PNIPAM 外壳的体积变化，使药物突释，从而实现了药物的靶向传输以及控制释放的目的（如图2所示）。

图2 温敏磁性纳米粒的温度响应释药行为示意图[19]

紫杉醇( paclitaxel, taxol)是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物，也能够抑制血管新生和肿瘤细胞转移，是临床化疗药物的一线用药。但由于紫杉醇水溶性很差，并且对机体有许多毒副作用，如神经毒性反应、心脏毒性反应、骨髓抑制等，从而限制了其临床应用[20]。Vlasta 等[21]制备了紫杉醇聚乙二醇聚乳酸聚羟基乙酸磁性纳米粒(PTX- PEG- PLGA)，粒径分布为200-250 nm ，尺寸符合静脉注射的要求，且具有良好的磁性和稳定性，同时PEG , PLGA 可生物降解，能增加纳米粒的生物相容性。这种具有磁靶向的磁性纳米粒有望运用于癌症的治疗。相较于传统紫杉醇注射液，它很好地增加了紫杉醇的水溶性，可

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以提高药物在靶部位的浓度，有效降低血液及其他组织中药物，从而减少用药剂量，降低了毒副作用，提高了抗癌效果，为紫杉醇的癌症化疗开辟了新的途径。

5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种有效的抗肿瘤化疗药物，Zhu等[22]将5-FU 装载入壳聚糖（CS）包衣的磁性氧化铁纳米粒（MNPs）中，所得到的CS-5-FU MNPs 表现出低聚集性和高磁响应性。实验还对CS-5-FU MNPs 进行了体外研究，表明5-FU可以在不同的缓冲液中在37°C下从CS-MNPs缓慢地释放，不仅展现出它的低细胞毒性，同时也显著促进了肿瘤细胞的凋亡。

4 总结与展望

磁性药物靶向治疗的应用随着生物技术、纳米技术和物理化学等多学科的进步而飞速发展。近年来，诸如磁性纳米颗粒、磁性纳米脂质体等逐渐成为国内外导向药物领域的热门课题。为使其能广泛应用于临床，尚需要解决以下问题[13, 23-26]:（1）体内磁控靶向实验特别是血管网络复杂的深部组织器官的磁场聚焦，立体定位，磁场强度及其磁场最佳作用时间等问题还需解决；（2）如何防止磁性粒子在体内可能出现的聚集栓塞现象；（3）加强体内药代动力学研究，优化释药性能，防止可能出现的突释和滞释现象；（4）优化制备工艺，完善质量标准,提高制剂各项指标的重现性、稳定性；（5）研究不同药用部位最佳磁性载药微粒大小；（6）研究磁靶向制剂的最佳给药方式及距离靶位的最佳给药点等等；（7）改善载体的表面性质（如电荷特性），以增强其主动靶向性，避免由于磁性药物经血管给药后被RES 系统吞噬；（8）降低载体的生产成本，简化生产步骤，以期大规模应用于临床。

综上所述，磁性药物载体在肿瘤的治疗中应用前景广阔。这些磁性颗粒不仅可应用于携带药物，还可以用来作为单克隆抗体、多肽、激素、基因等物质的载体[27]，在基础研究和临床实践中，发挥更为重要的作用。目前有关磁性药物靶向治疗的研究大多处于动物实验研究和仿真模拟阶段，但我们相信，随着电磁学、医学、生物学、药学等多学科的进一步结合与发展，在不久的将来，磁靶向制剂必将会日臻完善，广泛应用于临床，造福人类。

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参考文献

[1]Xue L, Sun AJ. Development and application of targeted therapy for cancer[J]. Journal of

Pharmaceutical Practice（药物实践杂志）, 2008, 26(2):81-83．

[2]Torchilin VP. Drug Targeting[J]. Eur J Pharm Sci, 2000, (11 suppl 2): s81-91

[3]Sun Y. Research and Development of targeted drugs delivery system[J]. China Prac Med(中国实用医药).

2011, 6(4): 258-259.

[4]Widder KJ, Morris RM, Poore G, et al. Tumor remission in Yoshida sarcoma-bearing rts by selective

targeting of magnetic albumin microspheres containing doxorubicin[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1981, 78(1): 579-581.

[5]Thomas F Budinger, Paul C L auterbur. Nuclear Magnetic Resonance Technology for Medical Studies.

[J]. Science, 1984, 226 ( 4672) , 228-298．

[6]Feng ZA, Zhang DH, Gong HM, et al. Research of targeted drugs delivery system based on animal

experiments[J].China Pharmacy(中国药房), 2012, 23 (5) : 460-463.

[7]Zhou WJ, He W, Zhao HS, et al. Research dovelopment of magnetic medicine-carried nanomaterials[J].

Journal of Shandong Institute of Light Industry(山东轻工业学院学报), 2008, 22(2): 5-8

[8]Mc Carthy J, Weissleder R. Multifunctional magnetic nanoparticles for targeted imaging and therapy[J].

Adv Drug Deliv Rev, 2008, 60(11): 1241-1251．

[9]Gao Q, Hong GY, Chen FH, et al. Preparation and application of iron series nanoparticles[J]. Journal of

Functional Materials(功能材料), 2008, 2(39): 181-185．

[10]Cui YL. Magnetic particles-one kind of effective targeted drugs delivery system[J]. Northwest

Pharmaceutical Journal(西北药学杂志). 2003, 18(1): 37-39.

[11]Lu B. New dosage forms and novel technology of drugs[M]. Beijing: People's Medical Publishing

House(人民卫生出版社), 1998.

[12]Dobson J. Magnetic nanoparticles for drug delivery[J]. Drug Development Research, 2006, 67(1): 55-60.

[13]Li ZQ, Chen ZM. Preparation characterization and application of nano magnetic polymer materials[J].

Chemical Industry Times(化工时刊), 2007, 21(6): 57-60.

[14]Ma ZY, Liu HZ. Synthesis and surface modification of magnetic particles for application in

biotechnology and biomedicine[J]. Chin Particuol, 2007, 5(1): 1-10.

[15]Gruttner C, Rudershausen S, Teller J. Improved properties of magnetic particles by combination of

different polymer materials as particle matrix[J]. J Magn Magn Mater, 2001, 225 (1-2): 1-7.

[16]Singh R，Lillard J W．Nanoparticle based targeted drug delivery[J]. Exp Mol Pathol, 2009, 86(3):

215-223．

[17]Song LC, Zhao YJ, Wang Z. Iron oxide magnetic nanoparticles as drug delivery carriers: research

advances[J]. J Int Pharm Res(国际药学研究杂志),2013, 40(3):304-307.

6

磁性靶向药物制剂的研究进展

[18]Zhang JL, Srivastava RS, Misra RDK. Core?Shell Magnetite Nanoparticles Surface Encapsulated with

Smart Stimuli-Responsive Polymer: Synthesis, Characterization, and LCST of Viable Drug-Targeting Delivery System[J]. Langmuir, 2007, 23(11): 6342-6351.

[19]Wu F, Li Q, Zhang X, et al. Fabrication and characterization of thermo-sensitive magnetic polymer

composite nanoparticles[J]. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2012, 324(7): 1326-1330. [20]Chen JL, Ren LL, Chen GH. Advances in paclitaxel targeted delivery[J]. Northwest Pharmaceutical

Journal(西北药学杂志), 2011, 26(25):390-392.

[21]Vlasta Závi?ová, Martina Koneracká, Marta Mú?ková, et al. Synthesis and characterization of polymeric

nanospheres loaded with the anticancer drug paclitaxel and magnetic particles[J]. J Magn Magn Mater, 2009, 321(10): 1613-1616.

[22]Zhu LZ, Ma JW, Jia NQ, et al. Chitosan-coated magnetic nanoparticles as carriers of 5-Fluorouracil:

Preparation, characterization and cytotoxicity studies [J]. Colloids Surf B Biointer, 2009, 68(1):1-6. [23]Wang XL, Nie LB. Research dovelopment of magnetic targeted microspheres loaded with drugs[J].

Herald of Medicine(医药导报) 2008, 27 (8) : 957-959.

[24]Yu L, Niu JQ. Research progress in liver targeting drug of drug carrier system[J]. J ournal of Clinical

Rehabilitative Tissue Engineering Research(中国组织工程研究与临床康复), 2007, 11 (44) : 8932-8935.

[25]Wu T, Hua MY, Chen JP, et al. Effects of external magnetic field on biodistribution of nanoparticles: a

histological study[J]. J Magn Magn Mater, 2007, 311(1): 372-375.

[26]Peng J, Liu H, Wu LX. The progress using of nano drug carrier with magnetic targeting for the treatment

of hepatocellular carcinoma[J]. China Journal of Modern Medicine(中国现代医学杂志), 2008, 18(1): 80-83.

[27]Li MC, Zhang DY. Medical application of Nanomaterials [J]. China Journal of Modern Medicine(中国现

代医学杂志), 2007, 13(13):140-141.

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/mbtl.html