乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展

&LC

综述

乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展

吴扬

杨莉

魏于全

【摘要】对乳腺癌分子发病机理的研究已取得不少进展。其中涉及多种基因异常，包括易感基因、癌基因、抑癌基因等，对于乳腺癌的诊断、治疗及预后判断均具有提示作用。乳腺癌易感基因，尤其是!"#$的异常在乳腺癌发病中更具意义。

【关键词】乳腺癌；相关基因；进展

!"#$"%&&’()#*%+,*-"$%(%.’+&#/+#""%*-.’($$%(%&#/0"%-&.+-(+%"=./.$%D2+)C$+:@51@1%+%E8@%24）

【10&."-+.】*++,-.+/.011231400563,075820.0103.9201+59+..0:3875//0501+;4.031893590.75.09058<03.1=>?7803;0@A75,1+;/05011?92311?190-8747:78</050，+59+/05035,8?6+.1?--.011+./050123B04005;+?5,（!"#$）71@78276-:79387+51;+.,73/5+171，820.3-<35,-.+/5+171=$45+.63:78<+;4.031893590.1?190-8747:78</050+;/.03817/57;793590，01-0973::<75820,0B0:+-6058+;4.031893590.=

【2%34#"5&】4.031893590.；9+..0:3875//050；-.+/.011乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，多发于欧美国家。在我国尤其是经济发达区其发病也呈上升趋势。在许多大中城市，乳腺癌已占妇女恶性肿瘤死因的首位。乳腺癌严重威胁着妇女的健康。随着细胞生物学和分子生物学技术的发展，对乳腺癌发病机理进行了广泛而深入的研究。乳腺癌的发生发展涉及多个异常基因，特别是乳腺癌易感基因（主要是!"#$）。!"#$&及!"#$C的发现，是癌基因、抑癌

［&］

基因研究中的一个重要进展。我们从分子遗传学角度，就

!"#$%&，#’()*+，!,-#./.$%

（0$%12302%423，!25406+%$7859+4$:，;+16.$%"%+<235+4=，062%&>.，;+16.$%%&’’(&?@A@06+%$@,BC$+:：

属于一类磷酸肌醇激酶家族，其同源蛋白包括$N"、P09&、这些蛋白在IJ$损伤及细胞周期检控点活化时N0:&、"3,LH，发挥重要作用）；癌基因如9D6<9等；损伤修复蛋白如"3,L&

［(］

以及细胞周期调节子如周期素、周期素依赖性激酶等。如

等位基因上有三者任一区域发生突变，就会导致!"#$&的

［&］

。IJ$修复功能障碍。!"#$C则主要具有"3,L&结合区域

细胞生长与凋!"#$在调节细胞周期进程、IJ$损伤修复、

［(，L］

亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用。

近年来乳腺癌相关分子的遗传学异常研究进展及其临床意义介绍如下。6

乳腺癌易感基因

乳腺癌易感基因一直是研究的热点，而!"#$&和!"D#$C是迄今发现与乳腺癌发生最重要的易感基因。严格而言，属于抑癌基因。!"#$&定位于人&EFC&，编码&G%H个氨基酸的蛋白质。!"#$&蛋白是一种IJ$结合蛋白；!"#$C定位于&HF&C，编码H(&G个氨基酸的蛋白质

［C］

对环境变化的敏感!"#$突变会导致细胞基因组不稳定性，

［&，%］性增加（图&）。

近来，人们发现在野生型缺失!"#$&的乳腺癌细胞株R##&SHE表现出对电离辐射的高度敏感性以及受损IJ$修复过程受阻；而有野生型!"#$&稳定表达的细胞株则对电

［E］离辐射不敏感，并具有稳定的IJ$修复功能。这说明修

复受损双链IJ$是!"#$&的一项重要功能。当K期细胞接触电离辐射或羟基脲等因素时，复制IJ$聚合酶功能异常，受阻，靠近复制叉位置的单链IJ$区带及子链间隔持续存在，!"#$&、!"#$C、"3,L&及相关修复蛋白迅速易位至复制区域。子链间隔还可能激活K期检控点信号$NP、并$N"，

［G］充当重组反应如姊妹染色单体重组的作用底物。$NP、

。正常情况下

在细胞周期K期和*C期中，（大肠杆!"#$&、!"#$C与"3,L&菌.09$蛋白的同源真核蛋白，是"J$聚合酶!的一个组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损IJ$的

［&］

修复。三者的转录表达水平相似，在扩增期表达增加，并

使!"#$&高度磷酸化（$N"$N"作为细胞周期检控点信号，

往往是在羟基脲作用后控制!"#$&的磷酸化；$NP则主要

［&］

参与受到电离辐射的!"#$&磷酸化）。!"#$蛋白通过同

均表现出细胞周期依赖性，在*&MK期分*’和*&早期较低，

［H］

界时达到高峰。

具体可将!"#$&蛋白分为H个重要的与IJ$修复相关的结构域：（.75/,+6375），即IJ$结合区JD端的锌指结构域域；（4.93&93.4+O<:80.675?16+87;1）；中间部#D端的!"#N基序位的"3,L&结合区。这样!"#$&可与一系列分子直接或间接地相互作用：肿瘤抑制因子如-LH、（$NP"4、!"#$C、$NP

作者单位：四川大学华西医院肿瘤生物治疗研究中心%&’’(&成都，通信作者：魏于全（QD637:：万方数据<?F?35@07)637:=19=9575;+=508）

源重组、非同源末端连接两条途径参与受损双链IJ$。其中

［S］

姊妹染色单体重组是同源重组过程的关键步骤，在受损双

链IJ$中!"#$&起着骨架作用。如损伤不可修复，$NP等还活化-LH、促进细胞凋亡或细胞周期停9D$4:和92AC蛋白，

［H］止。

除了修复受损IJ$功能外，!"#$&和M或!"#$C还是某些特异靶基因的转录调控子。有文献报道，!"#$蛋白与9D（!"#$&）或-LH（!"#$&和!"#$C）上的特异序列能相互6<9

!()

［!］作用，或与某些序列非特异性的转录调节蛋白相互作用：［!*］

；"#$%&可下调’()的转录活性"#$%!过度表达时会抑

制雌激素受体（+,-./0+1.+2+’-/.，3#）的活化。令人瞩目的是在与"#$%!有关的肿瘤中往往有’()突变和3#阴性表现。有"#$%!454或"#$%&454的胚胎在细胞周期受阻时往往出现由检控点引发的死亡瀑布效应；而在’()突变或’()654遗传背景下的"#$%!654小鼠常发生乳腺肿瘤的早

［7］

。所以"#$%!可能在较大程度上依赖’()或3#发、高发［!］

而发挥其肿瘤抑制活性。

乳腺与卵巢都是雌激素反应组织器官。雌激素可能影响"#$%!的活性，反过来，"#$%!也可能抑制雌激素受体的活性。有研究认为雌激素在影响乳腺癌发病风险方面具有双向作用。年轻妇女中其乳腺组织累积突变尚未达到致癌的程度，雌激素使"#$%!活性增加，从而保持遗传稳定性并介导细胞分化，降低乳腺癌发病风险；而老年妇女的乳腺组织可能含有大量由雌激素促生长的转化细胞。尽管老年妇女"#$%!也可能被雌激素活化，但其功能可能因年龄因素造成的甲基化等改变而受损。在已有"#$%!突变加上高雌

激素循环水平，乳腺癌发病风险则大大增加［!!］。雌激素的

某些代谢可能损伤89%，尤其在"#$%突变、89%修复途径发生障碍时会增加遗传不稳定性，是一种组织特异性致癌

原

［!］

。遗传性乳腺卵巢癌综合征包括不同易感性基因的改变，如:;()、%:<、"#$%!和"#$%&等，"#$%!及"#$%&突变是

其中主要因素（约占=>?）［!&］

。据估计，>*岁以前的妇女

"#$%!突变者卵巢癌累计发病风险为@*?，

而乳腺癌高达=(?

［!)］

。"#$%&突变基因携带者的乳腺癌发病风险与"#A$%!相似，

不同的是"#$%&突变基因的男性携带者也有较高的发病风险，并且"#$%&相关肿瘤中激素受体阳性更多

见［!7］

。在家族性乳腺癌中，"#$%!和（或）"#$%&等位基因

均异常；散发性乳腺癌则主要是相应染色体区域包括的杂合性缺失（B/,,/CD+-+.EF0/,G-F，HIJ（）基因型为"#$%654，"#A$%!及"#$%&的HIJ率分别为))?和)7?）［!(］

。这是由于在乳腺发育过程中，"#$%基因杂合性缺失会增加其它致癌

性突变（包括"#$%基因自身突变）发生的可能性［!］

。故家

族性乳腺癌和散发性乳腺癌在发生机理上有所不同。

"#$%!和"#$%&基因突变在所有乳腺癌中占(?K

!*?

［!@］

，还有很大一部分乳腺癌发病不能完全由两种易感基因解释。近来有文献报道!)L&!A&&区域缺失可能是那些非"#$%!5"#$%&突变家族性乳腺癌中的早期遗传事件，揭示出这一区域可能含有一个新的乳腺癌易感基因位点。但

还需大量的研究进一步证实［!>］

。

!抑癌基因

近年来也发现与其它肿瘤有关的抑癌基因在乳腺癌发

生发展中也有不同程度的异常改变。!M"

#N基因

视网膜母细胞瘤隐性基因，定位于人!)L!7

，

万方数据

图"检控点失活及"#$%基因介导的肿瘤生长"#$%功能障碍引起细胞内相应染色体异常，进而触发检控点对生长下调。但如果检控点已经失活（比如在癌前病变细胞），那么染色体异常综合征就会被耐受，从而加速新生肿瘤

进展［!］

；"#$%!/."#$%&OF,CP12-G/1（"#$%!或"#$%&功能缺陷）；.+2/QNG1R-G/1

O+C+2-（同源重组障碍）；2D./Q/,/Q+N.+RSR0+（染色体断裂）；0+1/Q+G1,-RNGBG-F（基因组失稳定性）；2+BB2F2B+0+1/Q+G1,-RNGBG-FG1-R2-（细胞周期检控点功能完整）；2D+2S’/G1-R2-GTR-G/1（检控点活化）；0+1/Q++../.,-/B+.R-+O（基因组错误耐受）；,+AB+2-GT+0./U-DOG,ROTR1-R0+（选择性生长劣势）；R22+B+.R-+O-PQ/P.O+T+B/’Q+1-（肿瘤加速进展）#$%"

$D+2S’/G1-G1R2-GTR-G/1R1O"#$%0+1+AQ+OGR-+O-PQ/.G0+1+,G,V1R2-GTR-G/1/C

89%ORQR0+A.+’/1,GT+2+BB2F2B+2D+2S’/G1-,QRF2/1-.GNP-+-/-D+2+BBPBR..+,’/1,+-/"#$%0+1+OF,CP12-G/1MH/,,/C"#$%CP12-G/1R1OR,,/2GR-+O2D./Q/,/Q+N.+RSR0+G1R2+BB-.G00+.2D+2S’/G1-,-DR-O+,+B+2-G-MVC,P2DR2D+2S’/G1-DR,RB.+ROFN++1OG,RNB+OR,G1R’.+A2R12+./P,2+BB），-D+2D./Q/,/Q+N.+RSR0+,F1O./Q+QRFN+-/B+.R-+OR1OB+RO-/R22+B+.R-+O1+/’BR,-G2’./0.+,,G/1

编码!*(W!*)的核磷蛋白。通过抑制转录因子3&X而抑制细胞增殖和细胞转化。正常乳腺组织中#N基因表达率Y(*?。#N基因失活的主要机理是缺失或突变。约&(?的乳

腺癌存在#N基因的杂合性丢失及基因结构的异常［!=］

。

!M!’()基因位于!>’!)，编码()W!*)的核磷蛋白。野

生型;()蛋白充当“分子警察”，是细胞生长的“监控器”，使细胞修复损伤或使有癌变倾向的细胞自我消亡，起着调控细胞周期和凋亡的双重作用。突变的’()基因不仅引起’()抑癌活性的丢失，还促进细胞恶性转化，从而由抑癌基因转化为癌基因。’()基因失活的主要机理是点突变，其中错义

突变是’()功能丧失的主要原因［!Z］

。’()基因或;()蛋白

的过度表达与乳腺癌组织分化程度低、转移扩散、表皮生长因子受体及[G@>表达正相关；与3#、;#含量负相关，

是分析乳腺癌浸润能力和预测复发及预后的独立指标［!Z］

。

!M&’!@基因’!@

（$8[9&5<:\!多肿瘤抗癌基因）基因位于Z’&!，

编码!@W!*)的蛋白。其功能是结合$8[7和$8[@并直接抑制其活性，阻止细胞于]!期。’!@是皮肤恶性黑色素瘤的易感基因，而有’!@基因突变的家族其乳腺癌发病风

险也会明显增加［&*］。’!@基因失活的机理是基因纯合缺失、

基因高度甲基化以及基因突变等，是肿瘤中突变最为广泛的

基因［&!］。;!@蛋白失表达者肿瘤增生活跃，预后较差。

!M’’&!基因’&!

（^%X!5$V;!）定位于@’&!，编码核磷蛋（

"*B

白，分子量!"#"$%。为&’(抑制蛋白，是调控细胞周期的关键基因。)*%抑制细胞增生途径正是通过活化)!"+,-"基因的转录而抑制细胞周期进程。)!"阳性者见于.$/以上的乳腺癌，在淋巴结阳性病例中)!"阴性者其化疗敏感性增

［!!］加，预后较好。

的扩增率为B/I!%/，并与乳腺癌某些临床特征有关：年轻患者，有淋巴结转移及GA（P）乳腺癌中其扩增更常见；在无

［"H，!H］

淋巴结转移患者中，。9164!的预后意义更显著

%细胞周期调控基因

（CM4CMCO91’"基因又名DCO4"=)?7Q4"=&&@’"。细胞周期素

!0"（13142567867898基因）即肿瘤转移抑制基12!%基因

因，定位于":;!"0%，编码":#"$%的蛋白。12!%蛋白是一种核苷二磷酸激酶，具有<"和<!两种类型，而12!%4<"与肿瘤转移更为密切。12!%基因的表达水平与乳腺癌的转移呈显著负相关，在肿瘤的发生发展中至少参与两个方面的作是直接参与细胞周期调控的分子。CMCO91’"通过与CO91）

调节细胞周期>"IR的过&’(B激酶作用使AD蛋白磷酸化，

渡，是>"期细胞增殖的关键蛋白。CMCO91’"癌基因扩增见于

［"H，!.］

一般提示预后较差。"*/I!$/的乳腺癌患者，

用：微管的聚合=解聚和>蛋白介导的信号传导。12!%基因在癌细胞内具有等位基因缺失的细胞遗传学特征，对其异常

及表达水平异常的检测有利于肿瘤诊断及预后判断［!%］

。

#癌基因

除了抑癌基因，近年也发现许多参与其它肿瘤发生发展

过程的癌基因在乳腺癌中也起重要作用。#0$

?78基因

?78癌基因定位于"";"%，

其基因家族有<4?78、(4?78和@4?78，其中<4?78与乳腺癌关系最密切。A78蛋白分子量!"#"$%，分布于细胞膜内表面。具有>蛋白相同特性，参与细胞内信号传导。?78基因是癌的启动基因，并在乳腺癌发生发展中持续地起作用，能促进恶性肿瘤浸润转移。A78蛋白在正常细胞中表达水平很低，而绝大多数乳腺癌中表达水平较正常高。?78基因激活的主要方式是点突

变。A78蛋白表达水平与肿瘤分期有关［!B］

。

#0!C45?DE4!基因C45?DE4!又称15F、<GA4!，

位于人":;!"，

编码细胞膜磷酸糖蛋白，分子量"H*#"$%，与表皮生长因子受体基因有同源性。C45?DE4!只在腺癌中扩增，而在乳腺癌中的扩增率是其它腺癌的%倍。C45?DE4!基因激活的主要机理是基因扩增和重排。原发性乳腺癌中C45?DE4!癌基因的扩增率在"$/IB$/，是乳腺癌中最常见的遗传性损伤。C45?DE4!扩增及蛋白表达与组织学分级、淋巴结转移、复发率呈正相关，与GA、JA的水平及生存期负相关，

为判断乳腺癌预后的有力指标［!*］

。除此之外，以<GA4!基因为靶向

的免疫治疗已进入了乳腺癌的临床治疗阶段。<5?C5)691即6?7186FKF27D，是一种人化的抗<GA4!单克隆抗体。它既能与<GA4!受体细胞外区域高亲和力、高特异性结合，阻断<GA4!受体而产生抗肿瘤效应，

又能与人体内免疫细胞作用，产生抗体依赖性细胞毒效应［!L］。

#0#C42MC基因定位于人H)!B，编码磷酸化蛋白，分子量

L!#"$%，

具有转录因子活性。其表达有促进细胞增殖、调节细胞周期、抑制细胞分化、参与细胞凋亡作用。激活的C42MC可在?78癌基因协同作用下，导致细胞无限增殖永生化，而获得恶性表型。C42MC原癌基因的主要激活方式是基因扩增、重排或过度表达。在乳腺癌中C42MC癌基因的扩增率约%$/。其过度表达可能与绝经状态有关，

并提示早期复发或生存期短［"H，!:］。

#0%9164!基因在"";"%区域不到"*$$ND的范围内已克

隆鉴定数个可能与乳腺癌等恶性肿瘤相关的基因。9164!癌基因以及CMCO91’"癌基因就分布在这一区域。9164!基因编

码的产物类似成纤维细胞生长因子。万方数据9164!癌基因在乳腺癌

"细胞凋亡调控基因

DCO4!基因凋亡控制失调也是乳腺癌形成的一个重要机

理。DCO4!基因家族包括抑制凋亡的DCO4!基因及促进凋亡的D7S、D7N等。DCO4!基因位于"H;!"0%。乳腺癌中约L$/有DCO4!基因表达，

并往往受某些性激素尤其是雌激素的调节。DCO4!与GA正相关，与表皮生长因子受体、C45?DE4!、)*%呈负

相关［%$，%"］

。此外，DCO4!的表达还与细胞对化疗耐受、

敏感性差有关。目前DCO4!基因也成为基因治疗的一个新靶点，通

过去除DCO4!基因产物而达到治疗目的［%!］

。

&总结

乳腺癌的发生发展是多种异常基因共同作用的结果。

如EA&,"与2MC、)*%的相互作用；2MC和?78在乳腺癌成瘤过程中有协同作用：?78、2MC基因均能控制细胞生长分化；)*%突变与C45?DE4!的过度表达密切相关，

突变型)*%可下调DCO4!的表达等等。虽然这些基因的生物学功能及其相互作用与乳腺癌发生的关系尚未完全阐明，但这些研究在乳腺癌的诊断、基因治疗和预后预测方面都有非常显著的意

义［"*］。

参

考文献

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乳腺癌中05>"9O!5XV+及其蛋白低表达的研究,中华医学遗传学杂志，

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［黄虹,G;(9>与乳腺癌,国外医学肿瘤分册，!U@,!@@@，>UE!UN9!U@］,

（收稿日期：>??!9?B9?U）

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（本文编辑张丽玲）

临床细胞遗传学

（，（平衡易位一例!"，#$，%&；&’）%"；(）

刘之英

患者

王和

男，婚后A年不育。患者智力及外生殖器>N岁，

发育正常，精液常规检查结果为无精症。其妻妇科查体、内分泌检查、碘油造影、外周血染色体检查均无异常发现。夫妻双方家族中无不孕史。患者姐姐表型正常，生育一子表型正常，现已W岁。患者外周血染色体=显带核型为BU，^]，1（!；（!C!"!!C1/%"!NY>!；，（!N）!NY>!!!NY1/%"!C!"）1U；>），见图!。（UY>!!UY1/%">Y"W；>Y"W!>Y1/%"UY>!）

讨论染色体平衡易位患者多无明显临床症状与体征，但在生育下一代时常因生殖细胞中染色体结构异常造成基因的丢失或增加，是不育和流产的原因之一。染色体易位是在染色体断裂的基础上重排，从而造成染色体结构的异常。一般情况下，染色体断裂、重排的发生频率很低。本例患者染色体异常为两两相互平衡易位，涉及到B条不同染色体的断裂和重排

作者单位：四川大学华西第二医院妇产科U!??B!成都，

图!患者核型图

而没有造成遗传物质的缺失或增加更为罕见。常染色体平衡易位患者同时伴有无精症的病例时有报道。这种染色体平衡易位导致患者无精症的机理需进一步探讨。

（收稿日期：>??!9?B9>"）

（本文编辑王昌淑）

万方数据

乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

吴扬， 杨莉， 魏于全

610041,成都,四川大学华西医院肿瘤生物治疗研究中心中华医学遗传学杂志

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