2016前列腺癌年度回顾及点评

2016前列腺癌研究年度回顾

提升疗效，迎接精准医学

翻译：郑冀鲁 点评：李连军

因血清PSA水平升高而检出的临床局部前列腺癌的处理，目前仍是一个有争议性的话题。PROTECT实验有82429个年龄在50–69的人参加，他们从1999到2009年间进行血清PSA的监测，其中，2264人被诊断为前列腺癌。其中，1643人同意参与实验研究，被随机采取三种不同治疗方案，分别是主动监测、前列腺根治性切除、体外放疗治疗。非常重要的一点是，参与这个实验的病人大多数都是低级别前列腺癌 (>75% 是Gleason 评分 6分)。尽管病例中包括肿瘤转移之类的疾病进展，进行主动监测的病例仍然要比其他组高，但由于随访时间偏短，中位随访时间为10年，所有组别的前列腺癌死亡率都很低，均小于1%，无论何种治疗方法，在本质上基本没有疗效差别。

另一项研究表明，对于进展期前列腺癌采取综合的治疗策略或许更好，其原因可能归因于肿瘤内的异质性。STAMPEDE实验评估了对激素敏感性前列腺癌进行标准抗雄治疗方案之外的其他治疗方案的疗效。该实验的对象为高危、局部进展、有转移或复发病灶的已行一线长期ADT治疗的前列腺癌患者，其比例为2:1:1:1，评估单用抗雄标准治疗与抗雄治疗再加6个周期的多西他赛或唑来膦酸或两药均用之间的疗效差异。在该实验中，中位随访时间43个月，单用抗雄治疗组的中位生存期为71个月，而抗雄加多西他赛组的中位生存期为81个月，这些都支持对激素敏感性前列腺癌的治疗应该是化学药物加抗雄联合治疗。这些组中都没有发现肿瘤异质性对疗效的影响，实验还表明或许无需再对激素敏感性前列腺癌患者常规应用唑来膦酸预防骨相关事件。这些结果与来自美国的CHAARTED实验结果一致。

2016年，对关于有远处转移的前列腺癌是否具有生殖基因突变进行了更精确的研究。Pritchar等评估了692名前列腺癌伴远处转移患者的生殖基因突变情况，研究发现11.8%的

人有84个可预测的生殖DNA修复基因突变，与乳腺癌相似，伴有生殖细胞DNA修复基因突变的前列腺癌患者的表现，不仅能帮助家族成员识别患上前列腺癌的风险，还能识别患上其他癌症的风险。除了这些DNA修复的改变，在有远处转移的前列腺癌肿瘤中的其他基因改变，比如体细胞的改变，也产生了潜在的临床并发症。由于远处转移的肿瘤组织活检缺乏连续性，研究人员使用液体活检的方式，包括循环肿瘤DNA 进行分析。

明白分子上的改变是怎样导致去势治疗抵抗是很重要的。2016年发表的一篇研究评估了CRPC的发展将会是神经内分泌癌的一个表型，这是一种侵袭性的与AR无关的CRPC的亚型，研究表明RB1和TP53之类的突变通常都会出现。通过综合所有的外显子、转录组、表观遗传学数据，这个研究小组发现这些神经内分泌肿瘤通常起源于前列腺癌这种前驱形式，然后通过分散性的克隆发展而来。

另一项研究通过在尸检时评估肿瘤转移的不同部位来检测致死亚型的异质性，发现早期和晚期病变都有转移，提示相关病变都有侵袭性。肿瘤治疗期间发生的克隆进展可能会导致临床并发症，这些进展包括神经内分泌亚型的出现和导致治疗抵抗的瘤内异质性的出现。明白这些机制能够帮助我们区分哪些病人对雄激素受体靶向治疗不敏感，帮助阐明相关治疗手段的疗效及其作用机制。

点评：就前列腺癌的研究而言，2016年是非常重要的一年。新的临床数据不仅强调跨越临床疾病状态进行个体化治疗的必要性，还改变了对于已有远处转移疾病患者的临床实践策略。分子亚型学的研究不仅发现了肿瘤异质性的特征，而且在进展期肿瘤生物标志物的研发和治疗抵抗机制的研究方面，也给我们提供了信息。

PROTECT实验的目的是通过一种初步测试结果，即前列腺癌死亡率来阐明、比较三种治疗方法的疗效。该实验的研究结果认为前列腺癌基本不会影响患者的死亡率，还强调了个体化治疗的重要性，对于临床局部前列腺癌患者治疗方案的选择，包括进行临床观察或是主

动监测。

基于STAMPEDE实验及CHAARTED实验的研究结果而进行的系统性回顾及meta分析表明，支持多西他赛化疗联合抗雄治疗作为一线的标准化治疗，尤其适用于那些伴有转移的适合做化疗的激素敏感性前列腺癌。NCCN指南对于适用于高肿瘤负荷的高级别前列腺癌患者更为慎重。在特定年龄、民族、种族中，生殖DNA的修复缺陷的频率与特征还需要进一步研究。关于基因突变的研究提示我们，所有前列腺癌伴远处转移的患者都应常规做基因检测，无论有无家族史或年龄大小；提示我们需要负责基因咨询方面的专家，作为综合学科团队的一部分，在特定年龄、民族、种族这些子群中，生殖DNA的修复缺陷的频率与特征还需要进一步研究。

总之，2016年发表的这些研究为今后的研究打下了基础，为临床跨多个疾病状态的综合治疗和分子数据的确认铺平了道路。我们预测这些工作仍将是2017年前列腺癌研究的主要焦点。

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