靶向制剂

靶向制剂

一、概述

靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内靶点的给药系统。

靶向制剂不仅能够选择性地把输送到病变部位或体内的某一个特定部位，并可使具有有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间，以便发挥药效，同时防止把药物输送到生产不良反应的部位或失去生理活性的部位。药物在体内的分布依赖于载体的理化性质，而较少依赖于药物的性质。也就是说，靶向制剂可通过选择载体或通过改变载体的理化性质来调控药物在体内的分布。靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性，可靠性和患者的顺应性。成功的靶向制剂应具有定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。

（一）靶向制剂的分类

药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。

1.被动靶向制剂 即自然靶向制剂，这是载药微粒进入人体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。注射给药后，载体微粒被单核—巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶器官。被动靶向的微粒经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径大小。小于100nm的纳米囊与纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，进而被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

除粒径外，微粒表面性质如荷电性、疏水性质和表面张力等对分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒易被肺摄取。静脉给予载药微粒后，血液成分首先被吸附到微粒的表面（称调理作用），血液成分被吸附的难易程度取决于微粒的表面性质，疏水性表面易被单核—巨噬细胞系统吸附。然后，微粒才

被单核—巨噬细胞系统有选择性的摄取。

2.主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向的送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。

3.物理化学靶向定制 是用某些物理和化学方法使靶向定制在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。用栓塞制剂阻断靶区的血液供应与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也属于物理化学靶向。

近年来发展起来的结肠靶向药物制剂也在本章中一并介绍。

（二）靶向性评价

药物制剂的靶向性可由以下三个参数衡量： 1.相对摄取率re

re=（AUCi）p/（AUCi）s

式中，AUCi是由浓度—时间曲线求得的第i个器官或组织的药物浓度—时间曲线下面积，下标p和s分别表示实验药物制剂和药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，等于或小于1表示无靶向性。

2.靶向效率te te=（AUC）靶/（AUC）非靶

式中，te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。Te值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性，te值愈大，选择性愈强。

3.峰浓度比ce ce=（cmax）p/（cmax）s

式中，cmax为峰浓度，每个组织或器官中的ce值表示药物制剂改变药物分布的效果，ce值愈大，表明改变分布的效果愈明显。

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