药物分析期末考试

第一章

药品质量标准：国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是国家法定的监督和检验药品质量的依据。

药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。 一，药品质量标准体系：

中国药典（疗效确切，广泛应用，质量可靠） 局颁（国家食品药品监督管理局）标准 临床研究用标准（临床研究） 暂行标准（试生产）

试行标准（正式生产初期）---试生产两年后 地方标准整理提高后的品种

企业标准：使用非成熟（非法定）方法，标准规格高于法定标准

二，依据：药品质量管理规范：药品质量的全面控制涉及到药物的研究、生产、供应、临床和检验各环节。

药典：记载药品质量标准的法典；国家监督、管理药品质量法定技术标准；具法律的约束力 药典和药品质量标准的特点

法定性（权威性）、 科学性（规范性）、时代性（局限性） 解释，使用药典基本原则

凡例 规定正文，附录共性问题

药品质量标准 制剂质量标准

正文 生制品质量标准 药店内容：

制剂通则

附录 通用检测方法 指导原则 中文索引 索引

英文索引

五 药品检验基本程序 ：1，取样：科学、真实、代表 2，性状、鉴别、检查、含量测定：质量标准 3，记录:真实、完整、简明、具体 4，报告:结论明确

第二章 药物的杂质检查（纯度、杂质、限度检查） 1，名词解释

药物纯度：指药物纯净程度。

杂质：指药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对健康有害的物质 杂质检查：是控制药物纯度的重要方面，也称纯度检查。,

2，药物的杂质检查：

杂质的限量：不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量

限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）

限量检查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其准确含量。

标准溶液体积?标准溶液浓度杂质限量的计算： 允许杂质存在的最大量杂质限量?杂质限量?供试品量 供试品量

L?V?cS?100%注意; 单位是否统一 ;供试品是否有稀释; 表示方法%或ppm L 杂质的限度（%）；C 对照液浓度（g/mL） V 对照液的加入体积（mL）；S 供试品的量（g） 3，一般杂质检查

一般杂质检查规则 《药品检验操作标准》 1，遵循平行操作原则

（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致

（2）对照品与供试品的同步操作 2. 正确的取样及供试品的称量范围

?1g不超过±2%，＞1g不超过±1% 3. 正确的比色、比浊方法

4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份 一、氯化物（chloride）检查法： 反应式：

反应介质：硝酸酸性条件（稀硝酸10mL）

反应试剂：硝酸银试液1.0mL； 标准溶液：NaCl（10μg/mL） 结果观察：

置黑色背景下，自上向下透视，供试管品中显出的颜色与对照品管比较，不得更深 二，硫酸盐检查法

HCl? 药物：SO2?BaCl2????BaSO4白色浑浊4HCl 对照：K2SO（?BaCl2????BaSO4白色浑浊4c、V）测定条件：1，标准K2SO4溶液:每1mL 相当于0.1mg的SO42-，50mL溶液中含0.1～0.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显。2. 反应条件：酸性，2mL稀盐酸/50mL供试溶液

3. 试剂：20%氯化钡溶液 4. 供试液和对照液与氯化钡溶液生成白色浑浊 5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察

三，铁盐检查法 （铁的存在加速药物氧化、降解）

o?3?HClFe?硫氰酸盐法： 药物：Fe2??????6SCN????Fe?SCN 3?对照：Fe?c、V??6SCN

四，重金属检查法 以铅为代表

?Fe3??6?3?红色?6?3?红色?????Fe?SCNHCl硫代乙酰胺法：适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物.

炽灼后检查法：含苯环、杂环以及在水、乙醇中难溶或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物

硫化钠法：适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液（巴比妥类、磺胺类）

微孔滤膜法：适用于重金属含量低（2~5μg）药物 五，砷盐检查法 ： 古蔡法

白田道夫法 ：原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量的标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，控制供试品中的砷量

二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）：本法不仅用于砷盐的限量检查，而且可用作微量砷盐的含量测定

第四章药物定量分析与分析方法验证

分析方法验证的效能指标:

准确度，精密度，检测限，定量限，标准曲线，线性与范围，耐用性

杂质测定 项目内容 准确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性② 检测限 定量限 线性 范围 耐用性 鉴别 定量 - - - ＋ - - - - ＋ ＋ ＋① ＋ －③ ＋ ＋ ＋ ＋ - - ＋ ＋ - - - ＋ ＋ ＋① ＋ － － ＋ ＋ ＋ ＋ 限度 - ＋ 含量测定及溶出量测定 ① 已有重现性验证，不需验证中间精密度

② 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充 ③ 视具体情况予以验证 第五章 巴比妥类药物的分析

理化性质：1. 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。

2. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。

化学性质 ：1. 弱酸性：巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类。

2. 水解反应

3. 与重金属离子反应：（1） 与银盐的反应： （2）与铜盐的反应：巴比妥类 硫喷妥钠 +铜吡啶试液吡啶绿色

4，紫外吸收光谱特征

（1）5,5-取代的巴比妥类药物

在pH=2的酸性溶液中，不电离，无明显的紫外吸收。

在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，240nm有最大吸收。

在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm处。 （2）1,5,5-三取代的巴比妥类药物

1位有取代基无法发生二级电离，碱性大小不影响紫外吸收光谱 （3）硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收 5，特殊元素及取代基的反应

（1）不饱和烃取代基的反应：① 与溴试液或碘试液的反应 司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色② 与KMnO4的反应 可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2

?（2）芳环取代基的反应 ：① 硝化反应

苯巴比妥?KNO3?H2SO4???黄色② 与NaNO2—H2SO4反应 苯巴比妥与NaNO2—H2SO4反应生成橙黄色→橙红色 ③ 与甲醛—H2SO4反应 苯巴比妥与甲醛—H2SO4反应生成玫瑰红色环 （3） 硫元素的反应： 鉴别试验：丙二酰脲类反应 特殊杂质检查

酸性杂质 酸度检查 ：中间体Ⅱ乙基化不完全时，Ⅱ与尿素缩合产生的杂质

检查方法：取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色 酸度检查法：消耗滴定液体积法、PH值法、指示剂法 苯巴比妥----中性或碱性杂质：中间体Ⅰ的副产物：2-苯基丁酰脲或酰胺等分解产物 苯巴比妥----乙醇溶液的澄清度检查 中间体Ⅱ、Ⅲ等乙醇中不溶物 含量测定

银量法：1.原理：巴比妥类药物在碱性条件下与硝酸银定量反应生成易溶于水的一银盐，摩尔比（1∶1） 使用范围：苯巴比妥、异戊巴比妥及其钠盐 优点：操作简便，专属性强

缺点：受温度影响大，以溶液出现浑浊为滴定终点，难以观察

溴量法：1. 原理 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。 第六章 芳酸及其酯类药物的分析

苯甲酸类 ：物理性质：（1）固体 具有一定的熔点（2）溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。 化学性质：1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸； 2. 芳酸碱金属盐易溶于水，其水溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水溶液滴定法。3. 芳酸酯可水解 酸性介质中：反应可逆，得到酸和醇，可进行鉴别；碱性介质中：碱性介质与水解产物中的酸发生中和反应，使反应进行完全。利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量 芳酸酯类药物应检查因水解引入的特殊杂质。4. UV和 IR 分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱，可用于鉴别。5.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。6.色谱法—制剂分析。 化学鉴别 一，Fe盐的反应 1）具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物

水杨酸 直接[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。

阿司匹林 间接[鉴别] （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试1滴，即显紫堇色。

含酚羟基的化合物能与三氯化铁反应，但能与三氯化铁反应的不一定含有酚羟基！ 4） 异羟肟酸铁反应

二，重氮化—偶合反应 ：芳香第一胺类鉴别反应 ，具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 三、水解反应

第三节 特殊杂质检查

一，阿司匹林中水杨酸的检查：1. 杂质来源 ：料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）

二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 ：1. 杂质来源 原料残存、脱羧产生 2. 检查方法 ChP（2005） 含量测定法（双相滴定法）

利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。

第四节 含量测定 ： 一 酸碱滴定法 pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法

乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差 注意点：若SA不合格，不宜采用本法

阿司匹林：（1）测定方法及计算Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1

（2）讨论：① 中性乙醇怎么配? 溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言。

② 优点：简便、快速。

缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）；酸性杂质干扰（如水杨酸）。 ③ 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定。 2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法 原理：

讨论：硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为1∶1

优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰 3 两步滴定法 用于Aspirin片测定

第一步 中和 第二步 水解后剩余滴定：1，水解：

2，剩余滴定 2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O

讨论：硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为1∶2。本法消除了酸性杂质干扰，降低酯键水解的干扰。

3 双相滴定法 苯甲酸钠的测定：苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法。

第七章 芳香胺类药物的分析

（一）基本结构与典型药物：苯佐卡因、酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因 （二）理化性质1. 芳伯氨基：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；溴代反应;易氧化变色等。亚硝酸钠滴定法测定含量；盐酸丁卡因(方仲胺基)无此反应。 2. 水解：酯键、酰胺键易水解；盐酸丁卡因→BABA，其余药物→PABA

3. 弱碱性：侧链叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定，苯佐卡因无此反应 4. 溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐，白色结晶粉末，易溶于水和乙醇。

酰胺类药物的基本结构与化学性质：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因

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