PI3-KAKT 信号通路在中枢神经系统损伤中的保护作用

PI3-K/AKT信号通路在中枢神经系统损伤中的保护作用

杨帆# 综述 周其全& 审校

(第三军医大学高原军事医学系高原疾病学教研室；教育部高原医学重点实验室，全军高原医学重点实验室， 重庆 400038)

摘要：PI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羟基激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）始动的生物信号传导通路，其在细胞增殖、周期调控、凋亡的启动、血管生成等方面发挥关键性作用。此外，PI3-K/AKT通路还与中枢神经系统损伤的保护机制密切相关。通过对PI3-K/AKT、下游分子及其调控机制的深入研究，不仅可以进一步了解细胞生命活动规律，而且可为脑损伤的治疗提供新的思路和方法。 关键词：PI3-K、AKT、BBB、脑损伤、脑保护

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The protection of PI3-K/AKT signal routing in central lesion

Yang Fan and Zhou Qiquan

Department of High Altitude Diseases, College of High Altitude Military Medicine, Third Military Medical University; Key Laboratory of High Altitude Medicine of Education Ministry, Key Laboratory of High Altitude Medicine of PLA, Chongqing 400038, China;

Abstract: PI3-K/AKT routing is a biological signaling routing activated by phosphatidylinositol 3-kinase, playing a key role in cell proliferation, Cycle regulation, Apoptosis start, Angiogenesis, etc. In addition, PI3-K/AKT routing is bound up with the Protection mechanism of central lesion. By lucubrating about PI3-K/AKT, Downstream molecules and its regulation mechanisms, not only can we know more about cell behaviors ,but also obtain new ideas and methods for treatment of brain injury.

Keywords: PI3-K、AKT、BBB, cerebral damage, cerebral protection

PI3-K/AKT通路是由磷脂酰肌醇-3羟基激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）始动的生物信号传导通路，PKA和PKC相关的蛋白激酶（related to the A and C kinase, Rac) AKT处于这一通路的中心环节，其功能涉及细胞增殖、周期调控、凋亡的启动、血管生成、端粒酶活性和细胞侵袭性等诸多方面，并在大脑缺血缺氧性损伤的保护中凸现出日益重要的作用。本文就PI3-K/AKT信号通路相关分子的结构、功能调控、下游信号以及对中枢神经系统保护作用研究进展作一综述。 1．PI3-K/AKT的结构及活化 1.1 AKT基本结构

AKT，属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是鼠类胸腺瘤病毒(T-8 strain from AKR/J mouse，AKT8)V-AKT致癌基因的同源物，因与PKA、PKC高度同源故被命名为蛋白激酶B（protein

kinase B，PKB）。AKT由480个氨基酸组成，其蛋白结构包括PH结构域、催化结构域以及尾部调节结构域。氨基端的PH同源结构域可以完成蛋白质之间的相互识别，中间的催化结构域具有ATP的结合位点，羧基端的调节部分有利于与其他疏水基团相互作用[1]。未激活的AKT以失活状态存在于胞浆中，当其受到上游分子调节发生磷酸化激活，AKT激活后募集至胞膜，随后转位至胞质和胞核，并与相应的蛋白底物发生特定部位的丝/苏氨酸磷酸化[2]。

1.2 PI3-K 始动激活

PI3-K是由一个调节亚基（p85）和催化亚基（p110）组成的异源二聚体，是一种具有第二信使特征的脂类衍生物，除具有磷脂酰激酶活性外，还具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，能够激活AKT。PI3-K在上游激活因子的作用下激活并在细胞膜产生3，4二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）和3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP2的作用于并AKT使之达到部分激活状态；PIP3能与磷脂酰肌醇依赖的激酶-1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）结合磷酸化AKT的Thr308位点，另一方面PDK2磷酸化AKT的Ser473位点，AKT两个位点同时磷酸化后被完全活化，活化的AKT由细胞膜上释放下来，通过一系列的底物磷酸化活化或抑制下游靶蛋白[2]，进而调节细胞增殖、分化、凋亡和侵袭。 2.ATK下游信号分子 2.1 mTOR蛋白活化

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种高度保守的非典型丝/苏氨酸激酶。根据结构及功能差异，mTOR可分为mTORC1和mTORC2两类。mTORC1通过核糖体S6激酶-1（S6K1）和起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白-1（4E-BP1）磷酸化，促进蛋白质翻译和细胞增殖，mTORC2通过AKT的磷酸化激活调节细胞骨架构成及细胞存活。另外，mTORC1通过抑制S6K下调IRS-1/2表达，阻碍PI3-K激活，形成负反馈环路[3]。正常情况下，结节性硬化复合物1（tuberous sclerosis complex 1，TSC1）与TSC2结合形成复合物，TSC1/TSC2复合物是小GTP酶Rheb的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能；过度暴露生长因子，AKT通过PI3-K/AKT激活，活化的AKT可直接激活mTOR，进而磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制TSC1/TSC2复合物的形成，从而解除Rheb的抑制作用，激活mTOR[4]；活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与细胞功能，mTOR激活P70S6K与促进细胞生长和细胞自噬相关；同时激活的mTOR也可直接作用于HIF-1、PGC-1α等核转录因子，调控下游基因表达[5]。最近研究发现，作为缺氧应答产物，缺氧诱导因子HIF-1可通过HIF-1-REDD1轴，促进TSC1/TSC2复合物形成，阻断mTORC1，因此缺氧可能成为TSC1/2-mTOR信号的直接调控途径[6]。 2.2 GSK-3β磷酸化

糖原合成酶激酶-3 (Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β) 是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，参与组成PI3-K/AKT，Wnt/wingless和Hedgehog 等信号转导通路。AKT可直接将GSK-3β的Ser9磷酸化，磷酸化的GSK-3β可进一步使cyclin D1蛋白的Thr286磷酸化，进而抑制cyclin D1细胞核输出和胞质内蛋白酶体途径降解。Tan等在观察G1/S期细胞中通过激活的AKT抑制GSK-3β，导致核内cyclin D1蛋白积累[7]。而

在长期培养的FR细胞中，通过连续激活AKT/GSK-3β途径，下调cyclin D1蛋白降解，进而引起G1/S 细胞周期检查点扰乱 [8]。此外，AKT/GSK-3β与细胞的存活和增殖过程有关，其激活后可能增加化学、辐射和缺氧等特殊环境的敏感性而增强细胞存活增殖能力[9]。

2.3 CREB活化

cAMP反应元件结合蛋白(cyclic-AMP response binding protein, CREB)是富含含亮氨酸拉链结构（bZIP）的超家族成员。其二级结构含两个功能区，C端富含碱性氨基酸的DNA 结合区；N 端是富含酸性氨基酸的转录调节区,结构包括具有多种激酶诱导结构域KD区、具有拮抗KD区的功能X区、能增强CREB转录功能的α区、刺激转录活性的关键部位Q3区以及具有辅助转录作用的Q2区和PRO 区。受上游因子调控，活化的AKT 转入细胞核, 磷酸化CREB的Ser133位点并使之激活，活化后的CREB相互聚合后具有生物学活性，若磷酸化的CREB与其他蛋白聚合，则形成无活性异源二聚体, CREB活化后与真核生物启动子中的CRE 结合, 并在其辅因子CREB 结合蛋白（CBP）磷酸化的协同作用下, 共同调控CREB 靶基因转录[10]。

4. PI3-K/AKT对中枢神经系统的保护 4.1 PI3-K/AKT对神经元的保护作用

PI3-K/AKT是经典的细胞存活信号通路，其保护神经元细胞存活的机制主要包括以下几个方面：1）通过产生神经生长因子和神经营养因子抑制神经元细胞凋亡；2）磷酸化激活下游的底物caspases、P53、CREB和 FHKRL1等抑制细胞凋亡；3）通过线粒体途径干预神经细胞凋亡；4）通过EPO/EPOR系统保护神经元。

血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）可激活PI3-K/AKT起始神经元保护效应。Lu等发现脂肪间充质干细胞可释放VEGF、HGF、BDNF，这些细胞因子与相应受体结合后激活PI3-K/AKT信号通路。引起AKT磷酸化，凋亡抑制蛋白（XIAP）上调，裂解活化的Caspase-3使其水平下降，从而降低谷氨酸的兴奋性毒性引起的神经细胞凋亡[11]。

半胱天冬酶(caspase) 是细胞凋亡的启动者和效应者。通过依赖Ras的方式，caspase-9被PI3-K/AKT磷酸化，因而不能被细胞色素C 诱导切割，不被功能性胱天蛋白酶消化，促进了细胞存活。AKT磷酸化caspase-9的ser196使之失活，抑制下游联级放大反应从而抑制凋亡过程，caspase-9激活酶原caspase-3，caspase-3活化后特异性切割DNA，使DNA 损伤修复所需的聚ADP 核糖聚合酶(PARP)和DNA 依赖的蛋白激酶(DNA-PK)等失活，导致染色质凝聚和核酶激活，引起细胞凋亡。辅酶Q10(CoQ10)通过增加p85aPI3-K的表达，上调AKT磷酸化水平，AKT活化后可直接磷酸化Caspase-3、GSK-3β以及神经元细胞存活相关的热休克蛋白转录因子，Caspase-3磷酸化后裂解活化受抑制 ，促进神经细胞存活[12]。此外，激活AKT可以使caspase-9（Serl96）磷酸化失活，抑制其促凋亡作用；同样道理，活化PI3-K/AKT，可减少下游caspase-9 等蛋白的磷酸化，促进神经干细胞的存活[13]。

P53是AKT下游重要的应答信号，在神经细胞的凋亡、衰老以及细胞周期阻滞中具有重要意义。P53通过上调IGF-BP3,PTEN,TSC2,AMPK,以及Sestrin1/2负性调节PI3-K/AKT通

路，mTORC1能够激活PP2A磷酸化造成p53（Ser15）去磷酸化导致p53功能抑制，而AMPK磷酸化p53（Ser15）将其激活，p53-PTEN-AKT-MDM2形成正反馈环路激活p53，而AKT-MDM2-p53形成负反馈环路负性调节p53，促进p53 的失活或降解，阻断p53 介导的促凋亡转录反应[14]。这些p53和PI3-K/AKT之间广泛的交互作用可以减少应激反应错误积累，促进应激后胞内稳态的恢复，有利于神经元的存活。

ATK下游底物CREB在神经保护过程中具有重要意义。Lin等在新生大鼠脑缺血预处理的研究中发现, 非致死性缺血再灌注能活化CREB, 上调BCL-2,下调caspase3, 从而减少神经元凋亡, 对其后产生的严重缺血性脑损伤起保护作用[15]。在大鼠Aβ(25-35)诱导脑神经毒性模型中，白藜芦醇可有效激活PI3-K/AKT通路，活化后的AKT使下游分子CREB磷酸化，抑制海马CA1型神经元细胞死亡；但当使用PI3-K抑制剂LY294002后，伴随AKT、CREB磷酸化水平降低，白藜芦醇对神经元保护作用下降[16]。

FHKRL1属于叉头转录因子(Forkhead)家族成员，能被AKT直接磷酸化，磷酸化后的FHKRL1蛋白能抑制促凋亡基因的转录功能，负调节凋亡促进信号，促进细胞存活。无AKT时，FHKRL1主要定位于核内，与特异的顺式反应元件结合促进FasL 等凋亡相关基因的转录，在AKT作用下，FKHRL1 从核内移出，被14-3-3蛋白隔离在胞质区并在此堆积，从而阻止其发挥调节凋亡相关基因转录功能。此外，Guo等发现了抗凝因子蛋白(PS)阻断外源性的凋亡联级反应的一种新机制，PS以Tyro3依赖的形式磷酸化FHKRL1，活化后的FHKRL1通过Bad和 Mdm2的磷酸化抑制凋亡，因而PS可抑制病理性NMDA受体激活相关的tPA诱导的神经毒性[17]。

线粒体是神经细胞凋亡信号转导途径中起关键调节作用的细胞器。LPS通过PI3-K/AKT磷酸化途径导致线粒体转录因子（T-fam）、细胞色素C氧化酶（COXI，IV）表达呈时间依赖性增加，进而导致ATP产量减少、肿瘤坏死因子（TNF-α）表达增加以及NO产生，导致细胞死亡，此线粒体源性细胞死亡过程的上游通路是通过TLR4激活AKT而发挥作用，而AKT1是此调节通路的关键因子[18]。此外，线粒体由于应激（如Aβ）释放细胞色素C 进入细胞浆，与胞浆内凋亡蛋白激活因子Ⅰ(Apaf-1)、caspases-9 形成复合体，激活caspases-9，最终导致细胞死亡。PI3-K/AKT可阻止其释放从而起到抗细胞凋亡的作用[19]。

最近研究发现，中枢神经系统（CNS）存在一种特殊的EPO/EPOR系统，在大脑缺氧条件下，EPO/EPOR系统表达上调， EPO与其受体结合后进一步激活PI3-K/AKT信号通路，通过影响中枢胆碱能神经元的分化和降解，产生神经保护效应。此外EPO还可以通过抑制PI3-K/AKT信号通路或刺激多种神经递质释放，调节神经突触的可塑性[20]。 4.2 PI3-K/AKT对血脑屏障功能的影响

血脑屏障（blood brain barrier，BBB）在维护中枢神经系统稳态过程中扮演着重要角色。BBB主要由脑血管内单层排列的大脑内皮细胞（cerebral endothelial cells，CECs）、基膜、星形胶质细胞足突构成，其中CECs被认为是BBB最为重要的结构；多种紧密连接蛋白在CECs之间共同构成紧密连接复合体（tight junction complexes，TJs），TJs也被认为是决定BBB通透性最主要的因素之一[21]。

事实上，PI3-K/AKT是CECs缺氧性损伤治疗的重要靶向信号通路，其可以通过逐级磷酸化反应调控下游mTOR、GSK3β、CREB等信号分子，进而抑制CECs炎症以及凋亡信号产生。Chen等在小鼠创伤性脑水肿模型中发现，创伤性水肿后1天腹腔给予红景天甙可增加AKT Ser473位点的的磷酸化水平,而在第3天时Thr308位点的磷酸化水平增高，行为学提示创伤性脑水肿症状缓解，组织学和脑含水量分析提示脑水肿状况显著改善；而提前使用PI3-K抑制剂LY294002预处理小鼠，则红景天甙对小鼠脑水肿改善作用不十分显著，提示PI3-K/AKT信号通路激活可以有效降低血脑屏障通透性[22]。Wang等在大鼠永久性大脑中动脉栓塞模型中证实，预防性使用水林佳可以通过激活AKT/mTOR信号,产生抗炎和抗凋亡效应，进而减轻脑水肿[23]。mTOR的磷酸化可有效保护CECs，Xie等在研究α-硫辛酸ALA的脑保护机制过程中，通过免疫印迹法发现ALA预处理原代培养的End.3细胞，可有效上调其AKT和mTOR磷酸化水平, 而特异性mTOR信号抑制剂雷帕霉素降低AKT和mTOR磷酸化水平，再次给予ALA能完全恢复AKT磷酸化水平，而mTOR磷酸化水平不能完全恢复，说明ALA保护脑缺血再灌注诱导的CECs损伤是通过AKT/mTOR途径，而AKT 是ALA作用的靶点之一[24]。同样在大鼠永久性大脑中动脉栓塞模型中，Zhang等发现黄连素激活AKT/GSK信号，pAKT,pGSK3β,pCREB和紧密连接蛋白claudin-5水平上调，使BBB功能屏障增强，同时通过下调核转录因子NF-κB的表达，抑制炎症，从而降低脑水肿的产生[25]。 此外，ATK磷酸化后可有效抑制HSP-90依赖的端粒酶活性，进而阻止β淀粉样蛋白Aβ诱导的CECs凋亡；活化的ATK还可以通过促进凋亡蛋白Bad的失活阻断凋亡信号，Tat-AKT融合蛋白激活AKT,可减少Bad的激活，造成线粒体功能障碍，引起线粒体凋亡相关蛋白Smac和核酸内切酶G释放，最终导致CECs凋亡；而siRNA 靶向敲除bad基因后，Aβ诱导的细胞凋亡效应减弱，说明Aβ通过改变AKT-Bad级联效应，导致CECs凋亡[26]。 TJs完整性以及排布方式很大程度上决定了内皮屏障的渗透性。Fischer等研究发现VEGF诱导BBB 通透性增加的机制涉及PLCγ和PI3-K/AKT途径的激活，导致内皮连接蛋白重排。在缺氧条件下，延细胞膜连续分布的紧密连接蛋白occludin、ZO-1、ZO-2变为不连续分布；ZO-1、ZO-2表达定位由细胞膜迁移至胞质和胞核，但occludin仍定位于细胞膜[27]。Vogel等在离体实验中证实缺氧诱导的VEGF增高激活PI3-K/AKT通路是通过Flt-1受体，而不是Flk-1受体，进一步诱导NOS和PKG激活，引起CECs高通透性[28]。白藜芦醇诱导毛细血管内皮细胞发生形态学改变，伴随激活PI3-K/AKT通路，引发下游一氧化氮合酶上调，NO水平增加，增高的NO信号增加VEGF和基质金属蛋白酶MMP水平，导致CECs β-连环蛋白（β-catenin）和VE-钙粘蛋白（VE-cadherin）的细胞骨架重排列，促进CECs增殖、迁移[29]，最终导致BBB通透性增加。颅内出血引起的二次损伤常由脑水肿引起，Huang等发现外源性的成纤维细胞生长因子FGFs可以通过PI3K/AKT/Rac1信号途径减少Ras同源基因家族成员A(RhoA)蛋白的激活，上调粘连蛋白p120-catenin, β-catenin和VE-cadherin的表达，保护BBB的完整性并降低其通透性[30]。

5 结语和展望

PI3-K/AKT信号通路在脑保护过程中的作用已无庸置疑，这给诸多神经系统疾病的治疗提供了潜在可行性方案。但是PI3-K/AKT涉及太多不同的生物学过程，因而存在过多信号

开关，这限制了其临床运用的发展。另一方面，人们对缺氧条件下血脑屏障通透性改变中PI3-K/AKT发挥作用的机制依然缺乏认识。随着蛋白质组学技术和磷蛋白质识别技术的进步，有关PI3-K/AKT及其信号调节分子、下游信号通路及在血脑屏障通透性改变中扮演的作用将可能成为未来研究的方向。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/m6v3.html