毒理

简答： 毒物包括：工业毒物、环境污染物、3食品中有毒成分、农用化学物、嗜好品、生物性毒物、医用药物、军事毒物、放射性核素。

外源化学物作用于毒效应谱spectrum of toxic effects表现：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；死亡。

毒作用分类: 1.速发性或迟发性作用 2.局部或全身作用 3.可逆或不可逆作用 4.超敏反应 5.特异质反应

某特定器官成为靶器官的原因：1解剖位置和功能，毒物的吸收和排泄器官；2该器官的血液供应；3有特殊的摄入系统；4代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；5存在特殊的酶或生化途径；6毒物与特殊的生物大分子结合；7对损伤的修复能力；8对特异性损伤的易感性。

个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”构成因素：暴露于环境有害因子；发生暴露特定的时间；个体对该环境有害因子的易感性。

高危人群易感性生物学基础：年龄、性别、遗传因素、营养与膳食状况、疾病、其他。

暴露特征包括暴露途径、暴露期限、暴露频率。

剂量-反应关系研究在毒理学的重要意义：1有助于发现化学物的毒效应性质；2所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；3有助于确定机体易感性分布；4是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；5是安全性评价和危险性评价的重要内容。

观察到有害作用的最低水平LOAEL;未观察到有害作用水平NOAEL 观察到作用的最低水平LOEL;未观察到作用水平NOEL

主动转运特点：1.，对结构具有特异选择性透过2.载体具有容量，存在转运极限3.竞争性抑制4.消耗能量。

生物转化酶的基本特性：广泛的底物特异性，多态性，立体选择性。

主要排泄器官仅能有效清除高亲水性和离子化合物，因为：1只有溶于血浆的化学物可通过肾小球滤过；2肝细胞和肾近曲小管的转运蛋白专一性排泄高亲水性的有机酸和有机碱；3只有亲水性化学物无约束地溶于尿与胆汁；4脂溶性化学物易通过细胞扩散而被重吸收。

研究外源化学物毒作用机制的意义：1阐明外源化学物毒作用机制，为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、涉及危害程度较小的药物和工业化学物，以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供理论依据；2有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。

毒物发挥毒性需经历4个过程：1经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；3毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；4机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。

解毒过程失效原因：1解毒能力耗竭；2解毒酶失活；3某些结合反应可被逆转；4解毒过程有时产生潜在有害副产物。

毒物对靶分子的影响:1引起靶分子功能失调（活化靶蛋白分子，抑制靶分子的功能；与靶分子结合致使蛋白质功能发生损害；可干扰DNA的模版功能）；2引起靶分子结构损坏（与内源性分子形成加合物、发生交联和断裂而改变内源性分子的一级结构；某些靶分子在外源化学物作用下引起自发性降解；可引起几种形式的DNA断裂）。

毒物引起细胞维持功能改变：细胞内部维持的损害 中毒性细胞死亡，ATP耗竭、Ca2+积蓄、ROS/RNS生成情况。原发性代谢紊乱之间互相影响。线粒体渗透性转变及其后果。细胞外部维持的损害。

毒作用影响因素：化学物因素：1.化学结构2.理化性质3.不纯物和外源化学物的稳定性；机体因素：1.物种、品系及个体的遗传学差异2.宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响；外源化学物与机体所处的环境条件1.气体条件2.季节和昼夜节律3.动物笼养形式4.外源化学物的接触特征和赋形剂；化学物的联合作用:1.非交互作用2.交互作用。

急性毒性实验的目的：1通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级；2通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生损害的危害性；3为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议；4提供毒理学机制研究的初步线索。

急性毒性试验的途径：经口、经呼吸道、经皮、注射。

急性毒性替代实验：固定剂量法、急性毒性分级法、上-下移动法。

LD50的试验意义：1标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；2计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；3为后续的重复给药毒理学实验剂量的选择提供参考；4通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。5实验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副作用提供监测参考。

影响皮肤刺激反应的因素：1皮肤的完整性受到破坏，皮肤吸收增强；2固态受试物的物理特性；3固态受试物于干燥及溶解状态下试验结果不同；4受试物可能用于人受损伤的皮肤，受试动物的皮肤也应做相应的处理；5受试物在动物皮肤表面封闭染毒的严密程度；6实验动物的年龄性别以及不同受试部位；7个人主观判断的差异；8动物物种不同会造成皮肤反应的差异。

进行重复染毒毒性试验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的为：1观察长期接触受试物

的毒性效应普、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制；2观察长期接触受试物毒性作用的可逆性；3研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应关系，从初步了解到确定NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供参考值；4确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。

外源化学物致突变的类型：1.基因突变：碱基置换、移码突变;2.染色体畸变:缺失、重复、倒位、易位；3.染色体数目改变：非整倍体和多倍体。

外源化学物致突变作用的机制：1.引起突变的DNA变化：碱基损伤（碱基错配、平面大分子嵌入DNA链、碱基类似物取代、碱基的化学结构改变或破坏）、DNA链受损（二聚体形成、DNA加合物形成、DNA-蛋白交联物形成DPC）；2.引起突变的细胞分裂过程改变；3.其他改变：DNA复制的高保真性、修复。

DNA损伤的修复:直接修复；切除修复；错配修复；双链断裂修复；交联修复。

常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）；微核试验；染色体畸变分析；姐妹染色单体交换试验；果蝇伴性隐性致死试验；显性致死试验；程序外DNA合成试验；单细胞凝胶电泳试验。

化学致癌机制: 体细胞突变学说：1致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变；2大多数致癌物在致突变试验中呈阳性；3DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；4在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性；5肿瘤细胞来源于单细胞克隆；6癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂传给子代细胞。 非突变致癌机制：1表观遗传的调控失常导致肿瘤发生；2细胞异常增生；3免疫抑制；4内分泌激素失衡；5过氧化酶体增殖剂激活受体

化学致癌物的分类方法：根据对人类和动物的致癌性分类、根据作用机制进行分类。

致畸作用机制：基因突变和染色体畸变、干扰基因表达、细胞损伤与死亡、干扰细胞-细胞交互作用、通过胎盘毒性引起发育毒性、干扰母体稳态。

致畸(发育毒性)作用机制：1.基因突变与染色体畸变2.干扰基因表达3.细胞损伤与死亡4.干扰细胞-细胞交互作用5.通过胎盘毒性引起发育毒性6.干扰母体稳态

基因组学与转录组学技术平台：差异显示反转录PCR技术、基因表达序列分析、微阵列分析、RNA干涉技术、单核苷酸多态性检测。蛋白质组学技术平台：双向凝胶电泳、生物质谱技术。

毒理基因组学研究内容：1毒作用机制研究；2化学物毒性预测；3比较毒理学研究；4混合物联合毒作用研究；5危险度评定；6表型锚定；7信息整合

安全性评价的基本内容：1.毒理学实验前的准备工作：收集受试样品的相关资料2.不同阶段试验项目:I阶段为急性毒性试验和局部毒性试验；II阶段为重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验；III阶段为亚慢性毒性试验、生殖毒性试验与毒动学实验；IV阶段为慢

性毒性试验和致癌试验3。人群暴露试验

名解：

accumulation：蓄积作用，外源化学物连续的反复的进入机体，而且吸收进度和总量超过代谢转化和排除的进度或总量时，化学物质就在机体内增加并驻留，可分为物质蓄积和损伤蓄积

acute toxicity：急性毒性，指机体（实验动物或者人）一次或者24h内多次接触一定剂量外源化学物后在短期（小于14d）所产生的毒作用及死亡

adaptation适应：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。

addition joint action相加作用：指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们产生的效力不同，

adverse effect：损害作用，只影响集体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害或者降低对外界环境应急反应能力。

anti-oncogen抑癌基因 :在控制细胞生长、增殖等过程起负调控作用，在诱导细胞分化及诱导细胞凋亡过程中发挥正向调节作用。

apoptosis细胞凋亡：指细胞在一定的生理或病例条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。

biologically effective close：生物有效剂量，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分 或者 到达靶组织

biomarker of effect效应生物学标志：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。

biomarker of exposure暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

biomarker生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。

biotransformation生物转化：外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物的结构与性质均发生了改变。有吸收，胃肠道，小肠，呼吸道，肺

cell malignant transformation细胞恶性转化：指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表性改变，包括细胞形态、细胞增值速度、生长特性、染色体畸变等变化。

chemical carcinogenesis化学致癌作用：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

chromosome aberration：染色体畸变，指染色体的结构改变，它是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检测适当细胞有色分裂中期的染色体来发现

detoxication解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程称为解毒。

developmental toxicity发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响，主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。

developmental toxicology发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物的动力学等。

effect效应 : 是量反应(gradual response),表示暴露一定剂量外源化合物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。

epigenetics表观遗传学：是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。

excretion排泄:外源化学物及其代谢产物从血液中消除并返回外界环境的过程。

first pass elimination首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门脉系统首先达到肝脏，经生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。

frameshift mutation移码突变 ：指发生一对或几对的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。

genetic endpoint遗传学终点：将突变试验的观察终点成为遗传学终点。能反映遗传学终点的有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA原始损伤。

genetic polymorphism遗传多态性：指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。

gengtic toxicity遗传毒性 ：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。

gengtic toxicology遗传毒理学 ：它研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。

half life(t 1/2)：半减期，外源化学物在血浆浓度下降一半所需的时间

immediate toxic effect速发性毒作用：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。

independent action独立作用：各种外源化学物相互不影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

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