02-01 再验证管理规程

题目 再验证管理规程 颁发部门：质量管理部 生效日期： 登记号：YGY/SMP—VA·X—02—01 前规程号：YGY/SMP—VA·X—02—00 页数：1/4 印刷数：12 分发：生产技术部、质量管理部、研发部、中心实验室、各车间、档案室 制定人： 制定日期： 1. 目的

规定再验证管理。检查已验证过的平衡状态是否发生了漂移，从而保证生产在变化了的条件下安全有效地进行。 2. 范围

适用于已验证过并使用一个阶段后的工艺、设备等再验证的管理。 3. 职责

验证小组成员对本规程实施负责。各部门负责人、车间主任在GMP验证领导小组、GMP认证办公室及GMP验证总负责人（即质量受权人）组织下进行工作。 4. 程序 4.1 再验证定义

再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。 4.2 再验证分类

4.2.1 强制性验证和检定：即药监部门或法规要求的强制性验证，包括： 4.2.1.1 无菌操作的培养基灌装试验 (WHO及 GMP指南的要求)；

4.2.1.2计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。

4.2.2 改变性再验证：即药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。

4.2.2.1 原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为瓶装)的改变； 4.2.2.2 工艺参数的改变或工艺路线的变更； 4.2.2.3 设备的改变；

审核人： 审核日期： 批准人： 批准日期： 题目 再验证管理规程 文件编号 页 数 YGY/SMP—VA·X—02—01 2/4 4.2.2.4 生产处方的修改（已经国家药品监管部门批准的）或批量数量级的改变； 4.2.2.5 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。

上述条件下，应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。 4.2.3 定期再验证

由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统、注射用水系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。 4.3 再验证周期及内容 4.3.1定期再验证

4.3.1.1要求对没有明显改变的生产过程，也需定期进行再验证，以确保生产过程处于可控制状态，同时定期检查：

4.3.1.1.1生产过程或某一规程是否发生了改变，如果发生了某种改变是否经验证总负责人审查； 4.3.1.1.2是否按书面计划定期校正； 4.3.1.1.3是否按书面计划和时间作定期保养； 4.3.1.1.4标准操作规程是否不断更新； 4.3.1.1.5是否切实遵循标准操作规程； 4.3.1.1.6 是否切实遵循清洁规程。

4.3.1.2厂房及HAVC系统：周期定为一年,验证内容以微生物、尘埃粒子、温湿度、照度、风速（风量）、风压、气流流型、过滤器的完整性、自净时间等空调系统的可信性为主。对净化送风系统的设计、安装不再进行验证。

4.3.1.3 产品工艺再验证：在生产条件、工艺发生变化时，应及时进行再验证。没有发生变化时，一年进行一次年度产品质量回顾。如没有变更或偏差，暂定五年进行一次再验证。无菌模拟灌装工艺每个班组每半年进行一次。

4.3.1.4 主要设备再验证：灭菌设备应每年进行一次，着重对设备性能进行测试，用实验数据来证明设备的可信性，对设备的设计、选型、安装确认不再重新验证。主要设备应每年根据维修保养记录进行一次回顾性总结，根据回顾结果确定再验证的内容和项目。如没有变更或偏差，暂定两年进行

题目 一次再验证。

再验证管理规程 文件编号 页 数 YGY/SMP—VA·X—02—01 3/4 4.3.1.5水系统每年进行一次再验证，以确保各个系统的可靠性。

4.3.2 强制性再验证：政府机构有明确要求或有法律、法规明确规定的强制性检查项目，应遵循有关规定定期进行再验证。

4.3.2.1计量仪器的校正。如：长度计量、力学计量、热学计量、物理化学计量等。

4.3.2.2 压力容器。如：灭菌设备、锅炉的定期检验。灭菌设备、锅炉每年进行一次再验证。 4.3.2.3 消防器材。如：灭火器的定期检验。

4.3.3 改变性再验证：当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，或者当生产过程或其中某一规程的改变对已确定的产品质量特性有明显影响时，需要进行再验证。要求实施初始验证所做的同样试验和活动，其对象应包括所有由于改变而受到影响的那些部分和设备。

4.4 无菌灌装工艺验证（即培养基灌装试验）

4.4.1无菌灌装工艺验证是评价无菌生产工艺产品的无菌保证水平的重要依据之一，验证的目的是确认无菌生产工艺符合95%可信度下低于0.1%污染概率的无菌保证水平。

4.4.2 灌装前应对洁净区空气悬浮粒子、表面微生物、空气浮游菌及层流罩下的沉降菌等环境进行监测；并确定培养基微生物生长性能试验、培养基无菌性试验、模拟试验使用玻璃管制注射剂瓶及胶塞无菌性检测结果均符合规定。

4.4.3模拟灌装方法即采用将一定量的无菌液体培养基通过灌装设备，在一定的灌装条件下灌装于安瓿（或玻璃管制注射剂瓶中并进行半压胶塞，然后在冻干机内进行冻干试验并进行全压胶塞，压铝盖密封）。灌装容器（及胶塞）应与产品生产时一致，对批量比较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量；大批量的每批灌装数时不少于5000瓶，每瓶灌装量应不少于瓶容量的三分之一。 4.4.4 冻干（冻干制品和压塞模拟试验）：验证搬运和装卸操作的无菌可靠性。冷冻的温度不得低于3度，整个冻干模拟过程约为2小时。

4.4.5 常用培养基：TSB/SCDM培养基（即胰酶酪胨大豆培养基）。

4.4.6 试验样品的培养：灌装结束后，将灌装容器上下颠倒振摇，保证培养基与整个瓶的内表面充分接触，倒置；通常在较低温度（20~25℃）下培养7天。然后在较高温度（30~35℃）下培养7天，较低温度与较高温度一般应相差10℃。

题目 再验证管理规程 文件编号 页 数 YGY/SMP—VA·X—02—01 4/4 4.4.7 灌装条件的设计：人员、设备、环境的最不利条件（含正常的和非正常的干扰）。

4.4.8 培养结束，逐瓶检查有无微生物的生长或变浊，准确记录出现污染的瓶数和被检查的总瓶数。 4.4.9 灌装频率和批次：培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3次合格试验，此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调系统、设备、生产工艺及人员有重大变更后重复进行。培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行一次，每次至少一批。 4.4.10 培养基灌装试验的合格标准

警戒限：可信限为95%时污染概率大于0.05%；合格限：可信限为95%时污染概率小于0.1%。 4.5 再验证的程序和档案管理同《验证管理规程》中的要求。

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