chap4-4th_quarter 第四章第四节基因组分析列举：水稻基因组分析

浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江第四节基因组分析列举：水稻基因组分析本节将结合我们近年来的一些研究结果，重点对第一个被基因组测序的作物——水稻的基因组研究和分析结果进行介绍。

水稻是第一个被全基因组测序的作物。亚洲栽培稻（Oryza sativa）共有2个亚种（籼稻和粳稻），其中一个粳稻品种“日本晴”分别通过全基因组鸟枪法（Goff et al, 2002）和逐步克隆方法(Sasaki et al, 2002; Feng et al, 2002; The Rice Chromosome 10 Sequencing Consortium, 2003; The Rice Genome Sequencing Project, 2005)测序，另一个籼稻品种“9311”通过全基因组鸟枪法测序(Yu et al, 2002; Yu et al, 2005)。除了核基因组外，水稻的叶绿体基因组序列早在15年前就已测序完成(Hiratsuka et al, 1989)，同时，其线粒体基因组最近也被测序完成（Notsu et al. 2002）。

在获得基因组序列后，一项艰巨的研究任务是如何从巨量的水稻基因组序列中挖掘出潜藏的遗传事件、进化机制等重要生物信息。为此本文结合我们自身的一些研究工作，重点介绍了近年来在水稻基因组序列分析中获得的几项最新的研究结果。

1 现代的二倍体，古老的多倍体

2004年水稻基因组研究的一个重要进展，是获得清晰的证据表明水稻基因组曾发生过全基因组倍增。Paterson等( 2004)、Guyot 等(2004)和我们(Fan et al, 2004;Zhang et al, 2005a)的研究结果也一致表明，在禾本科作物分化前发生过一次全基因组倍增（whole-genome duplication）。早在2002年，根据最初的

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江水稻基因组草图序列,Goff等（Goff et al, 2002）利用同义替换率分布方法（K s-based age distribution）提出水稻基因组可能发生过一次全基因组倍增。而在此之前，利用分子标记、DNA重复元件等方法对水稻部分染色体区段的研究，也提出水稻基因组的一些染色体间可能发生过片段倍增（block or segmental duplication）。2003年两篇重要文章相继发表，对水稻基因组起源和倍增事件做出了初步分析和有益探索(Paterson et al, 2003; Vandepoele et al, 2003)。随着水稻基因组序列数据的增加，特别是美国基因组研究院（TIGR）利用逐步克隆(clone by clone)测序的数据首次拼成12条水稻染色体序列，利用TIGR的数据和基因相似性矩阵方法（GHM, gene homology matrix），检测到大量染色体间的倍增片段，这些倍增片段几乎覆盖了水稻全基因组（图1,图中包括水稻第2号染色体与第4和6号染色体、第3号染色体与第7、10和12号染色体和第1与5号染色体间的间的倍增片段。另外第8与9号染色体、第11与12号染色体间的倍增片段未列出）。这是全基因组倍增的有力证据。根据倍增片段上同源基因的分子进化分析，全基因组倍增大致发生在7000万年前，在禾本科作物分化前(Paterson et al, 2004)。我们在2004年初利用TIGR的第一版水稻基因组数据（osa1, Version 1）和GHM方法就已发现了这一水稻基因组倍增的证据并投稿(论文摘要已递交上海-合肥举行的系统与进化研讨会,(Fan et al, 2004)。但就在6月低-7月初，Paterson等(2004)和Guyot 等(2004)的文章相继发表。后我们利用TIGR更新的数据（osa1, Version 2）对水稻染色体间倍增片段进行了更新，并以此为基础，利用同义替换率分布方法检测到另一次更古老的（单双子叶植物分化前）基因组倍增事件(Zhang et al, 2005)。该研究的最新进展是中科院北京基因组研究所（华大）刚刚发表的水稻基因组精细图分析结果也同样证实

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江了水稻基因组的倍增(Yu et al, 2005)，同时，另外一个独立的课题组最近也获得了同样的结论(Wang et al, 2005)。

引自Zhang等（2005)

图1 部分水稻基因组倍增片段

全基因组倍增或整倍体化过程被认为是植物尤其是禾本科作物物种形成和进化过程中非常普遍和重要的事件，50%-70%的开花植物在进化过程中均经历了一次或多次染色体加倍过程(Wendel et al, 2000)。基因组加倍后，再经历所谓的二倍体化过程（diploidization），进化成当代的二倍体物种。大量的复制基因将在二倍体化过程中丢失。整倍体化过程一般可通过同源加倍（autopolyploid）

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和异源加倍（allopolyploid）两种方式发生。已测序完成的模式植物拟南芥，经全基因组序列分析发现，至少发生过3次全基因组自身复制(Bowers et al, 2003)；玉米被认为在其与高粱分化后发生一次异源加倍过程，即起源于异源四倍体（allotetrapolyploid）。利用同义替换率分布方法检测和最新序列数据库数据，Blanc和Wolfe(2004)在很多重要作物中均发现了全基因组倍增的证据。

水稻全基因组倍增片段是迄今为止发现的在动植物基因中最为清晰、完整的基因组倍增的遗迹。拟南芥基因组在更近代的时候也发生过全基因组倍增，但它的倍增片段都比较短且凌乱(Bowers et al, 2003; Simillion et al, 2002)。水稻之所以保存得这么完整可能与水稻基因组相对比较稳定有关(Llic et al, 2003)。

2 最小的核基因组：基因组在扩增还是在缩小？

植物界基因组中DNA含量差异很大，它们的差异性与生物的复杂性程度并不完全相关，这种现象称为C值悖理。如大麦（Hordeumvulgare）、水稻和拟南芥的生物复杂性比较相似，但大麦基因组分别为水稻和拟南芥基因组的11倍和35倍。众多因素（机制）决定了基因组的膨胀和缩小(Bennetzen et al, 2002)，早在19世纪30年代，基因复制就被认为是增长遗传物质的首要机制(Betran et al, 2002)。在植物界中，基因数目的增加通常归因于基因复制、DNA片断或基因组复制。基因组膨胀的最主要因素为基因组的倍增(Wendel et al, 2000; Grover et al, 2004)。而转座因子的扩增则是另一个推动基因组增加的关键因素。在禾本科内，已报道在最近的1千万年内大多数基因组的膨胀由LTR逆转座因子的扩增所导致(SanMiguel et al, 1996; Ma et al, 2004)。很明显的，这一机制只能导致基因组膨胀(Bennetzen et al, 2000)，而基因组只是这样一味地膨胀进化吗？并

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江非如此。后来发现了抵制这一膨胀的机制：异常重组(illegitimate recombination)和非同源性重组(unequal homologous recombination)可以减少LTR逆转座序列从而抵制基因组的膨胀(Vicient et al, 1999; Shirasu et al, 2000; Ma et al, 2004)。最近已发现水稻和拟南芥基因组中的LTR逆转座序列的大量丢失(Ma et al, 2004; Devos et al, 2002)。在最近的8百万年里，水稻基因组中至少有190Mb 的LTR逆转座序列被删除(Ma et al, 2004)。利用非洲栽培稻进行的比较基因组学研究表明，亚洲栽培水稻的籼粳稻基因组大小均增加了2%和6%(Ma et al, 2004)。但该研究的结论仅是根据约1Mb长度的基因组片段（水稻430Mb基因组的0.2%）得出。根据non-LTR逆转座研究，Petrov 和他的同事得出非平衡性的少量删除和插入导致昆虫类的基因组缩小(Petrov et al, 2002)。然而，在植物基因组中是否存在同样相似的机制作用于转座因子，或者其它机制导致非重复序列的丢失仍然没有明确的答案。

为了探索基因组大小改变的潜在进化机制，一种较理想的途径是比较基因组间大小差异很大的相近物种。通过比较果蝇（165Mb）和其它两个基因组极大的相近物种Laupala crickets（1910Mb）和Podisma grasshoppers（18150 Mb），发现果蝇DNA的大量丢失(Petrov et al, 2002)。最近，通过比较异源多倍体物种棉花（Gossypium hirsutum）不同基因组序列片断，探索了该物种基因组大小变化的进化机制(Grover et al, 2004)。

在有花植物中，全基因组倍增是普遍发生的现象，并且被认为在物种进化和分化中起着重要作用(Wendel et al, 2000)。一旦染色体倍增过后，古老多倍体的基因组进化速率加快，在“二倍化”过程中伴随着大量的DNA序列的消失以及染色体重排现象(Sasaki et al, 2002)。水稻基因组测序工作的完成(Sasaki et al,

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江2002; The Rice Chromosome 10 Sequencing Consortium, 2003)为研究水稻基因组的进化史提供了一个前所未有的机会。水稻基因组多倍体的起源已被证实(Paterson et al, 2004; Zhang et al, 2005; Paterson et al, 2003)。多倍化事件估计发生在70百万年前，在禾本科分化之前(Paterson et al, 2004)。这一结论是基于许多非重叠的倍增块几乎覆盖了整个基因组这一事实而得出。该研究结果为研究水稻基因和基因组倍增后的二倍体化的进化机制提供了非常好的素材。

当一次复制事件发生，两对应的复制片断或染色体在初始阶段通常应具有同样的大小。但经过长期的进化，其同源的复制片断的大小有可能存在差异。由基因组复制产生的复制块（同源复制块）将经历一次“二倍体化”的剧烈进化过程，伴随着大量的DNA序列的丢失。同源复制片断间存在的巨大长度差异为分析基因组膨胀或缩小进化机制提供了有效的途径。在我们的研究中，从水稻全基因组倍增产生的同源复制片断（如来自第2，3，6，7和10号染色体），由于它们存在着巨大的差异性而被选择为研究对象，用于探索水稻经历多倍化后基因组大小的进化机制。我们的研究表明，在最近70百万年里，水稻染色体以不均衡的模式(即染色体长度存在膨胀、平衡和减小3种情况)进化着，影响复制片断大小的差异主要由非重复序列的DNA丢失引起的，且LTR因子的扩增也起着重要作用(Guo et al, 2006)（图2）。

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引自Guo等（2006)

图2 水稻基因组染色体长度变化的三种进化模式

3 籼粳稻分化时间比原来估计的要迟得多

水稻（Oryza sativa L.）属于禾本科（Gramineae 或Poaceae），也是3大谷类植物之一，即水稻，小麦（Triticum aestivum）和玉米（Zea mays）。为人类提供了主要食源。大约在77百万年前禾本科从同一祖先分化而来，其两个亚科Erhartoideae（水稻）和Panicoideae（玉米和高粱）大约在50百万年分开(Gaut et al 2002)。水稻化石的研究可追溯到约40百万年前。22个水稻物种中已发现9个物种为2倍体类型（2n＝24）以及由不同重组形成的异源4倍体（2n＝48）等。O.rufigogon是栽培稻（Oryza sativa L.，AA 基因组）的野生祖先，后被驯化为O.sativa，其驯化时间可能起源于9千年前。栽培稻有2个主要亚种籼稻和粳稻，基于来自2个亚种的29kb的同源片断，Bennetzen(2000)认为它们约在1百万年前分开，但是他未给出这一时间估计的详细信息。这一分化时间估计后来在水稻基因组的研究中被广泛引用(Song et al, 2003; Han et al,

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江2003)。

水稻基因组测序的工作已基本完成。栽培稻粳稻日本晴通过全基因组鸟枪法(Goff et al, 2002)和利用遗传图和物理图的逐步克隆方法被测定(Sasaki et al 2002; Feng et al, 2002; The Rice Chromosome 10 Sequencing Consortium, 2003)。栽培稻籼稻“9311”通过全基因组鸟枪法被测定(Yu et al, 2002)。除了核基因组，水稻叶绿体基因组早在15年前就被测序完成(Hiratsuka et al, 1989)。同样地，玉米和小麦地叶绿体测序工作最近也已完成。

细胞核、叶绿体和线粒体间DNA序列的插入很早就被发现(Notsu et al, 2002)。粳稻第10号染色体上的2个长的叶绿体基因组序列插入已被检测到(The Rice Chromosome 10 Sequencing Consortium, 2003)。同时，籼稻基因组序列中也同样发现大量的叶绿体序列的插入(Shahmuradov et al, 2003)。

A

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B

引自Guo 等（2008a)

图3 水稻核基因组中叶绿体DNA 的插入情况 (A)和插入时间估计（B ）

植物细胞核和细胞器基因的同义替换率（ds ）通常被用于进化事件的时间估计(Wolfe et al, 1989)。考虑到叶绿体的一些有利因素，如母系遗传、很少或没有重组等(Sall et al, 2003)，叶绿体DNA 已被广泛地应用于植物分化时间的估计(Wolfe et al, 1989; Sall et al, 2003; Gaut et al, 2002)。同时，核基因序列也被用于分化时间的研究中，如Bennetzen 等人的研究(Bennetzen et al, 2000)。非同义替换率（氨基酸改变，dn ）与同义替换率的（氨基酸不改变，ds ）的比值（dn/ds ）也经常被用于分化分析。dn/ds 的比值为1表示所研究的基因在中性选择（neutral

浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江selection）下进化，小于0. 25意味着纯化选择（purifying selection）下进化，当比值大于1时则被认为进行正向选择（positive selection）下的进化(Hurst et al, 2002; Swanson et al 2003)。

我们利用大片断叶绿体DNA的插入（图3,图中为水稻核基因组序列——12条染色体依次拼接在一起——与叶绿体基因组联配结果。蓝线表示叶绿体片断顺式插入核基因组,绿线表示叶绿体片断反式插入核基因组）来估计水稻2个亚种籼稻和粳稻的分化时间。通过PCR扩增和籼稻基因组层次上对叶绿体大片断的搜索，确立了籼稻－粳稻分化之前叶绿体的最近一次插入并根据同义替换率推断出2个亚种分化时间在6-22万年之间(Guo et al, 2008a)。该结果与最新一些研究结果基本一致，如利用叶绿体和线粒体基因组序列的研究结果（Tian et al. 2004; Tian et al. 2006）和核基因做出的推断(Ma et al, 2004; Zhu and Ge, 2005; Vitter et al, 2004; Huang et al, 2005)。

4 水稻高GC含量基因的进化机制

禾本科基因沿转录方向上GC（鸟嘌呤＋胞嘧啶）组成上存在负梯度现象最近被发现，而在双子叶植物基因却无此现象(Yu et al, 2002; Wong et al, 2002)。这是一个明显和有趣的现象。但其产生的机制尚无合理的解释。GC含量作为基因组的一个重要识别标志，已被用于基因组的基本组成的分析，编码序列的进化以及密码子使用偏好性上(Bernardi et al, 2000)。例如，CpG岛（GC富含区）被用于真核生物的基因一个路标信息(Ashikawa et al, 2001)。物种间基因平均GC含量的变化幅度较大，甚至在同一类物种（如细菌）中也是如此。物种中的这种GC含量差异产生的原因尚不清楚。

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江禾本科内包括了将近10000物种，可被分成700个属(Gaut et al, 2002)，表现为独立的遗传体系(Bennetzen et al, 1993)。最近的比较基因组学研究表明,所有禾本科植物都追溯到一个共同的“禾本等位基因”（Grass alleles）群体(Freeling et al, 2001)。有报道指出，禾本科有一次GC含量提高过程并且在玉米和水稻中可分成两类基因（高GC和低GC）(Carels et al, 2000)。通过考察来自4个禾本科物种（水稻，玉米，小麦和大麦）的25个基因家族，每个家族成员的基因GC含量存在着巨大差异(Zhang et al, 2001)。同时，最近也有报道指出，微卫星分布的一个新特点也沿着基因转录方向呈现梯度变化。对于水稻基因，通常在基因5，端能探测到富含GC的微卫星，如(CCG)n等(Fujimori et al, 2003)。通过水稻基因组内CpG岛的分析，同样也大量出现在表达基因的5，端(Ashikawa et al, 2001)。

基于水稻28000个全长cDNA（来源于实验）和基因组序列以及其它物种的类似数据，我们详细研究了禾本科以及其它物种的基因GC含量和梯度(Guo et al, 2007)。根据水稻转录组GC含量的分布，我们得出了水稻GC梯度变化模式和明显的两组基因类型（图4）。我们发现水稻编码基因由于受到选择效应的影响，密码子使用上存在偏向GC的倾向，导致了基因GC含量的增加。至少部分水稻基因受到这种机制的影响(Guo et al, 2007)。

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引自Guo等（2007)

图4 水稻和拟南芥基因组基因的GC含量分布

5 水稻小RNA可能是驯化和育种选择的靶基因

内源性非蛋白质编码的小RNA(12－24nt)在植物基因转录与后转录水平中起着重要的调节作用。根据小RNA的合成机制和功能的不同，可以将其分成两大类，一类是microRNA(miRNA)，一类是小干扰RNA(siRNA)。miRNA是由具

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江有发夹结构的的初级转录本经过核酸内切酶DCL1加工后生成，而小干扰RNA 则是通过核酸内切酶DCL2, DCL3和DCL4对双链RNA前体进行加工形成的(Vazquez 2006)。目前在拟南芥、水稻等植物中已经鉴定出了一些小干扰RNA 位点，包括ta-siRNAs (trans acting siRNAs)，nat-siRNAs (natural antisense transcript-derived siRNAs)和ra-siRNAs(repeat-associated siRNAs)，长茎环结构的miRNA-like位点（miRNA-like long hairpin）和nat-miRNA ( natural antisense miRNA)。我们鉴定发现了几十个新miRNA和一些新类型siRNA（Zhu et al. 2008）。在水稻中至今已鉴定出344个miRNA (miRBase, fc0363a4852458fb760b56c7/sequences/,Release 12.0)，一个ta-siRNA家族（TAS3），两个长茎环结构的miRNA-like位点和一个mirtron (Zhu et al. 2008)。

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引自Zhu 等（2008）

图5 两个长茎环结构的miRNA-like 位点

遗传学方面近几年的一个重要的研究进展是在动植物基因组中发现了大量小RNA 等非蛋白质编码基因，这些小基因（一般100-200bp ）在生理生化等代谢过程中起到重要作用。由此产生一个有待回答的问题：这些基因位点在我们人类进行作物驯化和育种过程中是否同样受到选择？我们目前在研究作物骨干亲本遗传成因中是否和如何考虑这些基因对骨干亲本形成的影响？目前发现的人

浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江工选择（育种）的基因位点主要编码转录调节因子和其他蛋白质编码基因，我们的研究发现非蛋白质编码基因在人工驯化过程中同样受到人工选择效应的影响。我们利用水稻为模式作物，发现小RNA之一，microRNA基因MIR156b/c基因位点可能受到强烈的自然和人工选择效应的影响，说明人工选择的对象除了转录因子及其下游基因外，还可能针对转录因子调控（上游）基因（Wang et al, 2007）。

引自Wang等（2007）

图6 水稻miR156家族在基因组上的分布和系统进化关系

通过水稻miRNA及其靶基因结合位点序列变异的调查和直系同源基因（Paralogs）分析，发现水稻miRNA基因在不断地捕获新的结合位点（靶基因），

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江同时也不断丢失对靶基因的调控功能（Guo et al, 2008b）。这种动态的进化过程主要通过miRNA序列突变来实现，同时插入和删除也发挥一定作用。图7展示了水稻miR397靶基因在全基因组前后的突变进化情况，有些靶基因位点由于序列突变而脱离了miR397的绑定和调控。

引自Guo等（2008b）

图7 水稻miR397靶基因进化（A）及其结合位点的序列突变情况（B）

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浙江大学fc0363a4852458fb760b56c7/bioinplant/ 《生物信息学札记》樊龙江ta-siRNA (trans acting siRNAs)是植物中发现的一类siRNA基因(TAS)，其在miR390等的辅助下，调控生长素相关基因ARF(auxin response factor)，在植物生长发育过程中发挥重要调控功能。目前已在拟南芥中发现四个亚家族（TAS1-4）,其中TAS3在植物界是保守的。通过保守序列片段，克隆测序和生物信息学方法发现了51个来自禾本科的TAS3基因（Shen et al，2009）。通过序列比较等，发现TAS3基因通过基因组和单基因倍增，在禾本科基因组中至少有2个拷贝，多的可达到近10个。水稻基因组倍增而来的AS3基因在基因组保持了其共线性关系；同时TAS3在不同禾本科基因组上也存在明显的基因组共线性（图8）。

A

B

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引自Shen等（2009）

图8 水稻ta-siRNA3 （TAS3）基因倍增及其与高粱同源基因的比较基因组学分析

为了调查模式作物—水稻中miRNA等小RNA是否经受人工选择即驯化的影响，我们对水稻miRNA等进行了大规模的群体调查。对40个miRNA家族的97个成员位点进行了重测序，调查群体包括33个水稻籼粳亚种。结果表明，与拟南芥的群体调查结果一致，在miRNA成熟位点其核苷酸多态性明显低于两端序列，暗示了miRNA通过序列互补结合靶基因功能限制的存在。同时，对于保守的miRNA家族，其整体的DNA多态性相较水稻特异的miRNA来说要低一倍，由于保守miRNA一般参与基础的代谢网络的调控，因而有可能遭受更强的净化选择而保持序列的保守性(Wang et al. 2010)。另外，我们还对Tajima D检验显著的miRNA位点进行了进一步的正向选择信号的调查。对相应的miRNA位点在更大栽培群体（55个品种）和普通野生稻群体（O. rufipogon；15个材料）进行重测序用于中性检验等分析，结合D检验和HKA检验的结果，我们找到了几个miRNA位点在驯化过程中可能经历了正向选择作用。以miR390为例，其调控基因为另一类小RNA（TAS3基因），中性检验的信号表明miR390可能由于选择作用的影响而维持了其特异的调控作用，是水稻驯化和育种选择的直接靶基因（对象）。

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引自Wang 等（2010）

图9 水稻小RNA 基因进化选择检测结果。图中包括94个位点中性测验D 测验结果的分布。

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