GCP知识手册口袋书第二版 - 图文

GCP知识手册 （第二版）

青岛市中心医院 国家药物临床试验机构 二零一四年二月

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第一章 总则

1.什么是GCP？GCP的核心（宗旨、目的）是什么？

答：GCP是英文good clinical practice的缩写，在中文中应该理解成药物临床试验质量管理规范。GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录分析总结和报告。

GCP的核心（宗旨、目的）是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

2.GCP由谁制定？依据是什么？从什么时间开始施行？

答：GCP是国家食品药品监督管理局根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则制定。现行的GCP从2003年9月1日起施行。

3. 原来称“药物临床试验基地”，为什么现在称为“药物临床试验机构”？

答：是由《药物临床试验质量管理规范》和《药物临床试验机构资格认定办法》规定的。2003年新规范颁布前药物临床试验主要在医科院校进行，新规范要求我国的药物临床试验必须在具有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的并通过行政部门资格认证的三级医疗机构进行。因此成为机构更符合法规术语。

4.GCP内容包括多少章？多少条？多少附录？每一章的内容是什么？2个附录分别是什么？

答：包括13章，70条，2个附录。 第一章总则；

第二章临床试验前的准备与必要条件； 第三章受试者的权益保障； 第四章试验方案； 第五章研究者的职责； 第六章申办者的职责； 第七章监查员的职责； 第八章记录与报告；

第九章数据管理与统计分析； 第十章试验用药品的管理； 第十一章质量保证； 第十二章多中心试验； 第十三章附则。

2个附录是附录1赫尔辛基宣言；附录2临床试验保存文件。 5.GCP的适用范围是什么？

答：GCP适用于各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验。 6.什么是临床试验？

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答：临床试验（Clinical Trial）：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验的疗效与安全性。 7.药物临床试验中应遵循哪些原则？ 答：伦理原则、科学原则、法律法规。 8.什么是生物利用度？ 答：生物利用度（Bioavailability）是指药物进入人体循环的速度和程度。用Cmax、Tmax和AUC来表示。生物利用度可分为绝对生物利用度（Fa）和相对生物利用度（Fr）。生物利用度比较试验例数一般为18~24例。 9.什么是生物等效性试验？

答：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

10.世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则的核心是什么？

答：公正，尊重人格，力求使受试者最大程度受益，受试者尽可能避免伤害。 11.世界医学大会赫尔辛基宣言，是什么准则的声明？ 答：是人体医学研究伦理准则的声明。

12.涉及人类受试者的研究必须遵循哪些伦理原则？ 答：《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际伦理指南》的伦理原则，以及SFDA的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》。

第二章 临床试验前的准备与必要条件

13.选择临床试验方案药符合哪两个要求？ 答：必须符合科学和伦理的要求。 14.临床试验用药物由谁提供？

答：临床试验用药物由申办者准备和提供。 15.临床试验药物的制备应符合什么规范？

答：临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范（GMP）》。 16.参加药物临床试验，对专业科室硬件设施和急救措施上有何要求？ 答：（三具备二确保）①专业科室应具有一定床位数的专科病房；②应有专科门诊；③应有必要的抢救设备和防备事故的操作规程，包括对不良反应的急救措施，配备急救推车、急救药品、呼吸机、心电图机、除颤机、吸引器等，确保各专业科室能接收本专科药物临床试验所需的病人，确保临床试验能安全有效地进行。

对于床位的要求，在法规上未有明确的规定，但在有些讨论会上有这种说法：呼吸、心血管等大的专业组要求有30张以上的床位，一般的专业组床位数要求是20张以上。还有些如影像，主要是以门诊病人为主的专业组也可以没有床位数的要求。 17.试验开始前研究者应须对申办者哪些资料进行审核？

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答：①申办者的国家食品药品监督管理局批文；

②试验药品的临床前整套研究资料、对照药品质量标准和临床研究文献资料、申办者所在省的省级药检所出具的本批次临床试验药品和对照药品的药检合格报告原件（若为复印件则需加盖申办者单位红章）；

③一证一照（企业法人营业执照，药品生产企业合格证）复印件并加盖申办者单位红章；

④联系人的法人委托书原件，联系人身份证或/和工作证复印件并加盖单位红章； ⑤上市药再评价应提交国家食品药品监督管理局，或医学会、中医学会批文，一般应免费供药；

⑥研究者手册。

18.机构的设施与条件应满足什么需要？

答：应当符合安全有效地进行临床试验的需要。

19.化学药品注册分几类？化学药品注册分类中哪些属于完全创新药，哪些属于仿制药？ 答：（1）未在国内外上市销售的药品：

①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； ③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； ④由已上市销售的多组分药物制备为较少组份的药物； ⑤新的复方制剂；

⑥已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 （3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

①已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

②已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； ③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；

④国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 （6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。

其中，I类药和II类药属于完全创新药，III类药属于仿制药。 20.中药、天然药物和生物制品的注册分类？ 答：中药、天然药物：

中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂，天然药物是指在现代

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医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 （一）注册分类

（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 （2）新发现的药材及其制剂。 （3）新的中药材代用品。

（4）药材新的药用部位及其制剂。

（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 （6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 （8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 （9）仿制药。 （二）说明

注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 （1）“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 （2）“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 （3）“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或出于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 （4）“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 （5）“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50%以上。 （6）“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂；

6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。

中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。

天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 （7）“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

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（8）“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。 （9）“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。 生物制品注册分类

治疗用生物制品注册分类 （1） 未在国内外上市销售的生物制品。 （2） 单克隆抗体。 （3） 基因治疗、体细胞治疗及其制品。 （4） 变态反应原制品。 （5） 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品。 （6） 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 （7） 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 （8） 含未经批准菌种制备的微生态制品。 （9） 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。

（10） 与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。

（11） 首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。

（12） 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。

（13） 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 （14） 改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 （15） 已有国家药品标准的生物制品。 预防用生物制品注册分类

（1）未在国内外上市销售的疫苗。 （2）DNA疫苗。

（3）已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

（4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。

（5）采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗，钩端螺旋体疫苗等除外）。 （6）已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

（7）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 （8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

（9）更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且

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实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 （10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 （11）改变给药途径的疫苗。

（12）改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 （13）改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 （14）扩大适用人群（增加年龄组）的疫苗。 （15）已有国家药品标准的疫苗。

21.对于化学药品注册分类中分别需要做哪几期药物临床试验？

答：I、II类药：I～IV期药物临床试验都要做。III、IV类药：药代试验和≥100对随机平行对照临床试验（多个适应症时，每个适应症不少于60对）。 22.临床试验批件的有效期是多少？

答：药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。 23.机构秘书的工作职责是什么？

答（1） 认真贯彻、执行上级卫生行政管理部门的各项法规和政策，熟悉GCP及我院（SOP）。（2）接待申办者，向申办者介绍解释有关药物临床试验的政策法规、我院临床试验申请程序和其他各项管理制度。（3）对申办者提供的药物临床试验资料进行形式审查和初步内容审查后上报给办公室主任；并将审批意见反馈给研究者和申办者。（4）临床试验前协助项目负责人完成对相关专业人员的培训工作。（5）与医院药物临床试验伦理委员会秘书建立联系。提交伦理审查材料，接受伦理审查意见，并将审查意见反馈给研究者和申办者。（6）了解掌握临床试验的进度及试验过程中出现的问题，及时向办公室主任汇报，并协助解决。（7） 试验结束后，负责督促项目负责人、研究护士对试验项目的相关资料进行整理，将整理后的资料按照要求验收，归档存放于机构档案室。（8）负责药物临床试验机构相关文件、信件、公函等的收发、整理和归档工作，接听电话，并及时上传下达。（9）负责药物临床试验机构每月物品的领取和保管工作；负责保管机构所属的物资财产，并做好每年的清点工作。（10）定期上网，了解并下载CFDA颁布的最新法律法规，并及时向机构主任、办公室主任汇报。（11） 起草、修订机构药物临床试验的制度和SOP。

24.试验开始前申办者提供的资料主要由谁进行审核？ 答：由机构办公室秘书进行审核。 25.什么是新药？

答：是指未曾在中国境内上市销售的药品。

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第三章 受试者的权益保障

26.药物临床研究的伦理学基本原则是什么？ 答：①尊重原则：知情同意书——知情同意权；

②善行原则：风险小于受益——不伤害，增加可能受益，减少潜在风险； ③公正原则：招募受试者——研究的利益与负担的公平分配。

27.在药物临床试验中，什么是应优先考虑的问题？（如何充分保护受试者权益？） 答：受试者的权益、安全和健康是应优先考虑的问题。 28.什么是GCP保护受试者的方法和措施？

答：伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。 29.受试者试验风险有哪几类？

答：分为身体的、心理的、社会的和经济的伤害。 30.受试者的权益包括哪些？

答：①知情权：药物临床试验的目的、意义、过程告知；

②自愿参加和退出权； ③隐私权；

④获得及时治疗权：在发生不良反应和不良事件时；

⑤补偿权：A、受试者发生ADR/AE/SAE如为试验药物引起，补偿由申办者承担；

B、受试者发生ADR/AE/SAE如为研究者（医、护、技人员）操作或处理不当，赔偿由医院相关责任人员承担。

31.什么是伦理委员会的审查范围？

答：审查范围：①在研究开始前对研究项目进行审查；

②同时还应对已通过审查、正在进行的研究项目进行跟踪审查。

32.什么是伦理委员会的审查依据？（知情同意书设计依据哪些文件？） 答：审查依据：

①我国《药物临床试验质量管理规范》和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》； ②《赫尔辛基宣言》；

③国际医学科学组织委员会（CIOMS）的《人体生物医学研究国际伦理指南》。 33.伦理委员会审议试验方案的内容包括哪些内容？

答：伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：

（1） 研究者的资料、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；

（2） 试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；

（3） 受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当； （4） 受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；

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（5） 对试验方案提供的修正意见是否可以接受； （6） 定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。

34.多中心临床试验时的伦理审查办法？可否各中心各自进行伦理审核，如各自审核会产生什么问题？

答：我国现行做法：组长单位审查，各中心备案；也有的是组长单位审查后，其他中心再单独审查。国家没有具体要求。

如各中心进行伦理审查，会产生下列问题：①时间拖延（及时性）；各中心不同审查意见的协调（一致性）。

35.什么是伦理委员会批准研究的标准？

答：①与预期收益相比，或与受试者本人的受益和合理预期可产生知识的重要性相比，对受试者的风险是合理的。

②研究对受试者的风险最小化，必要时，使用已经在受试者身上实施过的诊断或治疗方法；

③受试者的选择是公平的：在做这种评价时，伦理委员会应该考虑研究目的和研究实施的环境，并且应该特别关注涉及弱势群体参加研究的特殊问题；

④将从每一个受试者或其法定代理人获取知情同意，知情同意备有相应文件证明，告知内容符合有关规定。

36.必须提交给伦理委员会的资料有哪些？ 答：临床研究方案和知情同意书。

37.伦理委员会的法定到会人数有何要求？ 答：①成员半数加1（或不少于五人），包括各资格类别的成员，并有不同性别的成员； ②为保证法定到会人数中专业资格分布符合要求，伦理委员会各专业资格成员的人数可各在2名以上；

③与研究项目有利益冲突的成员一般不应该参加方案的审查，必要时可以到会提供意见，但不能参加投票。

38.伦理委员会的意见标准提法有几种？

答：①同意；②作必要的修正后同意；③做必要的修正后重审；④不同意；⑤终止或暂停已批准的试验。

39.伦理委员会的基本工作程序包括哪些内容？

答：伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。 40.伦理委员会的文档管理有何规定？

答：秘书负责文档存取，办理借阅和返还手续。文件存档至少到研究结束后5年。 41.伦理委员会的权利包括哪些？

答：①有权批准一项临床试验；②要求修正方案后同意；③不批准；④暂停或中止没有按照伦理委员会要求实施的研究；⑤暂停或中止对受试者造成严重伤害的在研项目；

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⑥延期审查以补充资料。

42.伦理委员会是独立于机构，还是独立于所审查的试验项目？

答：伦理委员会独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督，伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。 43.什么是伦理委员会的跟踪审查原则？

答：①伦理委员会必须根据风险的级别，定期对所有批准的研究项目实施跟踪审查，跟踪审查的频率不得少于一年一次；②跟踪审查必须是实质性的和有意义的。 44.伦理委员会对临床试验审阅讨论，签发书面意见，应附哪些材料？ 答：应附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。

45.伦理委员会对临床试验方案的审查讨论中，参与该临床试验的委员是否应当回避？ 答：应当回避。

46.伦理委员会临床试验方案的审查讨论，因工作需要是否可邀请非委员的专家出席会议和投票？

答：可邀请非委员的专家出席会议，但不参与投票。

47.受试者知情同意书的内容包括哪些？（研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的哪些情况？）

答：简单的说就是：①参加试验是自愿的，任何阶段有权退出；②个人资料保密；③试验的目的、内容，可能的收益和风险、可供选用的其他治疗方法，可能的分组；④试验期间，可随时了解有关信息资料；⑤与试验相关的损害可获得治疗和补偿；⑥符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等。

48.知情同意书设计的原则是什么？（如何撰写知情同意书？） 答：知情同意书设计应符合“完全告知”、“充分理解”、“自主选择”的原则。

采用受试者能够理解的文字和语言。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得补偿权的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能获得免费医疗或补偿的文字。

49.知情同意书应一式几份？

答：知情同意书应一式两份，原件交予研究者，复件交予受试者。 50.知情同意书分为哪两个部分？

答：分为“知情”与“同意”两部分，前者为“知情告知”，后者为“同意签字”。 51.知情同意书在哪些情况下可不由受试者本人签字？

答：①对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；

②儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；（一般到10周岁时必须征得本人同意）

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③在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。

本题中要注意区别法定代理人和法定监护人的概念。

GCP第十五条中规定由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期；对无行为能力的受试者，GCP中规定应经其法定监护人同意并签名及注明日期，但实际情况中无行为能力受试者第一顺序是法定代理人，第二顺序是法定监护人；另外像孤儿院、福利院或精神病院的院长是法定监护人但不是法定代理人，因为他们还可能有亲戚等，在此情况下法定监护人无权签字，而在无法定代理人的情况下则由法定监护人签字。

精神病人的情况可能还会特殊，病人自己签字了，但其家属可能不认可，因为法律规定在发病期间的行为是不负责任的！

52.执行签署知情同意书、伦理委员会审批、受试者筛选的顺序应如何安排？ 答：签署知情同意书应在伦理委员会审批之后，在筛选受试者之前。 53.知情同意的文件包括哪些材料？

答：①提供给受试者所有信息的资料：招募广告、语言通俗易懂的小册子如研究简介、视听资料如影碟；②知情同意书。

54.什么是弱势群体？什么是无行为能力者？

答：我国GCP对弱势群体的定义包括无行为能力者和儿童。卫生部定义无行为能力者为丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者，包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度低者。 55.无行为能力者能否作为受试者？

答：对无行为能力者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期。

56.当受试者是儿童和未成年人时，如何征求知情同意？

答：(1)应根据儿童和未成年人的发育和智力程度向其告知试验情况；、

（2）邀请具有阅读能力、能理解知情同意书的未成年人（10周岁以上）阅读知情同意书，必要时获得他们赞同的签名；

（3）有直接收益前景的研究：即使有父母的许可，儿童故意反对参加研究应无例外地得到尊重，除非需要的治疗在研究以外的条件下不能获得，研究干预措施预示有治疗效果，并且没有令人满意的替代疗法；

（4）设有直接受益前景的研究：不得在违背儿童与未成年人意愿的情况下对儿童与未成年人实施不提供直接收益前景的干预措施研究。 57.关于紧急情况下的知情同意，我国GCP有何规定？

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答：（一）在急诊条件下的研究，受试者不能给予同意:

（1）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者。

（2）但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。

（二）急诊紧急治疗：出于同情使用研究性治疗。

（1）应像研究一样事先获得伦理委员会的审查和批准。

（2）特殊情况下，如果满足以下三个标准，医生可以在获得伦理委员会批准前出于同情使用研究性治疗。

①一个病人处于生命垂危或严重受伤状况，需紧急医疗。 ②有证据证明该研究性治疗可能有效。

③并且没有其他可利用的、同样有效或更有效的疗法。

（3）医生必须在一星期内，书面向伦理委员会报告病例的详细情况所采取行动的合理性。

（4）并且由独立的医疗专业人员向伦理委员会书面证实，根据上述三条特定标准，诊治医生使用研究性治疗是合理的。

第四章 试验方案

58.药物临床试验方案由研究者和申办者共同商定并签字和注明日期，报伦理委员会审批后实施。

59.药物临床试验方案应包括哪些内容？ 答：临床试验方案包括以下内容： （一）试验题目；

（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；

（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；

（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；

（七）试验用药物的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；

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（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；

（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；

（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制和质量保证； （十九）试验相关的伦理学；

（二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。

60.临床试验开始前，研究者和申办者应就哪些问题达成书面协议？

答：试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工达成书面协议。

61.临床试验开始前由谁根据临床试验方案培训参加该试验的研究者？ 答：机构办公室和相关专业科室负责人。

62.申办者在获得哪些批件后方可按方案组织临床试验？ 答：①国家食品药品监督管理局批准；②伦理委员会批准。 63.临床试验设计的基本原则是什么？

答：临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。 64.受试者入选年龄界限？

答:做生物利用度受试者年龄界限在18～40岁之间；药代动力学受试者年龄应在18岁以上的青年人和成年人年龄界限在18～45岁之间；I期临床耐受性试验受试者年龄在18～~50岁之间；II期、III期、IV期临床试验受试者年龄在18～65岁之间。 （以上只是一般情况，如儿科IV期临床试验的年龄？） 65.什么情况下要停药？

答:发生严重不良事件或中重度不良事件。 66.在药物临床试验中随机一般如何操作？

答：临床试验中当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排。随机分配表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。

试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的

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要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。药品按处理编码进行分配分装。受试者严格按照入组顺序由专人分发药物，不得跳号，以保证受试者入组的随机化。 67.随机化试验有何意义？

答：随机化试验可以消除非试验因素对试验结果的影响，使得各种已知或未知的影响因素在两组中分布相同，有利于两组具有均衡可比性。 68.试验设计中假设检查的类型有哪些？常用的是哪些？

答：①优效性（superiority）检验目的：显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。

②等效性（equivalence）检验目的：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照在疗效上相当。

③非劣效性（non-inferiority）检验目的：显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。

常用优效性检验和等效性检验两种。 69.什么是I类错误、II类错误？

答：I类错误：错误的拒绝无效假设，常用α表示（即假阳性）。 II类错误：错误的不拒绝无效假设，常用β表示（即假阴性）。 1-β为把握度。

试验设计方案中多取α=0.05，β<0.2。

70.试验方案中设立对照的原则是什么？包括哪两类？

答：设立对照应遵循公认有效（国家标准、以往的研究资料）和同类可比（药物的组成或成分、药理作用、给药途径）的原则。 71.制定SOP的要求是什么？

答：要求依据充分，操作性强，要求清晰准确，要求格式统一，具有可修订性。 72.如何确定样本量？

答：样本量首先应当符合统计学原则，并满足各期临床病例最低样本量要求。按照统计学原则，即根据检验方法（优效性、等效性、非劣效性）和α、β的取值来计算。总样本量=计算出的样本量+20%脱落率。 73.什么是入选标准和排除标准？

答：入选标准：用清单的方式列出拟参加入选药物临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验的上限、下限），入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求，其他相关标准，如年龄、性别等。为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书应作为入选的标准之一。

排除标准：列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其他治疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。 74.剔除标准包括哪些内容？

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答：剔除标准包括：①误纳入、误诊；②已入组一次药未用；③无任何检测记录可供评价的受试者；④服用了该药物临床试验的违禁药物，无法评价药物疗效；⑤依从性差（用药依从性小于80%或大于120%）。 75.中止研究的标准是什么？

答：①受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况；②不愿继续治疗的受试者；③未能遵守研究方案；④在研究期间使用禁用药；⑤受试者妊娠。 76.药物临床试验共分为几期？每一期多少样本量？目的是什么？ 答：共分为四期I期、II期、III期和IV期。

I期临床试验通常是要求20～30例健康志愿者住院以进行24小时的密切监护。目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

II期临床试验是对药物治疗作用的初步评价阶段。试验通常要求不少于100例治疗组和100例对照组病例。II期临床试验一般通过随机盲法对照试验，对新药的有效性和安全性做出初步的评价。

III期临床试验通常要求不少于300例治疗组，100例对照组，为了进一步评价药物的有效性和安全性。

IV期临床试验新药在获准上市后，仍然需要进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。试验通常要求不少于2000例。 生物利用度试验18～24例

避孕药的II期、III期和IV期的特别要求是什么？

II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验，IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

77.抗肿瘤新药的I期临床试验如何选择受试者？

答：由于抗肿瘤新药一般毒性较大以及肿瘤患者和正常人对抗肿瘤药物的耐受性差异较大，因此一般选择心肝肾功能基本正常的肿瘤患者作为受试者。 78.试述药代试验常规操作方法？

答：除了化疗药和细胞毒性药，药代试验多选用健康受试者，服药后按时间点抽血检验。化疗药则一般选用病情稳定的癌症患者。 79.阐述I期临床试验中受试者管理办法？

答：①入住的规定：I期病房入住期间遵守作息时间，不得随意离开病房，有事应向值班医护人员请假，获得批准后在准许的时间前返回；②活动的规定：可以进行一般的活动，如打牌、下棋、阅读等，不得从事剧烈运动；③饮食的规定：按试验规定的食谱进餐；④配合完成试验各项观察。

80.IV期药物临床试验中哪些需设盲？哪些不设盲，为开放性试验？

答：简单地说II期和III期临床试验需设盲，I期和IV期药物临床试验可以不设盲，为开放性试验。特殊情况另行讨论，因为都存在设盲或不设盲的情况。

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