抗肿瘤药物研发趋势分析

抗肿瘤药物研发趋势分析

1 前言

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。

在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析：

2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。

导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥

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昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。如此高额的利润势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。 2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流

传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性，反而可能缩短患者寿命。因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿

瘤药物成为研究者的目标。分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此基础上陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为研发最热一类抗肿瘤药物。2005年以前，SFDA受理的TKI类新药不足5个，而到了2011底，累计申报总量已经超过50个。下面表1、表2总结了截至2011年12月31日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均有涉足，并且每个公司还不只一个产品。

酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶,按结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)两种。

RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体,它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同,为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽,它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用;其主要成员有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和HER4(erbB 4)；第二、胰岛素受体(insulin receptor,INSR)家族,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达;第三、血小板衍生生长因子受体(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族,主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型(PDGFRα)、血小板衍生生长因子受体β亚型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和干细胞因子受体（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和FGFR-4组成,它们可调节多种细胞生长、分化等过程,在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。此外,还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶,即血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族,包括

VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4),这类受体能促进调节血管生成,对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。

nRTK一般没有胞外结构,通常存在于细胞膜或细胞质中,nRTK中与细胞生存和增殖有关的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC和SYK等。

由表1、2可见，当前小分子酪氨酸激酶抑制剂针对的靶点主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等几个酪氨酸激酶家族。目前取得成功的产品也主要是针对这些靶点。肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met蛋白也是目前研究较多的一个，并且很有可能成为下一个成功的靶点。因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂似乎是当前的主要开发方向，大约占3/4。

表1.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国外公司产品，29个）

产品 国外/国内上市时间/研究阶段 甲磺酸伊马替尼 Bcr-Abl/PDGFR/C-kit 2001.5/2002.4 吉非替尼 EGFR 2002.7/2004.12 盐酸厄洛替尼 EGFR 甲磺酸索拉非尼 VEGFR/PDGFR/CRAF 2004.11/2006.4 2005.12/2006.9 作用靶点 适应证/目标适应症 CML/ALL（Ph+）/GIST NSCLC(EGFR突变一线，二/三线) NSCLC（二/三线，维持） RCC /BRAF/c-KIT/FLT-3 苹果酸舒尼替尼 VEGFR/PDGFR/c-KIT 2006.1/2007.11 /FLT-3 Bcr-Abl/PDGFR RCC 达沙替尼 2006.6/2011.9 CML/ALL（Ph+） /C-kit/SRC 尼洛替尼 Bcr-Abl/PDGFR,C-kit 2007.7/2009.7 甲苯磺酸拉帕替EGFR，HER2 2007.3/NDA 尼 培唑帕尼 VEGFR1-3/PDGFR 2009.10/NDA /C-kit INC424 JAK 凡德他尼 VEGFR-2,EGFR Crizotinib C-Met/HGFR/ALK 丙氨酸布立尼布 VEGFR，FGFR 阿昔替尼 VEGFR1-3，KDR PF-00299804 EGFR/HER2/HER4 HKI-272 EGFR，HER2 SKI-606 Bcr-Ab1，Src BAY73-4506 VEGFR？2/3,PDGFR FGFR/C？Kit Bay86-9766 MEK 马来酸西地尼布 VEGFR-1-3 PKC412 VEGF/FLT-3/KDR C-kit/PDGFR PI3K VEGFR1-3/PDGFR FGFR1-3/C-Kit c-MET CML（Ph+）(二线) MBC RCC 2011.11/Ⅲ期 2011.4/NDA 2011.8/NDA Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ/Ⅲ期 骨髓纤维化 甲状腺癌 NSCLC(ALK+) HCC RCC NSCLC MBC CML，MBC CRC，GIST Ib期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期 胰腺癌 CRC，NSCLC AML BKM120 TKI-258 Ⅱ期 Ⅱ期 子宫内膜癌 HCC INC280 I/II期 NSCLC BIBW2992 EGFR/HER2 Ⅱ/Ⅲ期 NSCLC BIBF1120 VEGFR/FGFR/PDGFR Ⅱ/Ⅲ期 NSCLC OSI-906 IGF-1R Ⅱ期 HCC ABT-869 VEGFR，PDGFR Ⅲ期 HCC IY5511HCl Bcr-Abl Ⅱ期 AML 注：NDA：申报生产 表2.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国内公司产品，25个） 产品 作用靶点 国内上市时间/研适应证/目标适应究阶段 症 盐酸埃克替尼 EGFR 2011.6 NSCLC 甲磺酸氟马替Bcr-Abl Ⅱ/Ⅲ期 CML（Ph+） 尼 甲磺酸阿帕替VEGFR/PDGFR Ⅱ/Ⅲ期 胃癌 尼 /c-Kit/c-Scr 苹果酸法米替C-Kit/KDR/PDGFR I/Ⅱ期 - 尼 VEGFR3/Flt1,3/Ret/c-Src 马来酸海那替c-Kit/VEGFR2,3 I期 - 尼 PDGFR/KDR/Flt/Ret 托西酸西帕替EGFR，HER2 I期 - 尼 马来酸吡咯替EGFR/HER2/c-Src IND - 尼 索凡替尼 VEGFR1-3/FGFR I期 - 呋喹替尼 VEGFR1-3 I期 - 席栗替尼 EGFR IND - 盐酸西莫替尼 EGFR I期 - 苹果酸他菲替VEGFR1-3/PDGFR IND - 尼 /c-Kit/Ret/Flt-3 对甲苯磺酸噻c-Kit/KDR/PDGFR IND - 尔菲尼 麦他替尼氨丁c-Met/KDR IND - 三醇 琥珀酸易吡替EGFR IND - 尼 盐酸安罗替尼 VEGFR1,3/C-kit/PDGFR IND - 甲苯磺酸艾力EGFR，HER2 I期 - 替尼 甲磺酸普喹替尼 德立替尼 PI3K/KDR/PDGFR /EGFR/Akt VEGFR/FGFR/PDGFR I期 - IND - CM082 - 马来酸舒布替- 尼 硫酸美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Src IND - 沃利替尼 c-Met IND - 甲苯磺酸多纳VEGFR/PDGFR/RAF IND - 非尼 甲苯磺酸赛拉EGFR/HER2 IND - 替尼 注：IND：申报临床 其次，在各大公司的靶向药物产品线有明显的重叠。针对同一靶点的药物可能有多个药物正在研发，比如EGFR，已经上市3个，另外尚有3个药物正在早期临床阶段，还未包括针对EGFR的单抗类产品。针对EGFR/HER2双靶点的也有6个。而针对VEGF已经超过10个了。同时，也有多个药物在同一个适应症中开发，多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以NSCLC为最多。另一方面，因为高发瘤种竞争的激烈导致更多公司转向或分散至其它少见的瘤种，结果连小适应症也变得拥挤了。比如肾癌（RCC），自从索拉非尼批准上市以来，肾癌的申请明显增多。因此，如何在当前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就显得颇为重要了。

2.4 生物标志物（Biomarker）细分肿瘤市场 在过去十年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是生物标志物确定及其诊断试剂的开发利用使得某些肿瘤领域对病人分层筛选和个体化治疗模式成为现实。自从他莫昔芬定位于雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者治疗以来，目前已经有15个药物批准用于特定的人群，包括21个生物标志物[4]。仅在2011年，FDA批准的新药中就有三个是针对特定亚组人群的：Adcetris(brentuximab vedotin; Seattle Genetics)用于CD30表达的何杰金氏病；Xalkori(crizotinib;Pfizer)用于ALK阳性的NSCLC；Zelboraf(vemurafenib;Genentech and Daiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E突变

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的黑色素瘤。而且估计当前有超过80%的肿瘤药物临床试验中都会伴随着生物标志物的探索研究。

由于生物标志物的鉴定，医生们可以为他们的病人依靠诊断技术选择最有效的药物。NSCLC可能是目前进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，已经明确鉴定的几个独立的亚组人群及其治疗：1）EGFR突变人群，首选针对EGFR靶点的TKI包括吉非替尼、厄洛替尼等治疗；2）EGFR耐药突变人群（包括T790M），则推荐针对EGFR/HER2双靶点的TKI治疗，或c-Met联合第一、二代的EGFR TKI治疗；3）K-ras突变人群，推荐MAPK和AKT/PI3K抑制剂联合治疗；4)EML4-ALK阳性人群，推荐ALK抑制剂治疗。目前，研究发现EGFR耐药除T790外，20%可能由于C-met扩增，ROS1易位也可能是独立于EGFR，K-RAS，EML4-ALK基因之

C-Kit/C-Src KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3 IND VEGFR1,2,3/C-kit/PDGFR IND

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