07胶囊剂工艺验证风险评估报告 - 图文

胶囊剂

工艺验证风险评估报告

文件编码：STP/ZL/FX/007/00

胶囊剂工艺验证风险评估

1 概述

根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:《基于风险评估的药品生产》。 1.1 工艺验证风险评估目的

1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。

1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。 1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。 1.2 评估小组成员与职责

表1 评估小组成员与职责表

姓 名 部 门 总经理办 职 务 验证委员会主任 主要职责要求 提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。 对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。 参与风险评估及确认与验证工作 参与风险评估及确认与验证工作 参与风险评估及确认与验证工作 参与风险评估及确认与验证工作 参与风险评估及确认与验证工作 参与风险评估及确认与验证工作 质量部 部长 1.3 评估依据

生产部 中药提取车间 固体制剂车间 工程部 质量部 质量部 部长 主任 主任 设备主管 QC主任 QA人员 1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）； 1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）； 1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。 2 工艺验证风险评估方法 2.1 工艺流程图

2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图

中药饮片 溶 剂

配 料

提 取 过 滤 浓 缩

精 制

D级洁净区

浓 缩

收 膏 收挥发油

减压干燥

粉碎过筛 处 理

NO 质量

检查

YES

冷库或净料库

2.1.2 胶囊剂生产工艺流程图 制 粒 内包装材料

入 库 铝塑包装 胶囊填充 总 混 D级 洁净区 整 粒 干 燥 粘合剂 或湿润剂 制软材 其他辅料 混 合 称量、配料 原辅料 外包装 外包装材料

2.2 确认关键质量属性（CQA）

2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。

2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。 2.2.3 关键质量属性的判定

关键质量属性的判定结果见下表所示。

表2 关键质量属性评估表

序号 工艺过程 1 2 3 4 提 取 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 醇 提 水 沉 （精制） 减 压 浓 缩 浓缩 渗漉 水蒸气 蒸馏 渗漉液 蒸馏液 性状 性状 性状 相对密度 微生物 限度 性状 性状 浸膏 相对密度 浸膏 上清液 微生物 限度 性 状 性 状 浓 缩 浸 膏 相对密度 收 膏 浸 膏 微生物 限 度 产品失效 产品失效 产品失效 产品成分比例错误或无影响 产品失效 无影响 产品失效 产品成分比例错误或无影响 产品失效 无影响 产品失效 产品成分比例错误或无影响 产品失效 关键 关键 关键 关键/非关键 关键 非关键 关键 关键/非关键 关键 非关键 关键 关键/非关键 关键 制 水 中药饮 片粗碎 操作单元 纯化水 制 备 粗碎 煎煮 回流 产品名称 纯化水 粗 粉 煎煮液 回流液 质量属性 电导率 粒度 性状 性状 影响分析 有一定的影响 影响提取效果，或根据工艺要求 产品失效 产品失效 关键/非关键 非关键 关键/非关键 关键 关键 浓缩液/ 浸膏 浓缩液/ 浸膏 上清液 收膏 醇沉 水 提 乙醇回收，醇 沉 浓缩 （精制） 收膏 水沉

表2 关键质量属性评估表（续前表）

序号 工艺过程 18 19 20 21 22 制 粒 23 24 25 胶囊填充 26 27 铝塑包装 28 29 外包装 外包装 铝塑包装 胶囊填充 填充胶囊 崩解时限 产品失效 密封性 外 观 包装质量 产品失效 对产品质量有一定的影响 不影响产品的安全性或有效性 关键 关键 关键/非关键 非关键 总 混 操作单元 产品名称 质量属性 性 状 浸膏干燥 干 膏 水 分 灭菌粉粉碎过筛 干膏粉 碎过筛 胶囊剂 制 粒 固体制 剂总混 细 粉 细 粉 粒 度 粒 度 水 分 干燥颗粒 粒 度 总混颗粒或药粉 影响分析 产品失效 对产品质量有一定的影响 影响产品质量 对产品质量有一定的影响 产品失效 对产品质量有一定的影响 关键/非关键 关键 关键/非关键 关键 关键/非关键 关键 关键/非关键 关键 关键 减 压 干 燥 粉 碎 过 筛 颗粒或药产品失效 粉均匀度 装量差异 产品失效 铝塑包 装产品 成品 2.3 确认关键工艺参数

2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。

2.3.2 关键工艺参数的确定

关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点： 2.3.2.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。

2.3.2.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。

2.3.2.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。

2.3.2.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：

表3 严重程度的5分制

严重程度（S） 毁灭性 严重 中等 微小 可忽略 描 述 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。 此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。 得分 5 4 3 2 1 2.3.2.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：

表4 可能性程度的5分制 可能性（P） 经常发生 很可能发生 可能发生 几乎每次都可能发生 发生频率为每一年一次 发生频率为每五年一次 描 述 得 分 5 4 3 2 1 不太可能发生 发生频率为每十年一次 稀少 发生频率小于每十年一次 2.3.2.3.4 风险指示值计算及风险评定

2.3.2.3.4.1 风险指示值（RPN ）=严重性（S）×可能性(P) 2.3.2.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵

表5 失效模式与影响分析矩阵

风险水平 行 动 此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需高风险 要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。 此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参中等风险 数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。 低风险 此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。 风险指示值≤5 9≥风险指示值＜5 风险指示值>9 风险指示值

2.3.3 工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制

应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。具体结果见表6。

表6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表 编号 1 2 3 煎煮 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 水蒸汽蒸馏 提取 回流 性状 性状 煎煮时间 煎煮次数 煎煮时间控制不当 煎煮次数与工艺不符 工艺过程 粗碎 操作 单元 粗碎 风险评估 CQA 粒度 PP 筛网目数 风险控制 S 3 4 4 4 5 4 4 4 4 5 3 4 4 4 P 3 4 3 3 2 4 3 3 3 2 4 3 3 3 RPN 9 16 12 12 10 16 12 12 12 10 12 12 12 12 风险 CPP? 水平 中 高 高 高 高 高 高 高 高 高 高 高 高 高 No Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes 1、增加自控。 2、工艺验证。 1、增加自控。 2、工艺验证。 控制措施 1、增加自控。 2、工艺验证。 S 3 4 4 4 5 4 4 4 4 5 3 4 4 4 P 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 RPN 3 4 4 4 5 4 4 4 4 5 3 4 4 4 剩余风险等级 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 潜在的失效模式 粉碎机筛网选择不当 可能的影响效应 粉碎后的物料粒度不符合工艺要求，影响提取效果 煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误 有效成分不能被有效提出 有效成分不能被有效提出 产品成分比例错误 回流液量存在偏差，产品成分比例错误 有效成分不能被有效提出 1、溶剂流失； 2、回流效果不佳。 有效成分不能被有效提出 产品成分比例错误 不能有效蒸馏出需用挥发油，产品成分比例错误 收集的挥发油量存在差异，产品成分比例错误 产品成分比例错误 收集的蒸馏液发生污染，产品失效 溶剂加入量 溶剂加入量不准 蒸汽压力 蒸汽压力控制不当 溶剂加入量 溶剂加入量不准 回流温度 回流速度 回流时间 回流次数 蒸汽压力 蒸馏时间 回流温度不符合工艺要求 回流速度过快 回流时间控制不当 回流次数与工艺不符 蒸馏蒸汽压力控制不当 蒸馏时间控制不当 提取的挥发油量达不到工艺要求 蒸馏液收集环境不当 性状 挥发油量 蒸馏液收集环境 1、增加自控。 2、工艺验证。

表6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表1）

编号 15 16 17 18 19 20 微生物限收膏 度 减压 浓缩 工艺过程 操作 单元 风险评估 CQA PP 真空度 风险控制 S 4 4 3 2 4 4 P 4 3 3 2 4 3 RPN 16 12 9 4 16 12 风险 CPP? 水平 高 高 中 低 高 高 Yes Yes No No Yes Yes 1、增加自控。 2、工艺验证。 控制措施 S 4 1、增加自控。 2、工艺验证。 4 3 2 4 4 P 1 1 1 2 1 1 RPN 4 4 3 4 4 4 剩余风险等级 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 潜在的失效模式 真空度控制不当 可能的影响效应 1、真空度偏低，致浓缩效率降低。 2、真空度太高，易致跑料。 1、浓缩效率降低。 2、影响热敏物质的质量。 1、浓缩效率不高。 2、影响浓缩液或浸膏最终质量。 1、产生生产偏差； 2、造成生产成本偏高。 微生物污染 收集的浸膏发生污染，产品失效 1、密度偏小，致乙醇用量增加。 2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，造成成分损失。 产品成分比例错误或产品失效 精制效果不佳，致产品成分比例错误 精制效果不佳，致产品成分比例错误 1、真空度偏低，致浓缩效率降低。 2、真空度太高，易致跑料。 1、浓缩效率降低。 2、影响热敏物质的质量。 1、浓缩效率不高。 2、影响浓缩液或浸膏最终质量。 1、产生生产偏差； 2、造成生产成本偏高。 1、性状。 蒸汽压力 浓缩 2、相对密度。 进料速度 乙醇回收率 容器具、管道清洁、消毒 收膏环境 蒸汽压力控制不当 进料速度未按要求进行控制 乙醇回收率超出工艺要求范围 容器具、管道清洁、消毒不当 收膏环境不当 21 上清液性状 浓缩液密度 醇沉时浓缩液密度不符合工艺要求 醇沉时转溶溶剂加入量不准 精制时静置或冷藏温度不符合工艺要求 精制时静置时间与工艺不符 真空度控制不当 4 4 16 高 Yes 1、增加自控。 2、工艺验证。 4 1 4 可接受 22 23 24 25 26 27 28 水提醇沉（精制） 醇沉 转溶溶剂加入量 静置或冷藏温度 醇沉时间 5 4 4 4 4 3 2 3 3 3 4 3 3 2 15 12 12 16 12 9 4 高 高 高 高 高 中 低 Yes Yes Yes Yes Yes No No 5 4 4 4 1 1 1 1 1 1 2 4 4 4 4 4 3 4 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 真空度 1、浸膏性乙醇状； 回收，2、相对密浓缩 度。 蒸汽压力 进料速度 乙醇回收率 蒸汽压力控制不当 进料速度未按要求进行控制 乙醇回收率超出工艺要求范围 1、增加自控。 2、工艺验证。 4 3 2

表6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表2）

编号 工艺过程 操作 单元 风险评估 CQA PP 潜在的失效模式 可能的影响效应 1、密度偏小，致乙醇用量增加。 2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，造成成分损失。 产品成分比例错误或产品失效 精制效果不佳，致产品成分比例错误 精制效果不佳，致产品成分比例错误 1、真空度偏低，致浓缩效率降低。 2、真空度太高，易致跑料。 1、浓缩效率降低。 2、影响热敏物质的质量。 1、浓缩效率不高。 2、影响浓缩液或浸膏最终质量。 干燥时间过长或易致产品烤焦，产品失效 干燥温度不能受控，干燥时间延长或产品失效 干燥时起泡溢出盘外，污染干燥器，浪费物料 细粉粒度存在差异 风险控制 S P RPN 风险 CPP? 水平 控制措施 S P RPN 剩余风险等级 29 浓缩液密度 水沉时浓缩液密度不符合工艺要求 2 2 4 低 No 2 2 4 可接受 30 31 32 上清液性水沉 状 醇提水沉（精制） 1、浸膏性状； 浓缩 2、相对密度。 转溶溶剂加入量 静置或冷藏温度 水沉时间 水沉时转溶溶剂加入量不准 精制时静置或冷藏温度不符合工艺要求 精制时静置时间与工艺不符 2 4 4 2 3 3 4 12 12 低 高 高 No Yes Yes 1、增加自控。 2、工艺验证。 2 4 4 2 1 1 4 4 4 可接受 可接受 可接受 33 真空度 真空度控制不当 4 4 16 高 Yes 1、增加自控。 2、工艺验证。 4 1 4 可接受 34 35 36 37 38 39 40 减压干燥 蒸汽压力 蒸汽压力控制不当 进料速度未按要求进行控制 干燥温度不当 4 3 4 4 3 2 3 3 3 4 3 3 2 3 12 9 16 12 9 4 9 高 中 高 高 中 低 中 Yes No Yes Yes No No Yes 4 3 4 1 1 1 1 1 1 1 4 3 4 4 3 2 3 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 进料速度 干燥温度 1、干膏性浸膏状； 干燥 2、干膏水分。 干燥时真空度控制干燥真空度 不当 干燥箱装量 干燥箱装量控制不当 粉碎机筛网目数选择不当 过筛筛网目数选择不当 1、增加自控。 2、工艺验证。 4 3 2 3 粉碎过筛 1、细粉性粉碎状； 过筛 2、细粉粒度。 粉碎机筛网目数 过筛筛网目数 细粉粒度存在差异 1、增加自控。 2、工艺验证。

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