治疗痴呆的中药新药临床研究指导原则

中药新药用于痴呆的临床研究技术指导原则

（征求意见稿）

国家食品药品监督管理局

药品审评中心 2017年4月

目录

一、概述 ........................................................................................................................................ 1 二、阿尔茨海默病临床试验要点........................................................................................... 3 （一）临床试验的目的和定位 ............................................................................................... 3 （二）诊断标准 .......................................................................................................................... 3 （三） 受试者选择 .................................................................................................................... 8 （四） 临床试验设计和给药方法 ...................................................................................... 11 （五）疗效比较与效应分析 .................................................................................................. 17 （六）疾病修饰（DISEASE MODIFYING）试验 ............................................................... 17 （七）预防性试验 .................................................................................................................... 18 （八）安全性评价 .................................................................................................................... 19 （九）伦理学问题 .................................................................................................................... 20 （十）统计学要求 .................................................................................................................... 20 （十一） 质量控制 .................................................................................................................. 21 三、血管性痴呆的临床试验考虑......................................................................................... 22 四、附录 ...................................................................................................................................... 23 （一）痴呆诊断标准（DSM-IV） ........................................................................................ 23 （二）所有病因痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA） .................................. 24 （三）阿尔茨海默病痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA） ......................... 25 （四）IWG-1阿尔茨海默病诊断的研究标准（DUBOIS ET AL., 2007） ................... 28 （五）IWG-2阿尔茨海默病诊断的研究标准（DUBOIS ET AL., 2014） ................... 30 （六）NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准（ROMáN ET AL.,1993） .......... 33 （七）轻度认知损害诊断标准（PETERSEN ET AL.,1999） .......................................... 36 （八）阿尔茨海默病操作性诊断标准（BWG-1） ......................................................... 36 （九）痴呆证候要素加权量表（PES-D-11） ................................................................... 36 （十）痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S） .............................................................. 37 五、英文缩写词表 .................................................................................................................... 38

中药新药用于痴呆的临床试验指导原则 一、概述

痴呆是以认知损害为特征的临床综合征，是老年人常见的器质性精神障碍之一，可由神经变性、脑血管病、感染、外伤、营养代谢障碍、肿瘤等多种原因引起。我国已进入老龄化社会，60岁以上人群中痴呆患病率为7.2%，高于6.2%的世界平均水平，患病人数约1500万，占全球1/4。其中阿尔茨海默病（AD）是以进行性认知损害为特征的神经变性病，占60~80%，患病人数约 1000万，是发达国家痴呆人数总和。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的原因阿尔茨海默病，占所有痴呆原因的70-80%，患病率随年龄而增长，约5年患病率增加1倍， <65岁4%，65~74岁15%，75~84岁44%，≥85岁58%。其次是血管性痴呆（vascular dementia, VaD），占15-20%。防治形势非常严峻。

痴呆是一个世界性治疗难题，从传统医学中寻求智慧和方法已成为国内外共识。然而，我国痴呆临床研究起步较晚，上一版中药治疗痴呆的临床试验指导原则发表过去15年，已经不能满足中药治疗痴呆临床研究的新要求。因此我们组织该领域的专家共同讨论修订了新的中药治疗痴呆的临床研究指导原则。目前针对AD的临床试验数量最多，方法学也最成熟，因此本指导原则将重点对中药治疗AD的临床试验设计相关的重要问题给出参考意见。VaD作为第二大痴呆原因，尽管在临床试验设计方面与AD存在差异，但也有相当多的共同点，我们将在本指导原则的第二部分对涉及VaD临床试验的相关问题进行说明。本指导原则主要包括AD和VaD，其他原因所致痴呆如额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病痴呆（PDD）、路易体痴呆（LBD）、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、克-雅病等可参考本指导进行临床试验设计。

上市前的药物开发包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床试验结果将作为支持中药有效性和安全性的主要证据，因此本指导原则将Ⅲ期疗效验证性试验涉及的问题作为重点，不涉及药物上市后的再评价。

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本指导原则的内容除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，但它反应了技术审评中心专家对相关问题的建议。只要临床试验资料能够充分说明在支持中药新药治疗痴呆的疗效和安全性方面的作用，均可以作为证据支持新药上市的审批。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，仅反应了目前国内外研究进展，随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订和更新。

2000多年前《黄帝内经》对 “善忘”和“喜忘”进行了记录，并对其病机进行了描述。汉代的《伤寒杂病论》也记录了“善忘”及其论治方药。1642年《景岳全书》对“痴呆”进行正式命名和详细记录，其中设立了“痴呆证”专篇。另一部同样重要的经典著作是1687年的《辨证录》，其中设立了“呆病门”专篇。两部书记载的痴呆症状与今天所述的痴呆表现极为相似，并对其病机和方药进行了详细记载。两部代表著作均是在疾病名称下，分证论治，即“以病统证，病证结合”的模式。该模式具有较好的中医临床基础，更切于临床实际，是中药临床研究广泛采用的研究模式。目前我国关于痴呆的临床试验大多采用西医的疾病诊断，结合中医辨证。 本指南是在病证结合模式下的临床试验指导原则，非病证结合类临床试验可参考其他指南或技术标准。

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二、阿尔茨海默病临床试验要点

（一）临床试验的目的和定位

临床试验设计应明确说明试验的目的。痴呆临床试验的主要目标应包括：（1）改善症状。（2）延缓、阻止或逆转疾病进程。（3）预防。目前批准的药物均为改善症状的治疗，包括认知症状、功能症状和精神行为症状。针对疾病病理生理学过程的修饰性治疗已经得到普遍关注，但在试验方案的设计方面仍存在很大挑战，主要是试验类型和评价指标选择方面的困难。

（二）诊断标准 1 西医疾病诊断

临床诊断程序应包括3个部分：（1）确定痴呆综合征。（2）判断痴呆程度。（3）鉴别痴呆原因。

1.1 确定痴呆综合征

明确是否患痴呆是临床诊断的第一步，美国精神病学会出版的精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）或第4文本版（DSM-IV-TR）（附件1）是使用最广泛的痴呆诊断标准，诊断痴呆要求有记忆损害，表现为学习新知识困难或不能回忆既往已获得的信息，除记忆损害外要求同时伴有失语、失用、失认或执行功能障碍中至少1项，并且上述功能下降足以损害职业或社会功能，与个人以往水平相比有明显下降。痴呆的诊断依赖于病史和神经心理学检查，通过与患者、家属或

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照料者交谈获得完整的病史信息，问诊内容应包括认知症状、功能症状和行为精神症状3个方面，并应进行神经心理学检查确认痴呆诊断所必需的认知功能障碍。此标准要求必需有记忆损害，对于不以记忆减退为主要特征的痴呆如血管性痴呆可能不完全合适。美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA）推荐使用新的痴呆诊断标准，记忆损害不作为诊断痴呆的必需症状，可能更符合临床实际（附件3）。

1.2 判断痴呆程度

重度痴呆的症状改善非常困难，病情评估也很困难，以有效性为目的的试验建议选择轻度和中等严重程度的患者。判断痴呆程度的可靠方法应该借助于评价量表，但目前尚无一个量表能够全面测试不同患者的所有情况，根据量表的测试内容分类或联合使用是可取的。评价内容不应该仅限于认知领域，功能和行为症状对于不同阶段的痴呆患者有着不同的意义。目前广泛使用的区分痴呆严重程度的量表有临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）和简易精神状态检查（Mini–Mental State Examination, MMSE），等。

CDR是痴呆严重程度分级的常用工具，推荐用于临床试验使用。评价内容包括记忆、定向力、判断和解决问题能力、社会事务、家庭与爱好和个人自理6个领域得分之和（CDR-SB）为0-18分，可转换为CDR总分（CDR-GS）。CDR-GS总分的分级标准：正常CDR=0，可疑痴呆CDR=0.5，轻度痴呆CDR=1.0，中度痴呆CDR=2.0，重度痴呆CDR=3.0。

MMSE是最常用的认知评估量表，足够的证据支持其用于痴呆早期的筛查和程度分级，对认知损害发展的结局也具有预测价值。多以

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MMSE≤24分为检测痴呆的最佳阈值，在受过高等教育的老年人中需调高到≤26分。临床上，通常根据教育水平调整诊断界值，大学≤26分、中学≤24分、小学≤23分、文盲≤22分，提示痴呆；并根据MMSE得分进行痴呆程度判定，多以21~26分为轻度痴呆， 11~20分为中度痴呆，≤10分为重度痴呆；15~26分为轻中度痴呆，<15分为中重度痴呆。以MMSE 27~29分为检测MCI的最佳阈值，也需考虑教育和年龄的影响。

1.3 鉴别痴呆原因 阿尔茨海默病的诊断标准

AD以进行性记忆及其它认知功能损害为特征，NINCDS–ADRDA（1984）阿尔茨海默病临床诊断标准是应用最广泛的AD临床诊断标准，也是临床研究使用最多的诊断标准，对于Pr AD+Ps AD诊断具有较好的敏感性和特异性。其他标准还有DSM-VI-TR标准（2000）和ICD-10（1994），但临床研究中并不常用。近年来的AD诊断标准结合了神经心理学、神经影像学、脑脊液和血液标志物等技术，使AD诊断标准的性能得到了较大改善。

NIA-AA（2011）阿尔茨海默病临床核心诊断标准考虑了临床与研究两方面的需要，以病史、临床表现和神经心理学检查为依据的核心标准，关注了记忆和非记忆两方面表现，即遗忘型和非遗忘型，对于Pr AD或Ps AD诊断具有较好的敏感性和较高的特异性；增加生物标志物的研究标准，更有助于AD早期诊断，提高病例纳入的同质性（附件4）。

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IWG-2（2014）阿尔茨海默病诊断的研究标准是在IWG-1（2007）基础上修订而成，以病史、临床表现和神经心理学检查为依据的核心特征，以生物标志物为支持特征，将海马型遗忘综合征分类为典型AD，以视觉、语言、执行和行为异常等非记忆症状为特征者，分类为非典型AD。对于Pr AD+Ps AD具有较好的敏感性和较高的特异性，更适用于临床研究（附件5）。

血管性痴呆的诊断标准

广泛使用的VaD诊断标准有DSM-IV（1994）、ICD-10（1994）、ADDTC（1992）、NINDS-AIREN（1993）和DSM-5（2013）或VASCOG（2014）等，虽然VaD不同诊断标准之间差异较大，但尚不能相互代替。目前还没有一个非常理想的VaD诊断标准，或者因为低敏感性或是低特异性而影响使诊断精确性。由于NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准具有更好的特异性，是VaD临床研究应用最广泛的诊断标准（附件5）。

AD伴脑血管病的病例占有较大比例，且脑小血管病所致VaD在临床表现上与AD有相识之处，做出VaD诊断时一定要与AD鉴别，常用的海金斯基缺血量表（Hachinski Ischemic Scale, HIS,1975）适用于区别多发梗塞性痴呆与AD，但对于无临床卒中事件的VaD或血管性轻度认知损害（VaMCI）鉴别并不敏感。因此，VaD与AD的鉴别还需结合认知症状特征和临床表现以及神经影像学检测一并考虑。

2 中医证候分型

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病证结合诊疗因为结合了西医疾病诊断和中医辨证论治的优势，已经成为中医临床研究的主要模式。西医疾病定义能最大程度的保证纳入患者的同质性，因此中药临床试验中必须根据国际通用的诊断标准进行疾病诊断。而中医证候分型，兼顾了纳入病例的个体差异或疾病亚型，有利于中药疗效的选择性分析。然而，中医证候分型和定量评价是中医临床试验的难点。目前还没有普遍认可的用于痴呆证候分型的方法或标准，很多关于证候评价的研究正在进行。

临床研究中证候分型的方法有：（1）定性法，即根据病史、症状、舌脉等信息进行证候属性判断。这种方法过多依赖于研究者或临床医师的临床经验，不同研究者之间的一致性较差。（2）半定量法，即采取事先约定的证候要素量表，对病史、症状、舌脉等积分做出证候属性判断。这种方法较少依赖于研究者或临床医师的临床经验，不同研究者之间的一致性较好，是目前痴呆临床试验中使用最多的方法。

目前中药临床研究中广泛采用的痴呆证候要素量表（PES-D-11）（附件9）是在VaD证候分型量表基础上修订的证候属性判定方法，经过临床研究和专家共识修订而成，可作为AD和其他痴呆的证候分型参考。对痴呆病因病机的深入研究发现，重度痴呆患者常出现复杂的表现。研究者可以根据实际需要开发证候分型量表，但要符合量表信度和效度评价的要求。

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（三） 受试者选择

临床研究中受试者招募应符合伦理学规范，应有明确的纳入标准和排除标准，纳入和排除标准的制定应考虑选用的诊断标准、病程、严重程度，以及受试者年龄、教育水平、语言等因素，以保证样临床试验纳入病例的同质性。

1 纳入标准

病例纳入应根据研究目的及研究的可行性对入选病例进行详细的规定。纳入标准一般应包括入选者的年龄和性别特征、疾病诊断、疾病分型、病程、严重程度以及证候类型等信息。所使用的诊断标准，按标准进行诊断需要进行的检查项目和分界值应详细说明。头颅MRI应包括冠状面扫描以进行AD的诊断和鉴别诊断，是必须要做的。研究需要时还可进行脑脊液生物标志物检查或PET-CT扫描等。 根据研究目的可能还需要规定受试者的居住地、受教育程度、母语、职业特征或生活习惯等。地理因素可能是随访脱落的重要原因，应在选择受试者时充分考虑。痴呆患者通常需要稳定的照料者，另外参与试验必需获得患者或代理人的书面知情同意。纳入受试者应有足够的听、读、说、写能力，以便完成必要的神经心理学检查等。

1.1 适应证

以AD作为适应证的临床试验纳入标准，应参考证据强度较高的AD诊断标准如很可能的AD标准，同时根据中药新药的功效特点，选择相应的分期或程度、证候分型等。

由于简短认知测试仍是痴呆诊断的首选方法，其诊断性能存在明

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显的语言文化差异，建议制订病例纳入标准时，参考我国简短认知测试在痴呆诊断中的应用指南（ADCWG）和中文版AD操作性诊断标准（BWG-1），以此提高诊断的准确性。所有量表的使用前需要经过培训并通过一致性考核。由于生物标志物阳性可以增加AD病理生理学改变所致临床综合征的可能性，建议在试验方案中加用至少一项生物标志物作为纳入标准，如MR显示内侧颞叶或海马不对称萎缩。 1.2 病程

不同的诊断标准可能对入选病例的症状持续时间要求不同，ICD-10认为认知功能下降超过6个月会使痴呆诊断更确定，IWG-1和2标准均要求典型AD患者主诉或知情人报告的进行性记忆功能损害超过6个月。NIA-AA标准要求认知症状在几个月或几年内渐进发展，并且有明确的认知功能恶化病史。AD是一种进行性认知功能恶化的疾病，有一定的时间限制会有利于排除处于AD前驱期或非AD痴呆的患者。所以，本指导原则建议AD病程一般要求6个月以上。

与AD比较，VaD病情波动性大，通常要求认知损害发生与≥1次脑血管事件有关（明确的卒中后3个月内发生），如无卒中事件，则要求存在执行功能和信息处理速度明显减退，且具早期步态异常、早期尿路症状、人格和性格改变特征之一。

1.3 严重程度

AD的发生、发展、终末是一个连续谱，临床上表现为平台期、波动期和下滑期，与病情程度的轻、中、重相一致。换句话说，不同病情严重程度代表了AD变化的不同阶段，存在病理生理学的差异。建议

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中药临床试验以轻度或轻中度AD为研究对象，在确认对轻度或轻中度AD有效的基础上，可以进一步扩大到重度痴呆患者。

1.4 目标证候

中药新药临床试验受试者纳入病例应考虑中医证候分型，一般是在受试者纳入时即选择特定证候类型的受试者入组，排除其他证候类型人群。这种方法在试验开始之前就假定了中药新药与特定证候或目标证候的关联性，并没有成熟的方法对这种假设进行验证。因此，对于中药新药尤其根据中医药理论组方或研制的复方制剂，建议既可沿用根据中药新药的功效选择相应的目标证候纳入的方法，也可在证候探索基础上选定目标证候作为纳入对象。

2 排除标准

纳入病例时应排除非AD所致痴呆，如VaD、PDD、叶酸/VitB12缺乏、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病，酒精中毒、药物中毒、脑肿瘤、正常压力脑积水、抑郁等。合并疾病未控制不适合参与临床试验时应排除。

服用干扰认知评价的精神类药物时应排除，或严重控制服药与认知评价的时间间隔，服用含有与试验中药成分的其他中药者应排除。

试验方案可能造成伤害的人群应当排除，如已知对药物成分过敏者、严重的肝肾功能异常、未控制的心血管病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、明确诊断抑郁、焦虑等神经精神类疾病者或者正在服用抗焦虑、抑郁药物者应当排除。脑卒中引起的构音障碍或严重肢体瘫痪，缺少稳定的照料者，以及其它可能对方案不依从的情形。

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已经参与了其它临床试验的人群应当排除，但已过洗脱期的受试者不在其列。

3 病例剔除、脱落标准

纳入病例在试验过程被发现不符合纳入标准，或严重偏离试验方案者应予剔除。脱落标准包括：试验过程中主动退出试验；因搬家或联系方式更改不能完成随访；纳入病例在试验过程中发生新的疾病，不适合继续参加试验；盲法试验非正常破盲；出现严重不良反应。

（四） 临床试验设计和给药方法

根据试验的目的可以分为症状性试验和疾病修饰试验。症状性终点指标包括认知症状、功能状态、总体印象和精神行为症状，也可以对生存质量和卫生经济学指标进行测量。疾病修饰试验意味着致使神经元丢失或功能障碍的病理过程的停止或逆转，从而表现出临床获益，以症状改善作为疗效指标很难确定是否为疾病修饰作用，有些药物可能具有改善症状和疾病修饰的双重作用，因此疾病修饰作用的评价依赖于对疾病病理生理学的了解。试验设计应有生物统计学家的参与，保证数据能满足未来统计方面的要求。

特殊试验设计是为了论证药物的疾病修饰作用，有随机撤药（randomized withdrawal design）或延迟开始设计（staggered start design），由于随机撤药带来的伦理学问题，使用较多的是延迟开始设计。延迟开始设计即开始时一组接受试验药物，另一组接受安慰剂，一段时间后安慰剂组也接受试验药物，此类设计如何确定合理的观察期仍存争议。

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1 设计类型

试验设计应能说明试验目标，随机对照试验是药物疗效评价中应用最广泛成熟的技术，执行优良的随机对照试验能为临床实践提供最佳的证据，随机化能很好地避免偏倚对结果评价的影响，对照可以去除安慰剂作用和自然病程造成的结局差异。证实中药新药疗效应严格执行药物临床试验管理规范（GCP）要求实施随机双盲对照试验。

2 导入期和疗程

在随机化治疗前设臵的筛选期和导入期，是用以清洗先前服用的与试验相矛盾的药物，并且对患者进行定性和定量的基线评价。导入期需要符合药物洗脱期要求，通常在2~4周之间。

AD临床试验的主要疗效指标评价量表阿尔茨海默病评定量表-认知部分（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-cog）区分轻度AD患者（入选时MMSE>20分）在6个月内的改变敏感性较差，而且6个月内的分值变化很小，因此建议的疗程最短为6个月，长于6个月的安慰剂对照可能存在伦理学争议。疗程内认知功能测量时点间隔至少3个月。

3 对照方案

胆碱酯酶抑制剂已经成为发达国家治疗AD的标准药物，因此针对AD患者的试验使用安慰剂作为对照的合理性会受到质疑，但我国的大部分AD患者没有接受上述药物治疗。由于AD在6个月内的进展有限，根据临床试验研究目的和需要并经伦理委员会审批通过使用6个月的安慰剂是可以接受的，但要在知情同意书中明确告之目

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前可获得的最佳治疗。

为了证明新的疗法或中药新药具有与现有疗法相当的获益/风险比，尤其是对于症状改善方面，需要开展2种疗法间的活性药物平行组对照试验。但是，出于评价敏感性的考虑，仅与阳性对照药物进行非劣效性比较的设计还不能作为有效性的证据。因此，确证性试验至少应有安慰剂对照，或安慰剂、试验药物以及阳性对照药物的三臂试验，且必须盲法设计。非标准治疗用药作为对照的意义不大，不建议使用。阳性药物对照时，中药新药在主要疗效指标方面具有非劣效性，但在认知、精神行为、功能、总体印象或不良反应方面具有明显的优势，也是可以接受的。

4 样本量估算

临床试验中纳入病例数应足够大，确保得出一个可靠的结论。样本大小根据主要疗效指标进行估计。通常Ⅰ类错误的概率要控制在5%以下，若为多重比较，还应根据情况调整。Ⅱ类错误的概率通常是10-20%。此外，还要考虑偏离试验方案或退出试验等事件发生率的影响，适当的扩大样本含量。

II期临床试验的病例数应当符合统计学要求的病例数，III期临床试验最低病例数（试验组）也要求符合统计学要求的病例数。

5 基础用药的规定

基础用药主要针对患者合并症的治疗。筛选受试者要详细记录用药史，避免使用可能干扰试验结果的治疗用药，对不能避免的用药应规定可接受的水平。分配试验方案前应根据既往用药情况设定

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合理的洗脱期。试验中药如果是复方制剂，会涉及多种中药材和复杂的成分，如果试验用药为补肾和化痰药物，试验期间应避免长期使用补肾和化痰药物或这些药物的主要活性成分或其他潜在有效的疗法。如果是必须服用，应充分考虑合并用药及其他干预措施对有效性和安全性的干扰，并详细记录剂量和时间。

6 疗效评价

中药新药治疗AD的临床试验主要结局和次要结局的选择应根据试验目的而定，至少应该显示两个主要终点的改善。主要终点或主要疗效指标通常包括认知终点和总体终点，次要终点或次要疗效指标包括功能、认知、执行功能和行为量表，以及证候变化总体印象量表等在内。复合终点指标的选择可以根据试验目的而定，同时兼顾临床试验的检验效能（power）。对于探索性试验中以单一认知评价为终点的结果，需经过确证性试验的最终评价。

6.1 认知终点

轻中度痴呆患者的认知功能的评价应使用ADAS-cog。自然病史研究表明，AD患者ADAS-cog平均年下降6-12分为病情恶化。接受治疗药物6个月后，与基线水平ADAS-cog改变分相差4分及以上被认为是具有临床意义的认知改变。MMSE对于认知障碍的诊断、分层及其预测具有不可替代的价值，但需要注意其天花板效应可能会影响试验药物的响应水平。

中重度痴呆患者存在严重的认知损害和基本日常生活能力的损害，使用的评价工具必需考虑方法的可行性。严重损害量表（severe

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impairment battery, SIB）与MMSE（≤14分）之间具有很好的相关性，测试领域类似于ADAS-cog，其有效性和稳定性已经验证，是一个可靠的有效评估进展性痴呆尤其中重度阿尔茨海默病患者的认知评估工具，常用于AD患者中重度阶段临床试验的结局评估。

6.2 功能终点

日常生活能力的下降是痴呆的重要特征，这方面的量表都是基于与患者、照料者或两者同时进行的面谈，通常包括两项生活能力，即（1）躯体性自理能力或基本的日常生活（physical

self-maintenance, PSM或basic activities of daily living, BADL）（如吃饭、穿衣、如厕）和（2）工具性日常生活能力（instrumental activities of daily living, IADL）（如使用电话、购物、或使用交通工具）。IADLs能反应出痴呆早期的功能下降，随着痴呆病情的加重，基本日常生活能力也出现不同程度的损害。我国使用较多的是根据Lawton和Brody（1969）的日常生活能力量表修订的量表（ADLs），包括PSM和IADL两部分。国外常用阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表（Alzheimer's Disease Co-operative Study - Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADL/24）和布里斯托尔日常生活能力量表（Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLs）。

6.3 行为终点

精神行为症状通常出现在疾病中晚期，但是非典型阿尔茨海默病早期也可出现，是进入机构照料的重要预测因素，通常也是照料者负担的主要方面。常用神经精神问卷（The Neuropsychiatric Inventory,

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NPI）和阿尔茨海默病行为病理量表（Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease, BEHAVE-AD）。

6.4 总体终点

总体印象改变作为中药治疗痴呆的临床试验的主要终点之一。建议的总体终点为CDR。CDR是痴呆临床诊断和临床研究中对患者进行总体印象评估的工具，总分（CDR-GS）和CDR 各项之和（CDR-SB）相关性较好，已有多项临床试验将CDR-SB用于总体印象评估。此外，基于临床医生面试和照料者补充的总体印象变化量表（Clinician’s Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input, CIBIC-plus）测试内容综合了认知、功能和行为症状等多个方面，是一个基于医生与患者和照料者访谈印象对患者的病情进行总体评价，与基线时比较判断治疗后的变化。但CIBIC-plus对微小变化的检出能力有限，但该量表检出的变化通常是具有临床意义的变化。

6.5 生存质量

其它痴呆相关结局还包括生存质量和卫生经济学。这里所说的生存质量是指健康相关的生存质量，测量工具分为一般性工具和疾病特异性工具。很多一般性工具的问题可能对痴呆患者并不合适，当选择生存质量作为次要终点评价工具时建议使用疾病特异性量表，量表内容应包括痴呆患者健康相关的主要方面，比如阿尔茨海默病患者生存质量评价内容应涉及认知功能、生活能力、社会关系和情绪。目前发表的痴呆相关生存质量量表有10种之多，阿尔茨海默病相关生存质量

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量表（Alzheimer's Disease Related Quality of Life, ADRQL）和阿尔茨海默病生存质量量表（Quality of Life in Alzheimer's Disease, QOLAD）比较常用。ADRQL由照料者或代理人填写,可用于重度痴呆患者，而QOLAD要求患者和照料者独立完成问卷，不适用于重度痴呆患者（MMSE<10分）。

6.6 证候终点

证候变化的评估方法较多，以前多把证候分型量表和证候定性标准同时用作疗效评估，但因试验时间较长、加上AD患者本身就记忆减退，难以避免对证候变化的主观臆断和与主要结局关联性小等问题。证候终点的评估方法应体现整体、动态、自觉和他评结合的特点，以临床医生印象加照料者信息补充的痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S）（附件10），可以解决上述技术难题，是证候疗效评估的新方法。

（五）疗效比较与效应分析

轻中度AD试验选择认知和总体印象终点作为主要疗效指标，总体印象改善可以认为疗效具有临床意义，同时应表现出认知终点的改善。根据最初设计的类型（优效性、等效性或非劣效性）事先确定疗效临床意义的界值，进行组间的比较（含均数和有效率）。

（六）疾病修饰（Disease modifying）试验

疾病修饰试验的纳入对象主要是轻中度AD而不是重度患者。目前疾病修饰试验的结局仍沿用症状性试验的传统方法。要研究中药的疾

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病修饰作用应该增加生物标志物作为结局疗效指标，这些标志物可以说明药物对于疾病病理生理学的影响。

生物标志应能反应疾病的动态过程，与疾病过程存在数量上的正相关或负相关关系。生物标志要成为疾病代替指标用于临床试验必须能很好的预测所关注的终点事件，即生物标志物的变化应能反应临床重要终点的改善。目前认为的AD生物标志物有脑脊液标志Aβ42、t-tau或p-tau和神经影像学标志（如海马体积萎缩率或大脑Aβ沉积率）。目前这些标志常用于诊断方面，用于疗效评价还有待进一步研究。目前的经验表明，疾病修饰试验的研究周期比症状性试验要长，可能需要18个月或更长。

（七）预防性试验

预防的目标是防止痴呆的发生或延缓痴呆发展，前者属于一级预防，后者属于二级预防。AD的临床试验也包含了对二者的评估，但属于探索性试验。

一级预防是指对无认知损害症状但存在发生痴呆的危险因素（如高血压、糖尿病、代谢综合征等）人群的干预，观察认知终点（痴呆）的发生情况。二级预防的对象是轻度认知损害（mild cognitive impairment,MCI）。MCI是指一项或多项认知领域的轻微损害但未达到痴呆诊断标准的临床综合征，是正常衰老和轻度痴呆之间的过渡阶段。MCI可因多种原因所致， AD所致MCI，称为前驱期AD。血管性因素所致MCI，称为血管性MCI（VaMCI）。针对MCI的临床试验原则上不少于12个月的时间。预防性试验尤其二级预防试验的主要结局评价应

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该是痴呆转化率（如CDR），次要结局评价包括认知（如ADAS-cog）或功能（如ADCS- MCI-ADL/18）或其他。未来的预防性试验可能会纳入生物标志物以减少样本量、缩短研究周期。

（八）安全性评价

安全性评价应使用规范用语，一般分为一般不良事件、严重不良事件。所有的不良事件均应记录在案，严重不良事件同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会。痴呆患者的试验周期一般较长，通常在6个月以上，且伴有多种合并疾病，可能同时服用多种药品，应注意观察药物之间相互作用。对于出现的不良事件应记录用药持续时间、用药剂量和恢复情况。不良反应的记录和报告应采用标准的不良反应用语和编码，比如世界卫生组织（World Health Organization, WHO）《药物不良反应术语集》。

通常需要关注神经症状（如脑血管病事件、锥体外系症状）、精神症状（如幻觉、妄想、焦虑、抑郁、类躁狂、攻击行为等）、心血管事件（如心律失常、直立性低血压、心肌梗死风险）、胃肠道症状（如恶心呕吐、腹胀腹痛或腹泻）、肝肾功能异常（如肌酐、尿素氮增高）、皮肤症状（如过敏反应）、代谢内分泌异常（如电解质紊乱、血糖异常）、血液系统（如白细胞计数或血小板计数减少、凝血功能障碍）等。安全性评价应根据药物的药理学作用有重点的进行监测，动物实验提示的不良反应要作为重点监测。

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（九）伦理学问题

临床试验中要充分保障痴呆患者权益，获得伦理委员会认定，知情同意书应写明试验目的、受试者权益、可能的获益和潜在风险。痴呆患者存在认知障碍，知情告之应有家属在场，并征得家属的同意。正确对待并发症的处理，病情严重者不建议进行临床试验，安慰剂对照需要并经伦理委员会审批通过。

（十）统计学要求

临床试验应有生物统计学家参与，疗效评价所使用的统计分析方法应在试验方案中写明。临床试验统计报告应由专门统计人员完成，统计分析应按试验方案说明的方法进行。

由于全分析集尽可能保留了全部随机化病例，采用意向性分析，疗效估计更加保守。符合方案分析集病例具有更好的依从性，使附加效果最大化。建议验证性试验同时对两种分析集进行分析，并比较结果的差异。

统计分析应着重临床意义的讨论，根据主要、次要结局疗效界值进行统计分析。此外应适当增加亚组分析，比如按照疾病严重程度或证候类型进行分析。

验证性试验通常由多个研究中心完成，在严格执行纳入和排除标准的前提下，在数据统计时还应考虑到不同研究中心可能对疗效估计的影响。临床试验中更详细的统计学指南可参考国际协调会议临床试验的统计学指导原则(ICH E9)。

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（十一） 质量控制

参加临床试验的各研究中心，应采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。正式试验开始前，由参加试验的各中心主要负责人讨论、制定临床研究规划。参加试验的有关人员应进行同期GCP培训,认真学习临床研究方案，落实各项技术指标，对症状体征量化标准进行一致性检验。各研究中心按统一临床研究方案、同期开始试验，并尽可能同期结束试验。

中心负责人负责本中心与研究相关的所有活动，并且要确保研究方案的正确实施；监督研究实施者和神经心理测评人员；负责确定有资质的临床医师或影像学医师进行神经心理测评和MRI检查。

研究医师负责所有受试者的临床评估，包括体格检查、神经系统检查，评估不良事件以及解释实验室检验结果；确保纳入病例数量和方案正确实施。

各中心应设立研究协调员，监督指导项目人员；负责管理每天的研究执行情况；确保准确管理所有的工具；协调随访及影像学等检查的时间；确保数据的正确录入、更新和校正数据。

中医证候评价者的中医临床经验会影响对证候量表条目的理解，因此需要具有一定中医临床经验的医生进行辩证，而不是研究护士或一般研究人员。

神经系统查体、神经心理学测评、中医辨证、体格检查以及MRI等报告、不良事件以及严重不良事件由经过培训的医师签名。只有具有执业资格的医师才能进行签名。

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三、血管性痴呆的临床试验考虑

VaD是一个由多种脑血管病变所致痴呆的临床异质性疾病分类，包括多发梗塞性痴呆、皮质下缺血性血管性痴呆、出血性痴呆等。

VaD也存在平台期、波动期和下滑期，与AD比较，VaD病情波动较大。因此，试验药物的观察周期应该更长，至少应进行6个月的试验，而更理想的研究周期应该是12个月。纳入病例同样应先纳入轻中度患者，在疗效肯定的基础上再进行中度或重度VaD的临床试验。目前还没有VaD阳性对照药物，因此，证实疗效的试验应采用安慰剂对照。

主要疗效指标应同时包括认知功能和总体印象。认知损害领域与AD不尽相同，执行功能和信息处理速度损害可能会更加突出。因此，建议使用ADAS-cog或VADAS-cog对认知结局进行评估。VADAS-cog是在ADAS-cog基础上增加部分测试内容而成，增加的认知障碍常见于VaD病程之中，能更好的反映VaD的认知损害特征。

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四、附录

（一）痴呆诊断标准（DSM-IV）（APA, 1994） 认知功能障碍表现在以下两个方面： 1. 记忆力障碍(包括短期和长期记忆障碍)

a. 短期记忆障碍 表现为基础记忆障碍，数字广度测验至少3位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述3个词或3件物品的名称；

b. 长期记忆障碍 可以表现为不能回忆本人既往经历或常识 2. 认知功能损害至少具备下列一项

a. 失语 除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言；类 比性命名困难，表现在1分钟内说出动物的名称数常少于10个，且常有重复； b. 失用 包括观念运动性失用及运动性失用 c. 失认 包括视觉和触觉失认

d. 抽象思维或判断力损害 包括计划、组织、实施及思维能力损害；

? 上述两类认知功能障碍（1和2）明显干扰了职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退；

? 认知功能障碍不只是发生在谵妄过程中；

? 上述损害不能用其他精神及情感疾病 (如：抑郁症、精神分裂症等) 来解释。

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（二）所有病因痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA）（McKhann et al.,2011）

当具备以下认知或行为症状时可以诊断为痴呆： 1. 干扰了工作或日常生活能力，而且 2. 与以往水平相比出现下降，而且 3. 无法用谵妄或其他精神疾病来解释

4.（1）患者本人、知情者提供的病史和（2）客观的床旁精神状态检查或神经心理学测试证实存在认知功能障碍。当病史和床旁精神状态检查不能肯定诊断时应进行神经心理学测试。 5. 认知或行为症状至少包括以下2项：

a. 学习及记忆新知识的能力受损，症状包括：反复问同样的问题或重复同样的话、乱放个人物品、忘记重要事件或约会、在熟悉的环境下迷路。

b. 推理能力、处理复杂任务的能力和判断力障碍，症状包括：不能理解安全危险、不能处理财务、决断力差、不能安排复杂或连续的活动。

c. 视空间能力障碍，症状包括：尽管视力良好却无法识别面孔或常见物品，或者不能发现正前方的物品，不能使用简单的工具或分不清衣物与身体的对应关系。

d. 语言功能受损 (说, 读, 写)，症状包括：找词困难、语言不联贯；错语，拼写和书写错误。

e. 人格、行为举止改变，症状包括：非特异性的情绪波动，比如

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激越、动机受损，主动性丧失、淡漠、缺乏动力、社交退缩、对之前所从事活动的兴趣降低、不能移情、强迫行为、出现不合社会规范的行为。

痴呆与轻度认知损害的鉴别主要取决于以上症状是否严重的影响工作及日常生活，有经验的临床医生可根据患者的个体表现以及从患者和知情者了解到的日常生活事件进行判断。

（三）阿尔茨海默病痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA）（McKhann et al.,2011）

“很可能阿尔茨海默病痴呆（probable AD）”的核心临床标准： 1. 很可能阿尔茨海默病痴呆应符合痴呆的诊断标准，并且具备以下特征：

A. 隐袭起病。症状在几个月或几年内渐进发展，而不是在几小时

或几天内突然发生；并且

B. 经报告或观察有明确的认知功能恶化病史；并且 C. 病史和检查证实下列早期突出的认知损害之一：

a. 遗忘症状：阿尔茨海默病痴呆最常见表现，包括学习能力及

最近所学知识的回忆能力受损，还应至少具备一项其他认知领域的功能损害。 b. 非遗忘症状：

? 语言障碍 最明显的是找词困难，也可能出现其他认知内容损害。

? 视觉障碍 最明显的是空间认知障碍，包括物体失认、面孔失

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认、视觉图像组合失认和失读症，也可能出现其他认知内容损害。 ? 执行功能障碍 最明显的是推理、判断和问题解决能力受损，也可能出现其他认知内容损害。

D. 具有下列情形不应诊断很可能阿尔茨海默病痴呆：

(a)存在时间上与认知损害发生或加重相关的卒中史，或存在多发梗死或严重白质高信号；或

(b)具有路易体痴呆的核心特征；或

(c)具有行为变异型额颞叶痴呆的突出特征；或

(d)具有原发性进行性失语的语义变异型或非流利型/语法缺失变异型的突出特征；或

(e)同时存在其他可明显影响认知功能的证据，如神经系统疾病、非神经系统疾病或药物。

2. 下列两种情况将提高“很可能阿尔茨海默病痴呆（probable AD）”临床诊断的确定性：

2.1 很可能阿尔茨海默病痴呆伴临床资料证明的衰退：

符合核心临床标准中很可能阿尔茨海默病痴呆诊断标准的人群伴病例记录的认知功能下降增加了具有进行性加重病理过程的可能性，但并不特指增加AD病理生理学过程的可能性。

很可能阿尔茨海默病痴呆伴临床资料证明的衰退定义为基于知情者提供的信息和正式神经心理学测试/标准精神状态检查的连续观察，发现存在认知功能进行性衰退。

2.2 很可能阿尔茨海默病痴呆，突变基因携带者

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符合很可能阿尔茨海默病痴呆的核心临床标准的患者存在（APP，PSEN1或PSEN2）遗传突变增加了AD病理所致临床表现的可能性。APOE ε4等位基因纳入此分类并不合适。

“可能阿尔茨海默病痴呆（possible AD）”的核心临床标准： 1. 非典型病程：

符合阿尔茨海默病痴呆认知损害的特征，但是突然发病，或缺少充分病史或客观认知测试结果以明确认知功能呈进行性减退。 2. 存在可引起痴呆的其他病因

符合阿尔茨海默病痴呆的核心临床标准，但存在以下情形：(a)证据表明同时存在脑血管病与认知障碍发生或发展存在时间关联；或存在多发梗死或严重白质高信号损伤；或(b)具有路易体痴呆核心特征；或（c）存在其他可影响认知功能的神经系统疾病、非神经系统疾病或药物。

很可能阿尔茨海默病痴呆伴AD病理生理学：

AD的生物标志物分为两大类：一类是脑蛋白沉积相关的生物标志物，如脑脊液Aβ42水平降低和PET淀粉样蛋白影像学；另一类是下游神经变性和损伤相关的生物标志物，如脑脊液tau蛋白水平（包括总tau和磷酸化tau蛋白）增高，PET检查颞叶皮质FDG代谢下降和结构MRI显示内侧颞叶、基底和外侧颞叶、内侧顶叶皮层不成比例的萎缩。总tau和磷酸化tau被同等对待，尽管磷酸化tau对AD型痴呆更具特异性。

符合很可能AD型痴呆核心临床标准的人群中生物标志物阳性可以增加AD病理生理学改变所致临床综合征的可能性。目前不提倡常规

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诊断中使用AD生物标志测试，主要基于以下原因：（1）核心临床标准在大多数患者中具有很好的诊断准确性，（2）还需要更多如何使用生物标志物的研究，（3）不同临床机构生物标志测试缺乏标准化，（4）社区机构生物标志物检查的可获得性存在很大的差异。以下三种情况使用生物标志物增加AD病理生理学诊断的确定性是合适的：调查研究、临床试验和生物标志物检查可获得并能被医生合理的评估。

生物标志物检查结果可分为三类：肯定阳性，肯定阴性和不确定。 （四）IWG-1阿尔茨海默病诊断的研究标准（Dubois et al., 2007）

“很可能（probable）阿尔茨海默病”的诊断标准：在核心诊断标准（A）基础上，加一项或以上支持特征（B, C, D, 或 E）。 核心诊断标准（Core diagnostic criteria）： A. 早期显著的情节记忆损害，包括以下特征：

? 患者主诉或知情人报告的进行性记忆功能损害超过6个月； ? 测试证实存在显著的情节记忆功能损害：通常包括回忆缺陷，经线索或再认测试，对先前信息进行有效编码之后，回忆功能仍不会明显改善或趋于正常；

? 情节记忆损害可能是孤立的，也可能伴有其他认知功能的损害。 支持性特征（Supportive features）： B. 内侧颞叶萎缩

? 采用MRI检查视觉评分定性评定或兴趣区域体积分析定量方法（参考年龄匹配人群常模）证实海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。

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C. 脑脊液生物标志物异常

? Aβ1-42浓度下降，总tau浓度增加，或磷酸化tau浓度增加，或三者都有；

? 未来研究发现的其他有效生物标志物。 D. 功能神经影像学（PET）的特殊图像 ? 两侧颞顶区葡萄糖代谢下降；

? 其他被验证有效的配体，包括预知会出现的PIB 或FDDNP（另一种影像显影剂，作为PET诊断阿尔茨海默病和其他神经变性病的探针）；

E. 直系亲属中存在阿尔茨海默病常染色体显性突变。 排除标准（Exclusion criteria）： A. 病史 ? 突然发病；

? 早期出现下列症状：步态障碍、癫痫发作、行为改变。 B. 临床特征

? 局灶性神经体征，包括偏瘫、感觉缺失、视野缺损； ? 早期锥体外系征。

C. 存在其他足以解释记忆和相关症状的疾病 ? 非阿尔茨海默病性痴呆； ? 严重抑郁； ? 脑血管病；

? 中毒和代谢异常，均需要进行特殊检查；

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? 与感染或血管损伤一致的内侧颞叶MRI（FLAIR 或T2像）信号异常。

“肯定的阿尔茨海默病”诊断标准：

? 同时满足阿尔茨海默病临床和组织学诊断标准（脑组织活检或尸检），阿尔茨海默病尸检诊断须符合NIA-里根研究所制定的阿尔茨海默病诊断标准；

? 同时满足阿尔茨海默病临床和遗传学诊断标准（第1、14、21号染

色体上的突变）。

（五）IWG-2阿尔茨海默病诊断的研究标准（Dubois et al., 2014）

1．典型AD的IWG-2诊断标准（任何阶段A＋B） A．特异的临床表型

存在早期及显著的情景记忆障碍（孤立的或伴随有其他认知、行为改变，提示为轻度认知功能损害或痴呆综合征）且包括下述特点： 1.患者或知情者诉有超过6个月的逐渐进展的记忆能力下降； 2.海马型遗忘综合征的客观证据，基于AD特异性检测方法—通过线索回忆和控制编码测试等发现情景记忆显著下降。 B．阿尔茨海默病理的在体证据（下列之一即可）

1.CSF中Aβ1-42水平下降及T-tau或P-tau水平上升； 2.淀粉样蛋白PET成像中示踪剂滞留增加；

3.存在AD常染色体显性遗传突变（PSEN1、PSEN2或APP突变）。 典型AD的排除标准

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1．病史 a.突然发病；

b.早期出现下述症状：步态障碍，癫痫，严重和普遍的行为改变。 2．临床特征

a.局灶性神经特征； b.早期锥体外系体征； c.早期幻觉； d.认知波动。

3．其他足以导致记忆及相关症状的情况 a.非AD痴呆； b.重度抑郁； c.脑血管疾病；

d.中毒、感染或代谢紊乱，均需特异的检查；

e.与感染或血管性损伤相一致的内侧颞叶的MRI FAIR或T2项信号改变。

在中－重度痴呆阶段，海马遗忘综合征可能难以鉴定，但在有痴呆综合征的情况下结合阿尔茨海默病理的在体证据就足以诊断。

2.非典型AD的IWG-2 诊断标准（任何阶段A＋B） A．特异的临床表型（下述之一） 1．AD后皮质异常型，包括：

a.枕颞叶变异型：早期、显著及进展性视空间功能或（目标、符

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号、单词、脸）的视觉辨认能力异常

b.双顶叶变异型：早期、显著及进展性视觉空间能力障碍，Gerstmann综合征、Balint综合征、肢体失用症或忽视的特点。 2．AD进行性失语型（Logopenic）：早期、显著及进展性的单词检索或句子重复能力受损，并且语义、句法和动作言语能力保留。 3．AD额叶变异型：早期、显著及进展性行为改变,包括原发性淡漠或行为失控相关的,或以执行能力受损为主的认知测试结果。 4．AD唐氏综合症变异型：唐氏综合症患者中发生的以痴呆为特征的，早期行为改变及执行能力障碍。 B．体内AD病理改变的证据（下述之一）

1．脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2．淀粉样PET成像，示踪剂滞留增加；

3．AD常染色体显型突变的存在（常携有PSEN1、PSEN2、APP突变）；

非典型AD的排除标准

补充检查：如血检、脑MRI以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症 病史： a.突然起病

b.早期或普遍的情景记忆障碍 其它足以引起相关症状的严重疾病

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1．重度抑郁； 2．脑血管疾病；

3．中毒、炎症、代谢紊乱；

3. 混合型AD的IWG-2 诊断标准（任何阶段A＋B） A：AD的临床及生物标志物证据（两者均要满足） 1.海马型遗忘综合症或非典型AD的临床表型之一

2.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；或淀粉样PET成像中示踪剂滞留增加 B：混合病理的临床和生物学标志物证据 。 1.有卒中或局灶性神经体征的病史记录；

2. MRI证据（下述一个或多个）：相应的血管病变、小血管病、关键部位腔梗、脑出血； 路易体病（条件均需满足）

1.下述之一：锥体外系症状、早期幻觉或认知波动； 2. PET扫描显示多巴胺转运体（DAT）异常。

（六）NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准（Román et al.,1993）

1. 很可能（probable）的血管性痴呆诊断标准 ：

(1) 痴呆。认知功能较以往减退，表现为记忆力损害及1项或以上认知领域的功能损害(定向、注意力、语言、视空间功能、执行功能、运动控制和实施功能)。最好由临床和神经心理测试证实。功能缺损足以影响患者日常生活，而不单纯是由卒中所致的躯体障碍

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引起的日常生活能力下降。

排除标准：有意识障碍、谵妄、神经症、严重失语或明显的感觉运动障碍，但无神经心理学测试证据的病例。排除其他能引起记忆等认知功能障碍的系统性疾病和脑部疾病如阿尔茨海默病等。 (2) 脑血管病。神经病学检查存在与卒中(不管有无卒中病史)一致的局灶性体征，如偏瘫、中枢性面瘫、Babinski征、感觉缺失、偏盲、构音障碍等。脑部影像学检查(CT或MRI)有相关脑血管疾病的证据，包括多个大血管梗塞，或单个重要区域梗塞(角回、丘脑、基底前脑、大脑前动脉或大脑后动脉供血区)，多发基底节和白质腔隙性病灶，或广泛脑室周围缺血性白质损害，或上述病变共存。 (3) 以上二者具有相关性。至少有下列一项或两项：①在明确的中风后3 个月内发生痴呆；②突然认知功能衰退, 或波动样、阶梯样进行性认知功能损害。

2．与很可能的血管性痴呆一致的临床特征

(1) 早期出现步态异常(小碎步、磁性步态、失用-共济失调步态或帕金森步态)；

(2) 有不稳定的、频发的、原因不明的跌倒；

(3) 早期有不能用泌尿系统疾病解释的尿频、尿急和其他尿路症状；

(4) 假性球麻痹；

(5) 个性和情绪变化，意志力丧失，抑郁，情感失禁，以及其他皮质下症状，如精神运动迟缓和执行功能异常。

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3．排除血管性痴呆诊断的特征

(1) 早期出现记忆缺损，渐进性加重，同时伴其他认知功能损害如语言(经皮质感觉性失语)、运动 (失用)、感知觉(失认)方面的损害，且缺乏相关局灶性损害的脑影像学证据； (2) 除认知功能损害外，没有局灶性神经体征； (3) 脑CT或MRI上无血管性病灶。 4．“可能（possible）血管性痴呆”诊断标准

存在痴呆并有局灶性神经体征，但脑影像学检查没有发现脑血管病病损；或痴呆和卒中之间缺乏明确的时间关联；或认知障碍隐袭起病而病程多变（平台期或改善），但有相关的脑血管病存在。 5．肯定的（definite）血管性痴呆诊断标准 (1) 临床上符合“很可能血管性痴呆”标准；

(2) 组织病理学检查(活检或尸检)证实存在脑血管病； (3) 神经元纤维缠结和老年斑数量没有超过年龄限定； (4) 临床和病理上没有其他可引起痴呆的原因。

为研究目的进行的血管性痴呆分类可依据临床表现、放射学检查和神经病理学作出，如分为皮质性血管性痴呆、皮质下血管性痴呆、Binswanger病或丘脑痴呆。

“阿尔茨海默病伴脑血管病”名称应予保留，用于符合“可能的阿尔茨海默病”诊断，而临床或影像又有相关脑血管病证据的患者。按照惯例，这些患者在流行病学研究中常被分类在血管性痴呆中。“混合性痴呆”虽沿用至今，但应尽量避免使用。

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（七）轻度认知损害诊断标准（Petersen et al.,1999） Petersen等提出的MCI诊断标准（1999）对于遗忘型MCI具有较高的特异性，但对于非遗忘型MCI的诊断筛查需要选择其修订版（2011）和EADC工作组的MCI诊断标准（2006）。NIA-AA的MCI临床核心标准（2011）可用于MCI综合征诊断筛查，但定义的范围较宽泛，可能会与较轻的AD痴呆重叠，临床使用时需要注意到这一点。

Petersen等提出的MCI诊断标准： 1. 主诉记忆减退，通常需要他人证实； 2. 与年龄不相符的客观记忆力下降； 3. 总体认知功能基本完好； 4. 日常生活能力基本正常； 5. 无痴呆。

（八）阿尔茨海默病操作性诊断标准（BWG-1）

（田金洲,等.2012，国作登字2016-A-00293454）

（九）痴呆证候要素加权量表（PES-D-11） （Shi et al.,2013，国作登字2016-L-00303413）

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（十）痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S） （Shi et al.,2015，国作登字2016-A-00293455）

Cutoff score ≥7.0

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五、英文缩写词表

英文缩写

AD ADAS-cog ADCS-ADL 英文全称

Alzheimer’s disease Alzheimer's

Disease

Scale-cognitive subscale

中文译名

阿尔茨海默病

Assessment 阿尔茨海默病评定量表-认知部分

Alzheimer's Disease Co-operative Study - 阿尔茨海默病合作研究-日常生活ADDTC ADRQOL APA BADLS BEHAVE-AD CDR CIBIC-plus DSM FDG GCP GDS HIS IADL ICD-10 ICH MCI MMSE MRI NIA-AA NINCDS–ADRDA

NINDS-AIREN

NPI PET PIB

Activities of Daily Living Inventory Alzheimer's Disease Diagnostic and Treatment Centers

Alzheimer's Disease Related Quality of Life American Psychological Association Bristol Activities of Daily Living Scale Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Clinical Dementia Rating Clinician’s Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

fluorodeoxyglucose Good Clinical Practice Global Deterioration Scale Hachinski Ischemic Scale

instrumental activities of daily living International Classification of Diseases -10 version

International Conference on Harmonization Mild cognitive impairment Mini–Mental State Examination magnetic resonance imaging National Institute on Aging - Alzheimer’s Association

National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association

National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherché et l'Enseignement en Neurosciences

The Neuropsychiatric Inventory positron emission tomography Pittsburgh compound B

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能力量表

阿尔茨海默病诊断与治疗中心

阿尔茨海默病相关生存质量量表 美国心理学会

布里斯托尔日常生活能力量表 阿尔茨海默病行为病理量表 临床痴呆分级量表 基于临床医生面试和照料者补充的总体印象变化量表 精神疾病诊断与统计手册

氟脱氧葡萄糖

药物临床试验管理规范 总体衰退量表 哈金斯基缺血评分 工具性日常生活能力

国际疾病分类与统计手册第10版

国际协调会议 轻度认知损害 简易精神状态检查 磁共振成像 美国衰老研究所-美国阿尔茨海默病学会 美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究院-阿尔茨海默病及相关疾病学会 美国国立神经系统疾病和卒中研究院-瑞士神经科学研究院国际工作小组 神经精神问卷 正电子发射断层扫描 匹兹堡复合物B

PSM QOLAD SIB VaD VADAS-cog WHO

physical self-maintenance

Quality of Life in Alzheimer's Disease severe impairment battery vascular dementia Vascular

Dementia

Assessment

cognitive subscale World Health Organization

躯体性自理能力

阿尔茨海默病生存质量量表 严重损害量表 血管性痴呆

Scale 血管性痴呆评估量表-认知部分

世界卫生组织

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/ljw3.html