溃疡性结肠炎模型选择及评价指标
更新时间:2023-11-11 07:19:01 阅读量: 教育文库 文档下载
溃疡性结肠炎模型选择及评价指标
1, 实验候选模型:葡聚糖硫酸钠(DSS)致动物溃疡性结肠炎模型。 DSS UC模型的特点: ①采用自由饮用或者定量灌胃DSS溶液的方法建立模型, 实验条件和操作方法简单, 损伤易复制, 便于掌握和推广;②可通过改变DSS溶液的浓度和作用时间建立急性、慢性和急慢性交替性模型,模型持续时间长, 体现了急性向慢性转化的动态过程,解决了UC的慢性化和维持问题,这是以前许多模型无法比拟的;③已证实DSS模型是由1型/2型辅助性T细胞( Th1/ Th2) 型细胞反应介导的,其发病与TNF-α、IFN-γ和IL-10等有关,这与人类UC 的免疫学反应很相似;④不同种系动物对DSS的敏感性不同,为揭示遗传因素与UC的关系提供了新的依据;⑤DSS UC模型的组织学特点和临床表现与人类UC极为相似,如病变从肛门侧自下而上连续性发展,急性期可见黏膜充血水肿、散在溃疡和中性粒细胞浸润,慢性期可见腺体萎缩、结肠缩短和巨噬细胞浸润,临床表现主要为腹泻、体重减轻、血便等。
2, 实验候选动物:C3H/HeJ Bir小鼠或者BALB/c小鼠
动物种系: DSS UC模型适用于多种动物,包括各种大鼠、小鼠、仓鼠和豚鼠等, 但各种系对DSS的易感性和病变部位存在差异,其中大鼠、小鼠的病变主要以直肠和左半结肠为主,而仓鼠、豚鼠则以盲肠和右半结肠较为明显。Mahler等将3.5% DSS(分子量为Mr 36000~46000) 溶于饮用水,予9只不同种系的小鼠饮用以诱导UC,结果临床和组织病理学表现各不相同,C3H/HeJ Bir小鼠对DSS最敏感,病变主要位于远端结肠和回盲部; C57BL/6J小鼠的中段和远端结肠易发生炎症;大部分NON/LtJ小鼠对DSS不敏感;BALB/c小鼠对DSS 敏感,病变主要位于结肠远端。
溃疡性结肠炎是一种局限于结肠粘膜及粘膜下层的炎症过程。病变多位于乙状结肠和直肠,C3H/HeJ Bir小鼠和BALB/c小鼠对DSS致溃疡性结肠炎敏感,且病灶部位与人类相似(乙状结肠和直肠),因此可作为实验研究理想动物。
3, DSS分子量及浓度:Mr=40000,浓度=3%-5%
1%~10%DSS浓度可用于UC 模型。DSS诱导肠黏膜急性损伤的程度呈浓度依赖性, 已在BALB/c小鼠中得到了证实。Granger等研究了DSS摄取量的计算公式,DSS用量(mg/g) =总饮水量(ml)×[DSS (mg)/100 ml]/小鼠初始体重( g),指出诱导可靠和重复性好的UC模型[以组织髓过氧化物酶(MPO) 的活性和组织病理变化为标准),DSS总摄取量的最低阈值为30mg/g体重,只要DSS的负荷量达到30mg/g这一关键剂量,其总摄入量的差异不会影响炎症反应的严重程度。
DSS 浓度是制摸成功的最关键因素,可影响造模时间和临床表现。据报道,小鼠饮用含1% DSS溶液90天后,仅出现大便隐血试验阳性。Egger等应用不同浓度的DSS( 0%、2.5%、5%、7.5%) 溶液喂养BALB/c小鼠7天,结果发现结肠腺体损伤评分随DSS浓度的提高呈线形增加,但与DSS总摄取量无相关性,由此推断DSS诱导黏膜损伤的程度依赖于DSS 浓度,而非总摄取量。但DSS浓度过高,动物死亡率也会升高。予无胸腺小鼠饮用含5% DSS溶液,与饮用1.5%、2.5% DSS 溶液( 各浓度的分子量相同)组比较,其致死率明显升高。目前,实验中中最常采用3%或5%的DSS溶液进行造模。
4.评价指标
4.1 疾病活动度 用大便情况作为疾病活动度(DAI)评价,评价细则如下见表-1.
表-1 DAI评分细则
评分 大便性状 隐血或血便 0 正常 阴性 1 软便 阴性 2 软便 隐血阳性 3 腹泻 隐血阳性 4 腹泻 血便
4.2 结肠病灶病理组织显微镜检查并评分(CMDI),评分标准如下:
溃疡:分三级,0—无,1—小溃疡(小于3mm),2—大溃疡(大于3mm) 炎症:0—无,1—轻度,2—重度
肉芽组织:0—无,1—有
病变深度:0—无,1—粘膜下层,2—肌层,3—浆膜层 纤维化:0—无,1—轻度,2—重度
4.3 对免疫器官的影响:1)免疫器官脏器系数①脾脏,②胸腺;2)
4.4 免疫指标 1)抗人中性粒细胞胞质抗体(P-ANCA):蛋白水解酶(PR3)、组织蛋白酶G(CG)。2)抗结肠抗体(ACA),
3)免疫球蛋白IgA和IgG,局部免疫反应已证实结肠粘膜产生大量IgA和IgG, 焦君良等以人体结肠粘膜为抗原,用之攻击大鼠后,大鼠结肠粘膜出现典型溃疡,病变部位大量淋巴、单核和嗜中性细胞浸润,全部造型动物血清抗大肠抗体阳性,免疫球蛋白IgA 和IgG明显增高,淋巴细胞转化率显著降低。以上结果均支持溃疡性结肠炎的自身免疫发病学说。
4)细胞免疫指标:CD4、CD8、T淋巴细胞和可溶性白细胞介素2受体(SIL-2R)作为细胞免疫的主要指标被认为与溃疡性结肠炎的严重程度有关 5)炎症细胞因子:TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-4、IL-10 4.5 其他生化指标:MPO,SOD,MDA
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