方案违背和方案偏离的定义、区别和处理

药物临床试验

方案违背和方案偏离的定义、区别和处理

方案违背（Protocol Violation）和方案偏离（Protocol Deviation）的差别在于严重程度不同，但是关于PD和PV的定义、记录及通报过程，在不同的试验方案或不同的申办方，要求也不尽相同。

方案偏离：研究者管理下，任何的改变和不遵循临床试验方案设计或流程的，且没有得到IRB批准的行为。只要没有严重影响受试者的权益、安全性和获益，或研究数据的完整性，精确性和可靠性，这种属于轻微的方案偏离。

方案违背：方案违背是偏离IRB批准的方案的一种，它可影响到受试者的权益，安全性和获益，或研究数据的完整性，精确性和可靠性。

方案违背是方案偏离的一种，PV比PD严重，就像SAE和AE一样的关系。 PV一般需要在临床总结报告中报告，而轻微的 PD可以不在临床总结报告中报告。

1 偏离方案分类

按发生的责任主体可分为：研究者／研究机构不依从的 PD，受试者不依从导致的 PD，申办者方面不依从的 PD；

2 常见的方案偏离

访视／观察／检查在时间窗外，但不影响受试者按方案继续使用研究药

物，或不影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性。

方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据的指缺失，但不影

响主要疗效或关键的次要疗效或安全性指标结果。如方案中规定收集的

指标没有设计在病例报告表中，某研究机构不具备某实验室指标的检查

条件等。

观察／评价不全，但不影响主要或次要关键疗效或安全结果，如在非高

血压的临床试验中，忘记测量血压。

3 以下情况不属于方案偏离

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因为提前中止试验(患者撤销同意，或因其他原因决定中止患者参加试

验)，中止后的检查未做。

由于不良事件而中止研究药物；

按照方案规定，因为不良事件而暂停研究用药，随后又重新开始服药； 4 常见的方案违背：

如果方案偏离是属于或有以下情况，我们通常可以考虑定义为方案违背。 Ⅰ.有伤害到受试者的实质性的风险

受试者接受了不正确的治疗或剂量，达到了影响受试者安全或统计分析

的程度。包括：①明显的不依从研究药物剂量要求，包括方案规定的剂

量水平和服药时问和／或漏服研究药物。②方案规定符合某些标准时要

暂停用药，患者符合了暂停用药标准却在继续服药。③服错药物，如随

机化或配药环节出错，患者得到错误的(研究或对照)治疗。④超剂量用

药影响了受试者的安全或统计分析。

方案规定要暂停用药的情况下，患者仍在继续用药，和／或暂停用药后，

方案规定的重新开始服药的标准尚未达到时就让患者又开始用药。

在试验过程中，受试者发生了符合中止试验标准的情况或达到了退出标

准而没被退出试验。例如：化验指标变得显著异常；患者撤销了知情同

意；患者怀孕；患者发生了终点事件或患者不符合进入下一阶段研究的

标准。

受试者服用了方案规定的“禁止的合并用药”。

Ⅱ.方案偏离影响到试验收集数据的科学性、完整性

没有符合入、排选标准而被纳入试验。

不遵循方案操作规程而错误治疗受试者。

没有得到IRB批准改变方案。

未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效指标或关键的次要疗效指

标的检查。例如：①在方案规定的时间窗外做上述的检查，导致了不能

按方案继续用药，主要或关键的次要疗效指标数据变得不适宜进入统计

分析。②不符合方案对检查操作的具体要求，如方案测量血压是在休息

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10 min后右臂测量，患者没有休息到10 min或左臂测量。③没做安全

性指标的检查，使患者面临安全风险，如在服用有潜在心脏风险的研究

药物未做心电图，在有潜在肝损害风险的研究药物的试验中，没有监测

肝功能等。

丢失样本或数据。

Ⅲ.方案偏离属于违反受试者保护法律，管理法规及相关政策或属于研究者部分的操作

开始了试验相关流程才签知情同意书。

伪造研究和药物记录。

没有相应的专业资质和授权但做了相关的检查或操作流程。

Ⅳ.涉及严重或不服从当地政府或机构的受试者保护管理法规或规程

专业许可证或证书过期而继续工作。

重复轻微的方案偏离。

获取知情同意的过程不适当，如由非授权的研究人员取得知情同意。知

情同意版本更新后没有再次获得患者的知情同意或再次获得知情同意

的时间严重滞后。知情同意书填写／签署不规范(如签名／日期不全，对

提问回答的勾选不是由受试者本人完成的，签署不真实的日期等)，有证

据表明获得的同意不符合完全告知，充分理解，自主选择的原则。

试验药物管理不当，如药物的运输、接收、分发、使用／计数没有记录；

过期药物仍发给患者服用；把研究药物给非合格的受试者服用；不具备

相应资格的人员开试验药处方给受试者；研究药物存储不安全或条件不

符合方案规定；研究药物标签不合格等。

检验标本处理不当，如每一标本应有惟一的标识以标记到受试者和检测

时点，并有标本采集、运输、检测、报告和数据传输的标准流程，这其

中的任一环节出错，使检查结果关联到错误的受试者或时点。

不遵循严重不良事件报告的规定，如不良事件达到严重的等级却未按严

重不良事件报告；没有在规定的时间内向有关方面报告；研究者经常不

对严重不良事件与研究药物的因果关系做出判断。

Ⅴ.涉及违法伦理原则

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违反保密。

不足或不合适的知情同意流程。 5 偏离方案的记录与报告

根据我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和／或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。

向伦理委员会报告 PD，一般为定期报告，当发生严重偏离方案时才要求立即报告。

监查员在监查时，如果发现偏离方案时应做好记录。

针对违反方案填写“违反方案记录表”，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施，并通报伦理委员会及申办者。

由于需通报伦理委员会，有个别研究者不太愿意填写“违反方案记录表”，有的甚至为了不想填这个表，干脆否认违反方案这一事件。其实相当一部分违反方案的原因不在于研究者，我们只要冷静分析事件的原委，避免今后再发生类似事件即可。通报伦理委员会，只是为了防止严重违反方案，使伦理委员会能够及时介入，真正起到监督的作用。

“违反方案记录表”由研究者或监查员填写，并用邮件形式发给项目经理审查，并提出建议，并由申办者批准该受试者是否能进行试验。

认真而慎重对待每个方案的事件，而且一旦在监查中发现，就即时进行通报，从而使违反方案第一时间即得到纠正：①受试者该退出试验，就退出试验，不至于对受试者造成损害，从而保障受试者的权益；②其次，对试验质量而言，避免问题扩大化，出现大量违反方案的情况，避免对整个试验数据造成大范围的影响。③使研究者重新审视违反方案的事件，从而引起重视，避免类似情况再次发生。

PD和PV 的区别是严重程度或是否影响受试者的权益，安全性和获益，或研究数据的完整性，精确性和可靠性。

临床试验流程更新周期短，各种各样的新情况都会陆续出现，我们要记住定义和区分的原则，独立思考的原则很重要。

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