2_甲氧基_4_氯苯甲酸的合成新方法

2008年第16卷 第6期,692~695合成化学

ChineseJournalofSyntheticChemistry Vo.l16,2008

No.6,692~695

研究简报

2 甲氧基 4 氯苯甲酸的合成新方法

魏 秋,戴立言,王晓钟,陈英奇

*

(浙江大学材料与化学工程学院制药工程研究所,浙江杭州 310027)

摘要:以间氯苯酚为原料,经乙酰化、Fries重排、O 甲基化和氧化反应合成了2 甲氧基 4 氯苯甲酸,总收率54.1%,纯度98.2%。

关 键 词:2 甲氧基 4 氯苯甲酸;酰化;Fries重排;O 甲基化;氧化;合成中图分类号:O625.51

文献标识码:A

文章编号:1005 1511(2008)06 0692 04

ANovelMethodfortheSynthesisof

4 Chloro 2 methoxybenzoicAcid

WEIQiu, DAILi yan, WANGXiao zhong, CHENYing qi

(InstituteofPharmceuticalEngineering,CollegeofMaterialandChemicalEngineering,

ZhejiangUniversity,Hangzhou310027,China)

Abstract:4 Chloro 2 methoxybenzoicacidinoverallyieldof54.1%andpurityof98.2%wassyn thesizedfrom4 chlorophenolbyacylation,Friesrearrangemen,tO methylation,oxidation.

Keywords:4 chloro 2 methoxybenzoicacid;acylation;Friesrearrangemen;tO methylation;oxida tion;synthesis

2 甲氧基 4 氯苯甲酸(5)是一种重要的化学中间体,在植物抗菌,医药,染料和农药合成等领

[1,2]

域有广泛应用。5的合成文献报道不多,主要有两条路线

[3,4]

本文设计一条合成5的新路线:以1为原料,经醋酐乙酰化制备3 氯苯乙酯(2);2经Fries重

排反应合成2 羟基 4 氯苯乙酮(3);3经O 甲基化对酚羟基进行保护得2 甲氧基 4 氯苯乙酮(4);4经次氯酸钠溶液氧化合成5(Scheme1)。对合成2~5的工艺进行了优化,得出较好的工艺

[3]

条件。新路线操作简便,避免了文献的高压操作,且副产物少,收率较好,成本低,适用于工业化生产。

Me2SO4

:一条是以2 氨基 4 氯苯甲酸为

原料,经重氮化、水解和甲基化反应合成5。该路线反应条件苛刻,副产物较多;另一条以间氯苯酚

(1)为原料,经过脱水成盐,再利用CO2进行羧化反应。该路线的反应为非匀相反应,需要高压设备,给操作带来一定难度。

e

1

Ac2O

AlCl3

3

e

4

NaClO

5

e

2

ClClCl

Scheme1

ClCl

*收稿日期:2008 05 26

作者简介:魏秋(1982-),女,汉族,辽宁金州人,硕士,主要从事药物及中间体的合成研究。,lcn

1

1 实验部分1.1 仪器与试剂

上海精细科学仪器有限公司WRR型熔点仪;BrukerAvanceDMX500型核磁共振仪(DM

SO d6为溶剂,TMS为内标);Aligent1100型液相色谱仪;Aligent6890型气相色谱仪。

1,分析纯,陕西开达化工有限责任公司;醋酸酐,分析纯,上海试剂一厂;无水三氯化铝,化学纯,仙居合成化工厂;硫酸二甲酯,化学纯,浙江嘉化集团股份有限公司;其余所用试剂均为市售化学纯。1.2 合成

(1)2的合成

在反应瓶中加入119g(150mmol)和醋酐30mL(320mmol),搅拌下于142 反应5h。蒸除过量的醋酐和生成的醋酸,残余物用5%NaOH100mL洗涤,CH2Cl2(2!50mL)萃取,合并萃取液,用无水NaSO4干燥,浓缩滤液(回收CH2Cl275mL)得含2的溶液(不分离,直接进行下步反应)。

(2)3的合成

向含2的CH2Cl2溶液中加入NaCl7g~8g,搅拌下分3次加入AlCl328g(每次约9g,控制温度在80 以下)。加毕,于160 反应30min~40min。倒入冰水中,用36%HCl150mL酸化使pH<3,用CH2Cl2(2!50mL)萃取,浓缩萃取液得淡黄色固体323.8g,收率82.9%,纯度87%(HPLC,下同),两步收率81.2%。

(3)4的合成

在反应瓶中加入317g(100mmol)和10%NaOH50mL,搅拌使其溶解。于70 慢慢滴加硫酸二甲酯20mL(约2h,保持pH>9),于80 反应2h~3h。分层,有机相用5%NaOH洗涤两次,再用盐水洗一次,冷冻,抽滤,滤饼干燥得淡黄色固体415g,收率81.2%。

(4)5的合成

在反应瓶中加415g(81mmol)和12%Na ClO溶液300mL,搅拌下于80 反应10h。冷却,抽滤,滤液用36%HCl150mL酸化至pH<3,抽滤,滤饼用80%乙醇重结晶得白色针状晶体5,收率82%,纯度98.2%,m.p.147 ~148 ;

HNMR :8.01(s,1H,6 H),7.68(s,1H,5

H),7.43(s,1H,3 H),3.85(s,3H,OCH3)。2 结果与讨论2.1 2的工艺条件优化

(1)反应时间对2收率的影响

1150mmo,lr=n(Ac2O) n(1)=2.0,其余

反应条件同1.2(1),考察反应时间对2收率的影响,结果见表1。表1显示,随着反应时间增加,2的收率逐渐提高;当反应时间为5h时收率达到98%;继续增加反应时间,收率几乎不变。最佳反应时间为5h。

表1 反应时间对2收率的影响*

Table1 Effectofreactiontimeonyieldof2反应时间/h收率/%

*

371.2

482.0

598.0

698.0

1150mmo,lr=n(Ac.0,其余反应2O) n(1)=2条件同1.2(1)

(2)r对2收率的影响

反应时间5h,其余反应条件同1.2(1),考察r对2收率的影响,结果见表2。表2表明,r=2.0时,收率已经不再变化。由于反应不再补加溶剂,实际情况可以适当过量醋酐,一方面可以提高对乙酰化的反应收率,另一方面可以产生回流,控制反应温度。

表2 r对2收率的影响*Table2 Effectofronyieldof2r收率/%

*

1.083.6

1.490.2

1.894.8

2.098.0

2.298.0

反应时间5h,其余反应条件同表1

综上所述,合成2的最佳条件为:1150

mmo,lr=2.0,于142 反应5h,收率98%。2.2 3的工艺条件优化

(1)AlCl3用量对3收率的影响

于160 反应40min,其余反应条件同1.2(2),考察催化剂AlCl3用量对3收率的影响,结果见图1。由图1可见,AlCl3用量对3的收率有较大影响。用量较小时,收率较低,增加用量,收率逐渐增加。当y=n(2) n(AlCl3)=1.4时,

收率达82.9%;进一步增加AlCl3用量,收率反而略有下降。最佳y=1.4。

x

表3 硫酸二甲酯用量对4收率的影响*

Table3 Effectofmethylsulfateamountonyieldof4

1.162.3

1.471.2

1.875.0

2.081.2

4.081.5

收率/%

*

pH10~11,其余反应条件同1.2(3);x=n(Me2SO4) n(3)

(2)反应温度对4收率的影响

n(AlCl3) n(2)

图1 AlCl3用量对3收率的影响*

Figure1 EffectofAlCleldof33amountonyi

*

x=2.0,反应时间4h,其余反应条件同2.3(1),考察反应温度对4收率的影响,结果见图3。

图3表明,反应温度在70 ~80 最为理想,当温度超过80 ,反应收率几乎不随温度变化。

于160 反应40min,其余反应条件同1.2(2)

(2)反应温度对3收率的影响

该反应是剧烈的放热反应,添加NaCl作助溶剂,并分批加入AlCl3,在投料过程中控制温度低于80 ,AlCl3加毕后再升温,剧烈搅拌使反应顺利反应进行。反应温度对3收率的影响见图2[y=1.4,其余反应条件同2.2(1)]。图2表明,随着反应温度的升高,3的收率逐浙升高;当温度超过160 ,收率不再明显变化。较佳的反应温度为160 。

Temperature/

图3 反应温度对4收率的影响*

Figure3 Effectofreactiontemperatureonyieldof4

*

x=2.0,其余反应条件同表3

综上所述,合成4的最佳条件为:3100

mmo,lx=2.0,pH10~11,于70 ~80 反应4h,收率81.5%。

Temperature/

图2 反应温度对3收率的影响*

Figure2 Effectofreactiontemperatureonyieldof3

*

2.4 5的工艺条件优化

(1)z=n(NaClO) n(4)对5收率的影响

表4 次氯酸钠用量对5收率的影响*Table4 Effectofsodiumhypochloriteamount

onyieldof5

z收率/%

*

y=1.4,其余反应条件同图1

综上所述,合成3的最佳条件为:y=1.4,于

160 反应40min,收率82.9%。2.3 4的工艺条件优化

(1)硫酸二甲酯用量对4收率的影响

影响O 甲基化的主要因素是硫酸二甲酯的用量,通过TLC及HPLC分析,在pH10~11,其余反应条件同1.2(3),考察x=n(Me2SO4) n(3)对4收率的影响,结果见表3。由表3得知,当x=2.0时收率较高。

149.1

276.8

483.2

582.0

682.0

882.2

H2O为溶剂,其余反应条件同1.2(4);z=n(NaClO) n(4)

4氧化的主要因素为NaClO用量。由于

NaClO不稳定,易发生分解,这使得NaClO在实际反应过程中的所需量远远超过理论量。

H2O为溶剂,其余反应条件同1.2(4),考察

[5~7]

NaClO用量对5收率的影响,结果见表4。表4表明,随着NaClO用量的增加,收率不断提高。当

z=5以后,即使NaClO用量明显增加,收率没有明显变化。综合考虑,z=5较佳。

(2)反应时间对5收率的影响

z=5,其余反应条件同2.4(1),用TLC及HPLC分析法考察反应时间对5收率的影响,结果见表5。表5表明,随着反应时间增加,5的收率逐渐提高,当反应达10h,收率为82.0%;继续增加反应时间,收率增加不明显,所以反应时间10h为宜。

表5 反应时间对5收率的影响*

Table5 Effectofreactiontimeontheyieldof5Time/h收率/%

*

参考文献

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468.2

675.7

879.3

1082.0

1582.5

z=5,其余反应条件同表4

综上所述,合成5的最佳反应条件为:481mmo,lz=5,H2O为溶剂,于80 回流反应10h,收率82%。

4微溶于水,NaClO溶于水而不溶于有机溶剂,故氧化反应是一个非均相反应。实验过程中,以水为溶剂,通过适当延长反应时间,剧烈搅拌,发现反应收率与文献相差不多,这使得反应后处理容易,有利于环境保护,且反应成本大大降低。

[8]

(上接第691页)

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/l3r4.html