Q7a原料药的优良制造规范(GMP)指南

人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 ( I C H )

ICH三 方 协 调 指 南

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用

本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。在 规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH三 方 协 调 指 南

ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步

建议ICH的三个药政部门采用本指南

目 录

1. 引言……………………………………………………………… 1 1.1 目的……………………………………………………………… 1 1.2 法规的适用性…………………………………………………… 1 1.3 范围……………………………………………………………… 1 2. 质量管理…………………………………………………………… 2 2.1 原则……………………………………………………………… 2 2.2 质量部门的职责………………………………………………… 3 2.3 生产作业的职责………………………………………………… 5 2.4 内部审计（自检）……………………………………………… 5 2.5 产品质量审核…………………………………………………… 5 3. 人员……………………………………………………………… 6 3.1 员工的资质……………………………………………………… 6 3.2 员工的卫生……………………………………………………… 6 3.3 顾问……………………………………………………………… 6 4. 建筑和设施………………………………………………………… 6 4.1 设计和结构……………………………………………………… 6 4.2 公用设施………………………………………………………… 7 4.3 水………………………………………………………………… 8 4.4 限制……………………………………………………………… 8 4.5 照明……………………………………………………………… 8 4.6 排污和垃圾……………………………………………………… 9 4.7 清洁和保养……………………………………………………… 9 5. 工艺设备……………………………………………………………9 5.1 设计和结构……………………………………………………… 9 5.2 设备保养和清洁………………………………………………… 10 5.3 校验……………………………………………………………… 10 5.4 计算机控制系统………………………………………………… 11 6. 文件和记录…………………………………………………………11 6.1 文件系统和规格………………………………………………… 11 6.2 设备的清洁和使用记录………………………………………….. 12 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录…………….. 12 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) …………………………….. 13 6.5 批生产记录(批生产和控制记录) ……………………………….. 13 6.6 实验室控制记录………………………………………………….. 14 6.7 批生产记录审核………………………………………………….. 15 7. 物料管理……………………………………………………………… 15 7.1 控制通则………………………………………………………….. 15 7.2 接收和待验……………………………………………………….. 15 7.3 进厂物料的取样和测试………………………………………….. 16 7.4 储存……………………………………………………………….. 17 7.5 重新评估………………………………………………………….. 17 8. 生产和中间控制…………………………………………………… 17

8.1 生产操作………………………………………………………….. 17 8.2 时间限制………………………………………………………….. 18 8.3 工序间的取样和控制…………………………………………….. 18 8.4 中间体或原料药的混合………………………………………….. 19 8.5 污染的控制……………………………………………………….. 19 9. 原料药和中间体的包装和贴签……………………………………… 20 9.1 总则……………………………………………………………….. 20 9.2 包装材料………………………………………………………….. 20 9.3 标签的发放和控制……………………………………………….. 20 9.4 包装和贴签操作………………………………………………….. 21 10. 储存和分发……………………………………………………………21 10.1 入库程序………………………………………………………….. 21 10.2 分发程序………………………………………………………….. 22 11. 实验室控制………………………………………………………… 22 11.1 控制通则………………………………………………………….. 22 11.2 中间体和原料药的测试………………………………………….. 23 11.3 分析程序的验证………………………………………………….. 23 11.4 分析报告单……………………………………………………….. 24 11.5 原料药的稳定性监测…………………………………………….. 24 11.6 有效期和复验期………………………………………………….. 25 11.7 留样……………………………………………………………….. 25 12. 验证……………………………………………………………………25 12.1 验证方针………………………………………………………….. 25 12.2 验证文件………………………………………………………….. 26 12.3 确认………………………………………………………………… 26 12.4 工艺验证的方法…………………………………………………… 26 12.5 工艺验证的程序…………………………………………………… 27 12.6 已验证系统的定期审核…………………………………………… 27 12.7 清洗验证…………………………………………………………… 28 12.8 分析方法的验证…………………………………………………… 29 13. 变更的控制…………………………………………………………… 29 14. 物料的拒收和再用…………………………………………………… 30 14.1 拒收………………………………………………………………… 30 14.2 返工………………………………………………………………… 30 14.3 重新加工…………………………………………………………… 30 14.4 物料和溶剂的回收………………………………………………… 30 14.5 退货………………………………………………………………… 31 15. 投诉和召回………………………………………………………… 31 16. 协议制造商(包括实验室) ………………………………………… 32 17. 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者…32 17.1 适用性……………………………………………………………… 32 17.2 已分发原料药的可追溯性………………………………………… 33 17.3 质量管理…………………………………………………………… 33 17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检………………… 33

17.5 稳定性……………………………………………………………… 33 17.6 信息的传达………………………………………………………… 33 17.7 投诉和召回的处理………………………………………………… 34 17.8 退货的处理………………………………………………………… 34 18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南……………………… 34 18.1 总则………………………………………………………………… 34 18.2 细胞库的维护和纪录的保存……………………………………… 35 18.3 细胞繁殖/发酵…………………………………………………….. 36 18.4 收取、分离和精制………………………………………………… 37 18.5 病毒的去除/灭活步骤…………………………………………….. 37 19. 用于临床研究的原料药……………………………………………… 37 19.1 总则………………………………………………………………… 37 19.2 质量………………………………………………………………… 38 19.3 设备和设施………………………………………………………… 38 19.4 原料的控制………………………………………………………… 38 19.5 生产………………………………………………………………… 38 19.6 验证………………………………………………………………… 39 19.7 变更………………………………………………………………… 39 19.8 实验室控制………………………………………………………… 39 19.9 文件………………………………………………………………… 39 20. 术语表…………………………………………………………………40

1 引言 1.1 目的 1

本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。

本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行优良生产管理规范(cGMP)”和“优良生产管理规范 (GMP)”是等同的。

本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。

本指南没打算规定注册/归挡的要求、或修改药典的要求。本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归挡要求的能力。注册/归挡的所有承诺必须做到。 1.2 法规的适用性

在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。 1.3 范围

本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的制造。它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品(医疗用品)生产的GMP指南。

本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，通过从自然资源回收，或通过这些工艺的结合而得到的原料药。通过细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南则在第18章论述。

本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物(血浆成分)和基因治疗的原料药。但是却包括以血或血浆为原材料生产的原料药。值得注意的是细胞酶解物(哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或动物来源物，包括转基因动物)和前期生产可能应遵循GMP规范，但不包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、散装药品(医疗用品)，和放射性药物的特殊的制造/控制。

第19章的指南只适用于用在药品(医疗产品)生产中的原料药制造，特别是临床实验用药(研究用医疗产品)的原料药制造。 2

“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。

生产厂商要定义并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进 入工艺的那一点。对其他工艺(如 ：发酵，提取，纯化等)可能需要具体问题具体对待。表1给出了原料药的起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。

从这步开始，本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制

造中。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤的验证。 但是，值得注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定将该步骤定为关键步骤。

本文件的指南通常适用于表1中的灰色步骤。这并不意味必需完成所有步骤。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物料加工，如制粒、包衣或颗粒度的物理处理(例如制粉、微粉化)至少应当按本指南的标准进行。

本GMP指南不适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以前的步骤。 2 质量管理 2.1 原则

2.10 参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。

2.11 每家制造商都应当建立、证明其有，并执行一套有管理人员和有关员工积极参与的有效的质量管理体系。

2.12 质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。

2.13 应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量控制(QC)的职责。 依照组织结构的大小，可以是分开的QA 和QC 部门，或者只是一个人或组。

2.14 应当指定授权发放中间体和原料药的人员。 2.15 所有有关质量的活动应当在其执行时就记录。

2.16 任何偏离确定程序的情况都应当有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应当进行调查，并记录调查经过及其结果。 3

2.17 在质量部门对物料完成满意的评价之前，任何物料都不应当发放或使用，除非有合适的系统允许此类使用 (如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用)。

2.18 应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷 、产品缺陷 及其相关活动 (如质量投诉，召回，药政活动等)的通知。 2.2 质量部门的职责

2.20 质量部门应当参与所有与质量有关的事务。

2.21 所有与质量有关的文件应当由质量部门审核批准。

2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括，但不限于：

1. 所有原料药的放行和否决。用于制造商控制范围以外的中间体的放行和否决； 2. 建立一个放行或拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统；

3. 在供分发的原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；

4. 确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决； 5. 批准所有的规格标准和主生产规程；

6. 批准所有可能影响原料药或中间体质量的程序； 7. 确保进行内部审计 (自查)；

8. 批准中间体和原料药的委托生产商；

9. 批准可能影响到中间体或原料药质量的变更； 10. 审核并批准验证方案和报告；

11. 确保调查并解决质量问题的投诉；

12. 确保用有效的体系来维修和校验关键设备； 表1： 本指南在原料药生产中的应用 4

生产类型

本指南在用于各类生产的工艺步骤(灰色背景)中的应用 化学品的生产

原料药起始物料的生产

原料药起始物料引入工艺过程 中间体的生产 分离和精制

物理加工和包装

从动物源得到的原料药

器官、分泌物或组织的收集 切割、混合和/或初步加工 原料药起始物料引入工艺过程 分离和精制

物理加工和包装

从植物源提取的原料药 植物的收集

切割和初步提取

原料药起始物料引入工艺过程 分离和精制

物理加工和包装

草药提取物用作原料药 植物的收集

切割和初步提取 进一步提取

物理加工和包装

由粉碎的或粉末状药草组成的原料药 植物的收集和/或培养和收获 切割/粉碎

物理加工和包装

生物技术：发酵/细胞培养 主细胞库和工作细胞库的建立 工作细胞库的维护 细胞培养和/或发酵 分离和精制

物理加工和包装

“经典”发酵生产原料药 细胞库的建立 细胞库的维护 细胞引入发酵 分离和精制

物理加工和包装

G M P 的 要 求 增 加

13. 确保物料都经过了适当的检测并报告结果；

14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15. 开展产品质量审核(详见2.5节)； 5

2.3 生产作业的职责

生产作业的责任应当以文字形式加以说明，并应当包括，但不限于以下内容： 1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的生产规程; 2. 按照已批准的生产规程生产原料药，或者中间体; 3. 审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名;

4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查，并记录结论；

5. 确保生产设施的清洁，必要时要消毒； 6. 确保进行必要的校验，并有记录；

7. 确保对厂房和设备进行保养，并有记录； 8. 确保验证计划、方案和报告的审核和批准； 9. 对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；

10. 确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了确认。 2.4 内部审计（自检）

2.40 为证实符合原料药 GMP原则，应当按照批准的计划进行定期的内部审计。 2.41 审计结果及整改措施应当形成文件，并引起公司责任管理人员的重视。获准的整改措应当及时、有效地完成。 2.5 产品质量审核

2.50 原料药的定期质量审核应当以证实工艺的一致性为目的来进行。此种审核通常应当每年进行一次，并记录，内容至少应当包括： - 关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核； - 所有不符合规格标准的产品批号的审核；

- 所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核； - 任何工艺或分析方法变动的审核； - 稳定性监测结果的审核；

- 所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核； - 整改措施的适当性的审核；

2.51 应当对质量审核结果进行评估，并做出是否需要整改或做任何再验证的评价。此类纠正措施的理由应当用文件来证明。获准的整改措施应当及时、有效地完成。 3 人员

3.1 员工的资质

3.10 应当有足够数量的员工具备从事和监管原料药和中间体生产的教育、培训和/或经历等资格。

3.11 参与原料药和中间体生产的所有人员的职责应当书面规定。 6

3.12 应当由有资格的人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事的特定

操作和与其职能有关的GMP。培训记录应当保存，并应当定期对培训进行评估。 3.2 员工的卫生

3.20 员工应当养成良好的卫生和健康习惯。

3.21 员工应当穿着适合其所从事生产操作的干净服装，必要时应当更换。其它保护性用品如头、脸、手和臂等遮护用品必要时也应当佩带，以免原料药和中间体受到污染。

3.22 员工应当避免与中间体或原料药的直接接触。

3.23 吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。

3.24 患传染性疾病或身体表面有开放性创伤的员工不应当从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候(经医学检验或监控检查)任何患有危及到原料药质量的疾病或创伤的人员都不应当参与作业，直到健康状况已恢复，或者有资格的医学人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。 3.3 顾问

3.30 中间体或原料药生产和控制的顾问应当有足够的学历，受训和经验，能胜任所承担的工作。

3.31 顾问的姓名，地址，资格和提供服务的类型都应当有文字记录。

4 建筑和设施 4.1 设计和结构

4.10 用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。

4.11 厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。

4.12 自身能对物料提供足够保护的设备(如关闭的或封闭的系统)，可以在户外放置。

4.13 通过厂房和设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。 4.14 以下活动应当有指定区域或其它控制系统： - 来料的接收、鉴别、取样和待检，等待放行或拒收; - 中间体和原料药放行或拒收前的待验； - 中间体和原料药的取样；

- 不合格物料处理 (如退货，返工或销毁)前的贮存； - 已放行物料的贮存； 7

- 生产操作；

- 包装及贴标签操作； -实验室操作。

4.15 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。

4.16 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以位于生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，而且，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响。

4.2 公用设施

－按方法描述的所用样品重量或计量；标准品、试剂和标准溶液的配制和测试的数

据或相互参照；

－除了正确地标明所测试的特定物料和批号的实验室仪器的图谱、图表和光谱外，

还有一套从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；

－与测试有关的所有计算记录，包括测量单位、转换因子以及等量因子等； －检测结果的陈述以及与规定的接受标准的比较； －每项测试的操作者的签名以及测试的日期；

－日期和第二个人的签名，表明对原记录的准确性、完整性和规定的标准的符合性

已复核过。 14

6.61 应当保存完整的下列记录： －规定的分析方法的任何修改；

－实验室仪器、设备、仪表和记录装置的周期性校验； －原料药的所有稳定性测试； －超标(OOS)的调查。 6.7 批生产记录审核

6.70 应当制订并执行审核和批准批生产记录和实验室控制记录，包括包装和贴签的书面程序，以便放行或分发前确定中间体或原料药是否符合规定标准。 6.71 在一批原料药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门审核。

6.72 在批放行前，所有偏差，调查和超标报告都应当作为批记录的一部分进行审核。

6.73 质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，运往制造商控制范围以外的中间体除外。

7 物料管理 7.1 控制通则

7.10 应当有书面程序阐明物料的接收、鉴别、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。

7.11 原料药和/或中间体制造商应当有对关键原料供应商的评估系统。

7.12 应当根据已确定的规格从经过质量部门核准的一个或多个供应商处购买物料。

7.13 如果关键物料的供应商不是该物料的制造商，原料药或中间体的制造商应当获知该物料制造商的名称和地址。

7.14 关键原料的供应商的变更应当参照第13章“变更控制”进行。 7.2 接收和待验

7.20 一旦收到物料而尚未验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确(包括如果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系)、容器是

否损坏、密封处和开启证据有无破裂或污染。物料应当存放在待检区，直至它们

被取样、检查或酌情测试，并放行使用。 15

7.21 在进厂的物料与现有的库存(如储仓中的溶剂或货物)混合之前，应当确认货是否对、必要时进行测试并放行。应当有程序来防止把来料错放到现有的库存中。 7.22 对于非专用槽车运送的大宗物料，应当确保没有来自槽车的交叉污染。可用以下的一种或几种方法来提供这种保证： - 清洁证书

- 残留物的测试 - 供应商审计

7.23 大的贮存容器及其随附的管路、填充和排放管都应当适当标明。

7.24 每个或每组物料容器(几批)的物料都应当指定并标上编号、批号或接收号。此号码应当用于记录每批的处置情况。应当有一个识别每批状态的系统。 7.3 进厂物料的取样和测 试

7.30 除去7.32中指出的物料，对于每批物料至少要作一个鉴别试验。在制造商对供应商有一套审计体系的前提下，供应商的分析报告可以用来替代其它项目的测试。

7.31 对供应者的核准应当包括一次评估，提供足够的证据 (如过去的质量记录) 证明该制造商始终都能提供符合规格的物料。在减少内部测试之前至少应当对三批物料作全检。 然而，最低限度每隔一定时间应当进行一次全检，并与分 析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。

7.32 工艺助剂、有害或剧毒的原料、其它特殊物料、或转移到公司控制范围内的另一个部门的物料可以不用测试，前提是能取得制造商的分析报告，证明这些原料符合规定的规格标准。对容器、标签和批号记录进行目测检查应当有助于鉴别这些原料。对这些物料不作现场测试应当说明理由，并用文件作证。

7.33 取样应当代表被取的那批物料。取样方法应当规定：取样的容器数，取样部位，每个容器的取样量。取样容器数和取样量应当根据取样方案来决定。取样方案的制定要综合考虑物料的重要程度 、变异性、供应商过去的质量情况，以及分析需用量。

7.34 应当在规定的地点，用规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其它物料。

7.35 被取样的容器应当小心开启，随后重新密封。这些容器应当作标记表明样品已抽取。 7.4 储存

7.40 物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。

7.41 纤维板筒、袋子或盒装物料应当离地贮存，并根据情况留出适当空间便于清洁和检验。 16

7.42 物料应当在对其质量没有不良影响的条件下和时限内贮存，而且通常应当加以控制，做到先进先出。

7.43 某些装在适当容器中的物料可以存放在室外，只要识别标签保持清晰，而且容器在开启和使用前进行适当清洁。

7.44 不合格物料应当作标识，并用隔离系统控制，以防止未经许可而用于生产。 7.5 重新评估

7.50 应当根据情况对物料进行重新评估以便确定其使用的适合性(例如长期存放

或暴露于热或潮湿的环境中)。

8 生产和中间控制 8.1 生产操作

8.10 用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或测量，以便不影响其使用的适合性。称重和测量装置应当有适合于其用途的精度。

8.11 如果某物料分出一部分留待以后的生产操作中使用，应当用适合的容器来接受该物料，并应当表明下列消息： - 物料的名称和/或货号； - 接收号或控制号；

- 新容器中物料的重量或计量。 - 如有必要，表明复验期。

8.12 关键的称重、测量或分装操作应当有人作证或接受相应的控制。使用前，生产人

员应当确认该物料是要生产的中间体或原料药的批记录中指定的。 8.13 其他关键活动应当有人作证或接受相应的控制。

8.14 在生产过程中的指定步骤，实际收率应当与预计的收率作比较。具有合适范围的预计收率应当根据以前的实验室、中试规模或生产的数据来确定。应当调查与关键工艺步骤有关的收率偏差，以确定其对相关批号最终质量的影响或潜在影响。

8.15 任何偏差都应当记录，并作解释。任何关键的偏差应当做调查。

8.16 应当标明主要设备的生产状态，可以标在每个设备上，或者用文件、计算机控制系统或其它替代的方法。

8.17 对需要进行返工或重新加工的物料应当适当地加以控制，防止未经许可就使用。 17

8.2 时间限制

8.20 如果生产工艺规程(检6.41)中规定了时间限制，这些时间限制应当遵守，以保证中间体和原料药的质量。所有偏差要有记录并解释原因。在加工到一个目标值时(例如，调节pH、氢化、干燥到预设标准)，时间限制可能就不合适了，因为反应或加工步骤的完成是取决于过程中的取样和测试的。

8.21 留作进一步加工的中间体应当在适宜的条件下储存，以保证其适宜于使用。 8.3 工序间的取样和控制

8.30 应当制定书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。工序间控制及其接受标准应当根据项目开发阶段或者以往的生产数据来确定。

8.31 综合考虑所生产中间体和原料药 的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。 前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严(如分离，纯化)。 8.32 关键的中间控制 (和工艺监测)，包括控制点和方法，应当书面规定，并经质量部门批准。

8.33 中间控制可以由合格的生产部门的人员来进行，而调节的工艺可以事先未经质量部门批准 ，只要该调节在由质量部门批准的预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当作为批记录的一部分，全部归档作证。

8.34 应当制定书面程序，说明中间物质、中间体和原料药 的取样方法。取样方案和程序应当基于科学合理的取样实践。

8.35 工序间取样应当按能防止污染所取的样品、其他中间体或原料药的程序进行。应当制订保证样品收集后的完整性的程序。

8.36 通常不必要对旨在监测和/或调节过程而做的工艺间测试进行异常数据调查。

8.4 中间体或原料药的混合

8.40 根据本文件的目的，混合的定义是为了生产出均匀的中间体或原料药而将同一质量规格内的物料混在一起的过程。 同一批号几部分(例如，收集一个结晶批号出来的几次离心机装的料)的工艺间的混和，或者混和从几个批号来的部分作进一步加工，看作是生产工艺的一部分，而不是混合。 18

8.41 超标的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合规格标准的目的。混合的每一个批号都应当是用规定的的工艺生产生产的，混合前应当单独检测，并符合相应的质量规格。

8.42 可接受的混合操作包括但不限于： - 将小批混和，增大批量

- 将多批同一中间体或原料药的零料(即量较小的分离出来的物料)混合成为一个批 号。

8.43 混粉过程应当充分控制并记录，混合后的批号应当根据情况进行测试，以确认是否

达到规格标准。

8.44 混合过程的批记录应当允许追溯到参与混合的每个单独批号。

8.45 如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应当验证，以显示混后批号的均匀性。 验证应当包括测试可能受混粉过程影响的关键属性 (例如，粒径分布，松密度和堆密度)。

8.46 如果混合会对稳定性有不良影响，应当对最终混合批号进行稳定性测试。 8.47 混合批号的有效期或复验日期应当以混和中生产日期最早的零料或批号为基准。

8.5 污染的控制

8.50 在得到充分控制的前提下，上一批号的同一中间体或原料药的剩余物可以带入下几个连续批号。例如，黏附在微粉机壁上的残留，离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿的结晶，将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不应当导致因带入降解物或微生物的污染而对已建立的原料药的杂质情况有不良影响。

8.51 生产操作应当防止中间体或原料药被其他物料污染。 8.52 处理精制后的原料药应当采取预防污染的措施。

9 原料药和中间体的包装和贴签 9.1 总则

9.10 应当有书面程序描述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待检、取样、检查和/或测试、放行和搬运。

9.11 包装和贴签用物料应当符合规定的规格标准。不合格者要拒收，不得用于

不适合于其的操作中。

9.12 每次运来的标签和包装材料应当有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。 9.2 包装材料 19

9.20 容器应当能够对中间体和原料药提供足够的保护，使其在运输和建议的贮存条件下不会变质或受到污染。

9.21 容器应当清洁，如果中间体或原料药有要求时，应当进行消毒，以确保适合于其预期的用途。这些容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免改变中间体或原料药的质量使其超出质量规格的限度。

9.22 容器被重新使用时，应当按照规定程序进行清洁， 并除去或涂毁以前的所有标签。

9.3 标签的发放和控制

9.30 只有获准人员才能进入标签贮存区。

9.31 应当采用程序来平衡发出的、使用的和退回的标签的数量，并评估以贴签的容器数和发出的标签数之间的偏差值。此种差异应当加以调查，调查应当由质量保证部门批准。

9.32 所有剩余的印有批号或与批有关内容的标签都应当销毁。收回的标签应当以防止混淆并提供适当标识的方式加以保留和贮存。 9.33 废弃的和过期的标签应当销毁。

9.34 包装操作中用于印刷标签的印刷设备应当加以监控，以确保所有印刷内容符合批生产记录中的内容。

9.35 应当仔细检查发放给某批的打印好的标签，其标识是否正确，并符合主生产记录的内容。检查结果应当记录在批生产记录中。

9.36 批生产记录中应当附一张代表那些所用标签的印制好的标签。 9.4 包装和贴签操作

9.40 应当有成文的程序确保使用正确的包装材料和标签。

9.41 贴签操作应当防止混淆。应当与涉及其它中间体或原料药的操作有结构上的或空间的隔离。

9.42 用于中间体或原料药容器的标签应当注明：确保中间体或原料药质量的关键信息，如名称、识别代码、产品批号和储存条件。 20

9.43 如果中间体或原料药要向制造商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应当包括制造商的名称、地址，装量，特殊的运输要求，和其他特殊的法定要求。对于有失效期的中间体或原料药，标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复验期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应当注明失效期。 9.44 包装和贴标设施应当在使用前进行检查，以确定下一次包装操作不需要的所有物料都已清除。该检查应当记录在批生产记录、设备使用记录或其它文件系统中。

9.45 应当检查已包装和贴标的中间体原料药，以确保该批的容器和包装的标签正确。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。

9.46 需向制造商的物料管理系统控制范围以外运输的中间体或原料药的容器应当用一种密封形式，以至于一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可

能被动过。

10 储存和分发 10.1 入库程序

10.10 应当提供在适当条件下(需要时控制温度和湿度)贮存所有物料的设施。应当记录对保持物料特性至关重要的贮存条件。

10.11 除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为其临时存放指定单独的存放区域，直至其今后用途确定为止。

10.2 分发程序

10.20 原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门授权，而且如果有合适的控制并有文件证明，可允许待检的原料药和中间体在公司的控制范围下，转移到另一部门。

10.21 原料药和中间体应当以对其质量不产生负面影响的方式运输。 10.22 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。

10.23 制造商应当确保运输原料药或中间体的合同接受方(承包人)了解并遵从相关的运输和贮存条件。 10.24 应当建立一个系统，可用它来对每批中间体和/或原料药的分发随时决定召回。

11 实验室控制 11.1 控制通则

11.10 独立的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。

11.11 应当备有阐述物料取样、测试、物料批准或拒绝，和实验室数据的记录及保存的书面程序。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。 21

11.12 所有的质量规格，取样方案和测试程序都应当科学合理并适当，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量规格和测试方法应当与注册/申报中的一致。可以有注册/申报以外的附加的质量规格。质量规格、取样方案和测试程序，包括相应的变更，应当由相关的组织机构起草，并由质量部门审核、批准。

11.13 应当根据已接受的标准和与生产工艺的一致性来制订合适的原料药质量规格。质量规格应当包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质，和残留溶媒)。如果原料药有微生物纯度的质量规格，应当制订并达到合适的总菌落数和致病菌的处置限度。如果原料药有内毒素的质量规格，应当制订并达到合适的内毒素的处置限度。

11.14 应当遵守实验室控制，并边操作边记录。对上述程序的任何偏离都应当有记录并作解释。

11.15 得到的任何不符合质量规格的结果都应当按照程序进行调查，并备案。该程序应当要求对数据进行分析，评价是否有值得注意的问题存在，分配整改措施的任务和结论。发现不符合质量规格的结果后，任何重新取样和/或重新测试都应当按照成文的程序进行。

11.16 应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液和贴标签。分析试剂或标准溶液应当酌情采用“用至”日期。

11.17 原料药生产时应当酌情获得合适的基本参考标准品。每一个基本参考标准品的来源要备案。每一个基本参考标准品安装供应商建议的储存和使用都应当有记录。从一个官方认可的货源得到的基本参考标准品，通常无需测试就可使用，只要其储存条件和供应商建议的一致。

11.18 从官方认可的货源处无法得到基本参考标准品时，应该制备一个“内部基本标准品”。应当做合适的测试来全面制订该基本参考标准品的鉴别和纯度。该测试的相关证明文件应当保留。

11.19 二级参考标准品应当用合适的方法来制备，鉴别，测试，批准和储存。每一批二级参考标准品在第一次使用前，应当与基本参考标准品进行比较，来确定其适用性。每一批二级参考标准品应当根据书面方案，定期进行重新确认。 11.2 中间体和原料药的测试

11.20 每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量规格。 22

11.21 每一种原料药都应当有杂质概况，描述用一特别控制的生产工艺生产出的典型批号中存在的已确认和未确认的杂质。杂质概况应当包括观测到的每一个杂质的鉴别或某个定量分析的标志(如保留时间)、范围，以及已确认杂质的类别(如有机的、无机的、溶剂)。杂质慨况一般与原料药的生产工艺和起源有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质慨况。ICH指南Q6B讲述了对生物技术的考虑。

11.22 每隔一段时间应当杂质慨况与药政申报中的杂质慨况，或与以往的数据比较，以查明原材料、设备操作参数和生产工艺的修改所造成的原料药的变化。 11.23 在规定微生物质量时，应当对每一批中间体和原料药作适当的微生物测试。

11.3 分析程序的验证－参见12章 11.4 分析报告单

11.40 有要求时应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。

11.41 分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上提供失效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上提供复验期。 11.42 报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度，和得到的数值结果(如果测试结果是数值)。

11.43 报告单应当由指定的质量部门人员写明日期并签名，而且应当注明原制造商的名称、地址和电话。如果测试是由重新包装者或重新加工者做的，则分析报告单应当注明重新包装者/加工者的名称、地址、电话，并附注原制造商的名称。 11.44 如果由重新包装者/重新加工者、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原料那批的报告单，并应当附上复印件。 11.5 原料药的稳定性监测

11.50 应当设计一个成文的、继续测试的程序，以监测原料药的稳定性特征，而其结果应当用于确定适当的贮存条件和复验日期或有效期。

11.51 用于稳定性测试的测试程序应当经过验证，并能显示稳定性。

11.52 稳定性样品应当存放在与销售容器相仿的容器中。例如，如果原料药是装在纤维桶内的袋子里销售的，稳定性样品可以包装在同样材料的袋中，放入相似

或相同与销售容器的材料的较小的桶中。 23

11.53 通常头三个销售批号应当放入稳定性监测计划，以证实复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药至少在两年内可望保持稳定，则所用的批号可少于三批。

11.54 以后每年至少应当加一批制造的原料药到稳定性监测计划(除非当年不生产)，并且至少每年测试，以证实其稳定性。

11.55 对于储存期较短的原料药，应当更频繁地测试。例如，储存期不超过一年的生物工程/生物制品和其它原料药，应当有稳定性样品，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不会受影响，可以考虑取消特定的测试间隔(如9个月的测试)。

1156 根据情况，稳定性储存条件应当与ICH的稳定性指南一致。 11.6 有效期和复验日期

11.60 当一个中间体要运送到制造商物料管理系统控制范围以外，并已制定了有效期或复验期时，那就应当有支持的稳定性信息(如发表的数据、测试结果)。 11.61 一种原料药的有效期或复验期应当基于稳定性研究所得数据的评估。通常会用复验期，而不用有效期。

11.62 如果 (1) 中试批号采用的生产方法和程序是模拟用于商业生产规模的最终工艺，而且 (2) 原料药的质量代表了商业生产规模的物料，则原料药的初步有效期或复验期可基于中试规模的批号。 11.63 应当取一个具代表性的样品进行复验。 11.7 留样

11.70 留样的包装和储存是为了今后可能会对原料药批号的质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。

11.71 适当标识的每一批原料药的留样应当保留到有制造商规定的该批号的有效期过后一年，或该批产品分发后三年，以长的为准。对于有复测期的原料药，相似的留样应当保留到制造商全部分发完该批号后三年。

11.72 留样应当储存在原料药储存的同样的包装系统中，或者与销售包装相同，或更具保护性。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。

12 验证

12.1 验证方针 24

12.10 公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。

12.11 关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围。包括： － 定义原料药生产的关键产品属性；

－ 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数；

－ 确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。 12.12 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。 12.2 验证文件

12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。

12.21 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型(回顾性、前瞻性、同步验证)和工序运转的次数。

12.22 应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 12.23 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。 12.3 确认

12.30 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的：

－ 设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的

确认。

－ 安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。

－ 操作确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内

按要求运行的成文的确认。

－ 性能确认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规格有效地、重现地进行运转的成文的确认。 12.4 工艺验证的方法

12.40 工艺验证(PV)是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的规格标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。

12.41 验证方法有三种，前瞻性验证是首选的方法，但在其它方法可采用的情况下也有例外。这些方法及其适用性见下文。 25

12.42 12.12中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行前瞻性验证。对原料药工艺所作的前瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。

12.43 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业分发，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。

12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况：

(1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2) 已确立了合适的中间控制和认可标准；

(3) 从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格； (4) 现有原料药的杂质慨情况已确定。

12.45 回顾性验证选用得批号应当是审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。可能要测试留样来回顾性地验证该工艺获取数据。

12.5 工艺验证的程序

12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从10 到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。

12.51 在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数。与质量无关的参数，例如为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

12.52 工艺验证应当确认每一个原料药的杂质慨况都在规定的限度内。杂质慨况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质慨况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。 12.6 已验证系统的定期审核：

12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或

工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格的物料，通常就不必验证了。 12.7 清洗验证 26

12.70 通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。

12.71 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效力、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。

12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。

12.73 取样应挡包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法 (如直接萃取)，如果合适的话，同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地测量出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制(如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机)，很难触及时，擦拭取样就无法实行。

12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检测限必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可达到的回收率。残留物的限度应当切实可行的，可检验的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。

12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺 (如，用于生产无菌产品的非无菌原料药)，设备清洗/消毒的研究应

当对付微生物和内毒素污染。

12.76 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目检能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。 12.8 分析方法的验证

12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。

12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。方法验证进行的程度应当反映分析的目的和原料药生产工艺的步骤。

12.82 在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备的适当的确认。 27

12.83 已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和合适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。

13 变更的控制

13.10 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。

13.11 对原料、质量规格、分析方法、设施、后援系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。

13.12 与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门审核和批准。

13.13 应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类(如，次要的或主要的)。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。

13.14 实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。

13.15 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。

13.16 关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或放入稳定性监测计划。

13.17 应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前的制剂药制造商。

14 物料的拒收和再用 14.1 拒收

14.10 不合格中间体和原料药应当做有标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。应当记录不合格物料的最终处置情况。 14.2 返工 28

14.20 将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤 (如 蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。然而，如果这种返工用于大多数的批号，那么该返工就应当作为标准生产工艺的一部分。

14.21 在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，不属于返工。

14.22 将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，这是进行返工返工，除非它已被列入规定的工艺中。在进行这种返工前，要仔细评估，以确保不会由于可能形成的副产物和过度反应物而对中间体或原料药的质量产生不良影响。 14.3 重新加工

14.30 在决定对不符合规定的标准或规格的批号进行重新加工前，应当对不符合的原因进行调查。

14.31 重新加工的批号应当接受适当的评估、测试，如有理由还要作稳定性测试，并成文备查，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相等。同步验证常常是重新加工程序的合适的验证方法。允许用一方案来规定重新加工程序，如何进行和预期结果。如果只有一批产品重新加工，可以写一份报告，一旦认为该批可接受，即可放行。

14.32 应当有程序对每一重新加工过批号与用规定工艺生产的批号进行杂质情况的比较。如果常规分析方法不足以描绘重新加工批号的特征，应当采用另外的方法。

14.4 物料和溶剂的回收

14.40 只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中)是可以接受的。

14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。

14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。

14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。 14.5 退货

14.50 退回的原料药和中间体应当做有标志，并隔离。 29

14.51 如果在中间体或原料药退货之前或退货期间的储存或运输条件，或者其包装容器的状况可能对其质量产生影响，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。

14.52 退回的中间体或原料药应当存有记录。每次退货的记录内容应当包括： － 收件人姓名和地址

－ 退回的中间体或原料药、批号和数量 － 退货原因

－ 退回中间体或原料药的用途或处置

15 投诉和召回

15.10 所有投诉，无论以口头或书面方式收到，都应当根据书面程序进行记录和调查。

15.11 投诉记录应当包括： － 投诉人姓名地址

－ 递交投诉者的姓名(必要时包括头衔)和电话 － 投诉性质(包括原料药名称和批号) － 受到投诉日期

－ 最初采取的措施(包括日期和执行者的身份) － 随后采取的任何措施

－ 对投诉人的回复(包括发出回复的日期) － 对该批中间体和原料药的最终处置。

15.12 投诉记录应当保存，旨在评估其变化趋势、涉及产品的发生频率及其严重性，以便采取额外的，有时是即时的纠正措施。

15.13 应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。

15.14 召回程序应当规定参与评估情况的人员、启动召回的方法、召回应当通知到的对象、以及召回后物料的处理方法。

15.15 如果情况严重或可能威胁生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。

16 协议制造商(包括实验室)

16.10 所有协议制造商(包括实验室)应当遵循本指南所规定的GMP。 特别应当注意防止

交叉污染，并保持可追溯性。

16.11 合同委托方应当对协议制造商(包括实验室)进行评估，以确保在合同地点发生的特定操作符合GMP。

16.12 合同委托方和合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式协议书，详细规定各方的GMP责，包括质量措施。

16.13 合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。 30

16.14 在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和核准，合同接受方不应当将合同中委托给他的工作转交给第三方。

16.15 生产和分析记录应当保存在操作现场，并随时可得。

16.16 应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法，规格标准或其它合同要求进行变更。

17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 17.1 适用性

17.10 本章内容适应于除原制造商以外，参与贸易和/或持有、处理、重新包装、重新贴签、运作和储存原料药或中间体的任何一方。

17.11 所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者都必须遵循本指南的GMP 。

17.2 已分发原料药的可追溯性

17.20 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留完整的已分发原料药和中间体的可追溯性。应当保留和可得到的文件包括： - 原有制造商的身份 - 原有制造商的地址

- 订单

- 装运帐单 (运输文件) - 接收文件

- 原料药或中间体的名称或命名 - 制造商的批号 - 运输和分发记录

- 所有确认的分析报告单，包括原制造商的 - 复验期或失效期 17.3 质量管理

17.30 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当按第2节的规定建

立并执行一个有效的质量管理系统。

17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检

17.40 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检应当在本指南中所制定的适当的GMP控制下进行，以防原料药或中间体的特性或纯度的混淆和损失。 31

17.41 重新包装应当在合适的，能防止污染和交叉污染的环境条件下进行。 17.5 稳定性

17.50 如果原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的制造商所使用的不同，就应当进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期。 17.6 信息的传达

17.60 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当将从原料药或中间体原制造商和客户之间传递所有质量或药政的信息。

17.61 将原料药或中间体提供给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当提供所供原料药或中间体的原制造商的名称和原批号。 17.62 需要时，代理还应当向药政当局提供原制造商的身份。按照原料药或中间体的原制造商和授受权代理之间的法律关系，原制造商可直接地或通过其授权代理向药政当局作回复。(此处“授权”是指由原制造商所给的授权) 17.63 应当遵循第11.4章所述有关报告单的指南。 17.7 投诉和召回的处理

17.70 参照第15章的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留他们收到的所有投诉和召回的记录。

17.71 如果情况允许，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当与原料药或中间体的原制造商一起审阅投诉，以确定是否应当与其他收到该原料药或中间体的客户，或者药政当局一起采取进一步的措施。对投诉和召回的原因应当由合适的一方进行调查，并记录备查。

17.72 如果投诉是针对原料药或中间体的原制造商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者保存的记录应当包括从原料药或中间体原制造商处得到的任何反馈信息 (包括提供的日期和内容)。 17.8 退货的处理

17.80 退货应当按照14.52条进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体退货的文档。

20. 术语表

Acceptance Criteria – 接收标准

接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准。

Active Pharmaceutical Ingredient (API)(or Drug Substance) – 活性药用成分 (原料药) 37

旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。 API Starting Material – 原料药的起始物料 用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药 的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。

Batch (or Lot) – 批

由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。在连续生产中，一批可能对应于与生产的某一特定部分。其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。 Batch Number (or Lot Number) – 批号

用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。

Bioburden – 生物负载

可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。生物负载不应当当作污染，除非含量超标，或者测得致病生物。

Calibration – 校验

证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。 Computer System – 计算机系统

设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。 Computerized System – 计算机化系统 与计算机系统整合的一个工艺或操作。 Contamination – 污染

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染原料、中间体或原料药。 Contract Manufacturer – 协议制造商 代表原制造商进行部分制造的制造商。 Critical – 决定性的

用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它有关参数或项目。 38

Cross-Contamination – 交叉污染

一种物料或产品对另一种物料或产品的污染。 Deviation – 偏差

对批准的指令或规定的标准的偏离。

Drug (Medicinal) Product – 药品

经最后包装准备销售的制剂(参见Q1A)。 Drug Substance – 药物 见原料药

Expiry Date (or Expiration Date) – 有效期

原料药容器/标签上注明的日期，在此规定时间内，该原料药在规定条件下贮存时，仍符合规格标准，超过这一期限则不应当使用。 Impurity – 杂质

存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。 Impurity Profile – 杂质概况

对存在于一种原料药中的已知和未知杂质的描述。 In-Process Control (or Process Control) – 中间控制

生产过程中为监测，在必要时调节工艺和/或保证中间体或原料药符合其规格而进行的检查。

Intermediate – 中间体 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。(注：本指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。) Lot – 批

见批(Batch)。

Lot Number – 批号 见批号(Batch Number) Manufacture – 制造

物料的接收、原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和分发以及相关控制的所有操作。 39

Material – 物料

原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药， 和包装及贴签材料的统称。

Mother Liquor – 母液

结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同级别的原料药和/或杂质。它可用于进一步加工。 Packaging Material – 包装材料

在储运过程中保护中间体或原料药的任何物料。 Procedure – 程序 对要进行的操作、要采取的预防措施以及与原料药或中间体生产直接或间接相关的方法的描述文件。 Process Aids – 工艺辅料

除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活性炭)。 Process Control – 工艺控制 见中间控制

Production – 生产 在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作。

Qualification – 确认

证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部分，但单独的确认步骤不构成工艺验证。 Quality Assurance (QA) – 质量保证

以确保所有原料药达到其应用所要求的质量，并维持质量体系为目的的全部组织安排的总和。

Quality Control – 质量控制

是否符合质量规格的检查或测试。 Quality Unit(s) – 质量部门

独立于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的QA 和QC部门，或个人，或小组。 Quarantine – 待验 40

在实物上或以其它有效方式将物料隔离，等待对其随后的批准或拒收做出决定的状态。

Raw Material – 原料

用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。

Reference Standard, Primary – 基准参考标准品

经广泛分析测试表明具有可信的高纯度的物质。这类标准品可以：1)来源于法定的机构，2)独立合成，3)来自于高纯度的现有生产物料，或4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。

Reference Standard, Secondary – 二级参考标准品 与基准参考标准品比较显示具有规定的质量和纯度，并用作日常实验室分析的参考标准品。

Reprocessing – 返工

将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤 (如 蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，而不是返工。 Retest Date – 复验日期

物料应当重新检验以确保其仍可使用的日期。 Reworking – 重新加工

将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接受的中间体或原料药(如：用不同溶剂的再结晶)。 Signature (Signed) – 签名

做过某一特定行动或审核的个人的一种记录。此类记录可以是首字母缩写、手写全名、个人印章或经证实的可靠的电子签名。 Solvent – 溶剂

中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。 Specification – 规格 一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的其它标准。它规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其

预期的用途。 “符合规格”表示物料按所列的分析程序测试时，会符合所列的接受标准。

Validation – 验证 41

为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。

Validation Protocol – 验证方案

说明如何进行验证和规定接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案确定工艺设备、关键性工艺参数/操作范围、产品特性、取样、收集的测试数据、验证的次数，以及可接受的测试结果。 Yield, Expected – 预期产量

在以前实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。 Yield, Theoretical – 理论产量

根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。

原料药的优良制造规范（GMP）指南 Good Manufacturing Practice Guide for

Active Pharmaceutical Ingredients (10 November 2000) 美国凯华股份有限公司上海代表处 编译 2001年11月第1版 2002年9月第2版

上海市南京西路1266号恒隆广场1203室 电话：62476247 传真：62476240 chemwerth@chemwerthchina.com

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