临床输液反应产生的原因探究

2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集

临床输液反应产生的原因探究

汪东海 湖州市第一人民医院 （湖州313000）

摘要 探讨临床输液反应产生的原因与过程，输液反应的分类，热原反应与热原样反应的区别，细菌、微生物及残虫、生物性有机微粒等生物性致热原，不溶性非生物性微粒对输液的污染，以及可能产生对人体的危害，提示在临床输液治疗中应采取的防范措施，减少和避免发生输液反应。 关键词 输液反应 热原反应 热原样反应 原因

临床输液反应是指临床输液过程中由于输液治疗行为或缺失导致受液患者出现体温升高、发热的临床反应症状。其它在输液过程中出现的诸如：过敏、呕吐、局部水肿、静脉炎、肺水肿、皮疹等问题，则不可称之为临床输液反应，而应当根据其不良反应产生的原因、特点、临床症状及组织学、病理学检查特征，将其分别归纳到药物副作用、药物不良反应与输液不良反应类别中去。

通过对临床输液反应问题的长期临床研究与实践，医药学家根据其发生的原因与特性，将其分为两类：其一，是大家熟知的热原反应，也称急性雪瓦氏反应；其二，因临床症状与热原反

［1］应相似，但产生原因不同，故称为热原样反应，也称慢性雪瓦氏反应。在很多不良反应报道分

析中常见到“药物热”现象，亦应在“热原反应”与“热原样反应”范围之内。

热原反应指输液中夹带的细菌、微生物及残虫、生物性有机微粒等生物性致热原（或称炎

［2］症因子）导致的体温升高、发热现象。这些生物性炎症因子的化学成分包括内毒素、异性蛋白、

生物性多糖体等，一般认为多系磷脂、脂多糖和蛋白的复合物。按《中国药典》（2005版）规定，注射剂的内毒素阈值K=5EU/（kg·h），即人每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量。注入人体的注射剂中含有热原量达1ug/ kg即内毒素输入超过阈值或短时冲击累积超过个体耐受阈值

［3］时就可以引起热原反应。据刘瑞东、崔颖所做的研究表明，在一定剂量范围内，内毒素剂量大

小与体温升高程度及维持时间有量效关系，当体内内毒素超过一定剂量时，体温不再上升，而产生热限；过量的内毒素反而因微循环障碍而使体温下降。

热原样反应是指由于输液中的不溶性非生物性微粒导致的体温升高、发热现象。其发病特征从时间上可分为急性反应，中期反应及远期反应。热原样反应微粒在人体内蓄积到超过个体耐受阈值时，人体做出的应激反应，主要取决于血液中的游离态微粒。热原样反应的致热程度与速度，不但与微粒的数量、大小有相关性，而且与微粒的理化性质和空间构型相关，当输入的量过大时，可能发生更为严重的不良反应，甚至死亡。当连续输入微粒的速度超过人体毛细血管系统拦截、过滤、黏附微粒的速度时，游离态微粒在血液中的数目不断累积增多，热原样反应将不可避免地发生。

1 导致热原反应发生的途径

临床上由于细菌、内毒素、异性蛋白等生物性有机微粒污染输液是热原反应产生的主要原因。

1.1 药品中带入 药品在生产过程中带入内毒素热原，药品在包装、运输过程中由于碰撞等因素，致容器产生裂痕，从而导致细菌污染；或因封口不严污染药品。

1.2 热原迭加累积现象 目前我国药品标准对大输液内毒素热原控制有确切的规定，但对小针剂还缺乏严格规定，单种输液药物内毒素热原虽未超量，但多种输液药物联合应用可能导致内毒素

［4］热原产生累加现象，达到或超过限定阈值，引起反应。

1.3输液器、注射器、针具等无菌消毒，包装不合格，可以污染输液，导致药液内毒素热原超标。

1.4 操作过程带入 护士无菌操作不严格，及血管穿刺时消毒不严等，均可造成细菌病毒污染的机会。

1.5 输液环境对药液的污染 空气过滤器质量差或缺失，无法有效拦截环境空气中的细菌病毒，致使带菌空气通过排气管接触药液，污染输液。

1.6 输注速度 当输液速度过快，内毒素输入量超过5EU/kg.h或个体耐受阈值时，可以导致热

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原反应发生。

2、导致热原样反应发生的途径

热原样反应的发生取决于输入药液中的微粒数量、大小，理化性质和空间构型。不溶性微粒是指注射液在生产或使用过程中经各种途径污染后存在于输液中的微小非注射性颗粒性杂质，其直径一般为1～2um。如尘埃微粒、玻璃屑、橡胶微粒、塑料微粒、不溶性无机盐微粒、活性碳微粒、纤维等，输液中这些微粒可引起静脉炎、血管肉芽肿、肺水肿、血栓、过敏反应、类热原

［6］反应等，严重危害人体健康。控制微粒对药液的污染程度，是预防热原样反应发生的关键所在，

导致微粒污染的途径主要有：

2.1药品中的微粒 在输液生产过程中，每个生产环节都可以产生微粒污染，包括原料、辅料的质量，生产卫生条件，工艺流程，规范管理等因素都会对药液产生不同程度的污染。

2.2 操作时产生的微粒污染 在临床准备、操作、输液等过程中均可以造成微粒污染，甚至产生

［7］肉眼可见的异物污染，导致输液中的不溶性有害微粒明显增加。

2.2.1 切割安瓿产生的玻璃屑 每切割一支安瓿大约可产生1-10万颗2μm以上的玻璃屑，产

［8］生的数量与切割安瓶的规范程度相关，也与安瓶质量有关。由于安瓶内呈负压状态，大部分玻

璃屑会被吸入安瓿中污染药液。

2.2.2 橡胶微粒脱落物 用注射针反复穿刺胶塞，可造成橡胶微粒脱落，每穿刺一次，至少可

［9］产生1万颗有害微粒，产生的数量、大小，与穿刺次数、针具及橡胶塞的品质呈相关性。

2.2.3 环境对药液的污染 实验证明：在开放条件下与万级护士站净化条件下配制输液，对其

［10］微粒污染情况进行对比，其微粒污染可相差10倍之多。病房内空气中的尘埃可使输液中微粒

污染大幅增加，其微粒污染是实验室中污染的600%，且输液时间越长，微粒污染情况越严重。因此，空气过滤器的质量、品质在临床输液中就显得极为重要。

2.2.4 接瓶时导致微粒增加 在接换输液瓶时，两瓶不同性质的输液药物在输液器内混合接触时，可以产生大量药物结晶微粒，甚至产生絮状沉淀反应，其严重程度有时足以产生致死性的严重后果。

2.3 存储时间和使用条件对药液的影响 药品放置时间越长，微粒增加越多，尤其是中药注射

［11］［12］剂，由于其主要微粒为胶原体，会随放置时间增加，不断吸附药物分子而增大，甚至产生

絮状沉淀（甘露醇等药物，会随温度降低产生药物结晶或沉淀）。大多数化疗药物在存储、使用过程中都需要避光，以避免药物分子的光分解反应，导致药物失效，或产生新的复合物、溶合物微粒。

2.4添加药物产生的微粒污染 在临床输液过程中，常直接在大输液中添加药物，少则1-2种，多则可达十几种，由于药物间的PH值、理化性质等差异性，药物分子间会产生一些物理化学反

［13］［14］应，形成药物结晶、溶合微粒，导致微粒数目增加。粉针剂由于生产工艺、技术水平等问

［15］题，赋型剂无法充分溶解，其所含微粒比水针剂平均高出5倍以上。

3. 建立输液反应的上报及处理体系

输液反应可能由某种或数种因素引起，其处理应涉及医疗、药剂、护理、院感、设备及管理部门等多方面的问题。发现输液反应需上报各相关部门，协同处理。

3.1 药剂科具体负责与药品质量相关的问题，如热原反应、热原样反应、药品不良反应等，并对药品质量及厂家进行核实；设备科负责核查与输液器具质量有关的问题；细菌污染反应与操作或污染有关，由护理、院感部门协同调查。

3.2 医院已有较为完善的药品不良反应报告与监测组织机构，也可将输液反应与药品不良反应共同纳入药品不良事件，在原有药品不良反应报告与监测组织机构基础上建立药品不良事件上报及处理体系，统一管理。

4. 注意药物不良相互作用

4.1理化配伍禁忌 是指输液与药物及药物与药物之间（包括前后组连续治疗的药物之间）因理［5］

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化性质的不同而发生反应，妨碍临床治疗。

4.2 药效学方面的不良相互作用 主要是指输液药物之间，以及同时使用的口服药物之间的药理作用产生拮抗，致使药效相抵而影响治疗。

4.3 药动学方面的不良相互作用 当多种药物随输液快速进入体内，在药物分布，生物转化及排泄过程中，其毒性可能集中作用于某一系统或器官，加重药物不良反应，导致药源性疾病发生。

4.4 正确选择溶媒 药物必须以适宜的溶媒作载体，才能输入体内，若是溶媒选择不当，会使药物与溶媒混合后发生变化而影响治疗，这一问题在中草药注射剂中较为突出。

4.5 不溶性微粒的影响 输液中加入药物后不溶性微粒会增加，且加入药物越多，不溶性微粒数累加越多。药物配伍后放置时间延长、配伍浓度的增加，导致不溶性微粒数显著增多。

4.6 选择正确的输液方法 输液速度应根据药物的性质及治疗需要进行具体调整，不要该快的不快，该慢的不慢。

4.7 输液配置时限 输液的稳定性与其本身加入药物的理化性质等因素密切相关，尤其是一些吸湿性强的粉针剂，加入输液配伍后放置时间过长，不仅容易分解降效，且易受环境温度、湿度、光线等影响及开放空气的污染，增加输液中的不溶性微粒数及热源量，有的输液还会出现浑浊现象，直接影响治疗。

4.8 输液环境及器具 输液本身的温度，输液环境的温度，光线以及输液器具的材质等均对输液治疗有一定影响，均与输液反应有关，光线可加速氟罗沙星、两性霉素B、硝普钠等药物的分解，需采取避光措施。输液器具（特别是聚氯乙烯塑料材质），对尼莫地平、硝酸甘油、胺碘酮、安定、胰岛素等药物均有不同程度吸附作用，尤其对含量低微药物，被吸附后将不再有治疗作用。

临床发热现象产生的原因是一个复杂且很难鉴别区分的问题。内源性发热，热原反应与热原样反应三者之间应当如何科学地在分子学层面上的鉴别区分有待于进一步研究。

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