磷酸化cjun氨基末端激酶蛋白和α平滑肌肌动蛋白在肺纤维化大鼠中的表达及意义

中国药物与临床2012年1月第12卷第1期Chinese Remedies &Clinics ，January 2012,Vol.12,No.1肺间质纤维化是一种渐进性加重的致命性弥漫

性肺疾病。肺内成纤维细胞和损伤的气道上皮细胞

向肌成纤维细胞转分化是特发性肺纤维化发生的重

要病理因素［１］，α鄄平滑肌肌动蛋白（α鄄ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ

ａｃｔｉｎ，α鄄ＳＭＡ）是研究肌成纤维细胞分化的标记物。

近年来，肺纤维化转分化病理过程中涉及到的信号

通路一直是研究的热点。ｃ鄄ｊｕｎ氨基末端激酶（ｃ鄄ｊｕｎ

ＮＨ２鄄ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）

信号通路参与调控许多细胞增殖、分化与凋亡，是丝裂原活化蛋白激酶家族的

重要一员［２］。Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等［３］发现ＪＮＫ信号通路在人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化中发挥作用，而关于体内ＪＮＫ信号通路在肺纤维化转分化过程中是否发挥作用尚未见相关研究报道。ＳＰ６００１２５作为ＪＮＫ激酶抑制剂，可特异性阻断ＪＮＫ细胞信号通路［４］。本实验使用ＳＰ６００１２５进行干预，通过观察大鼠肺组织中ｐ鄄ＪＮＫ和α鄄ＳＭＡ的表达水平，从分子信号角度探讨肺纤维化转分化的发病机制。1材料与方法１．１主要试剂及药品：盐酸博莱霉素（ＢＬＭ，１５ｍｇ/支，日本化药株式会社）；ＳＰ６００１２５（１０ｍｇ/支，美国磷酸化c 鄄jun 氨基末端激酶蛋白和α鄄平滑肌肌动蛋白

在肺纤维化大鼠中的表达及意义

张彩霞刘学军

!!!!!!【摘要】目的观察肺纤维化大鼠中磷酸化ｃ鄄ｊｕｎ氨基末端激酶（ｐ鄄ＪＮＫ）蛋白和α鄄平滑肌肌动蛋白（α鄄ＳＭＡ）

的表达，进一步分析ＪＮＫ信号通路在该病理生理过程中的作用。方法将５４只健康雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠随机分为对照组、模型组和ＳＰ６００１２５组。气管内注入博莱霉素制备肺纤维化模型，于造模当日起，各组给予相应药物，分别于第７、１４、２８天处死大鼠，取肺组织行苏木素-伊红（ＨＥ）

染色，光镜下观察大鼠肺组织病理学变化；碱水解法检测肺组织羟脯氨酸（Ｈｙｐ）

含量；应用免疫组织化学法检测肺组织中ｐ鄄ＪＮＫ和α鄄ＳＭＡ的蛋白表达水平。结果模型组第７天肺泡炎程度最严重，于第２８天形成显著肺纤维化，Ｈｙｐ含量于第２８天达高峰，其ｐ鄄ＪＮＫ、α鄄ＳＭＡ的含量与对照组比较均明显升高；ＳＰ６００１２５组各时间点肺泡炎和纤维化程度低于模型组，且Ｈｙｐ、ｐ鄄ＪＮＫ、α鄄ＳＭＡ的含量亦低于模型组；模型组α鄄ＳＭＡ与ｐ鄄ＪＮＫ蛋白含量呈显著正相关。结论肺纤维化病理过程可能与ｐ鄄ＪＮＫ表达增加并活化α鄄ＳＭＡ的表达有关，应用ＳＰ６００１２５对肺纤维化有抑制作用。

【关键词】JNK 丝裂原活化蛋白激酶类；肺纤维化；平滑肌肌动蛋白类

The expression and significance of p 鄄JNK protein and α鄄SMA in rats with pulmonary fibrosis ZHANG Cai 鄄xia,LIU Xue 鄄jun.Department of Geriatrics,the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

【Abstract 】Objective To determine the expression of phosphorylated c 鄄jun amino acid terminal kinase (p 鄄JNK)protein and α鄄smooth muscle actin (α鄄SMA)in rats with pulmonary fibrosis,and to further explore the role that JNK signaling pathway plays in the pathogenesis.Methods Fifty 鄄four healthy male Wistar rats were randomly assigned to control group,model group and SP600125group.The pulmonary fibrosis models were prepared via intratracheal in 鄄jection of bleomycin on the initial day.Rats were randomly sacrificed on days 7,14and 28.Pathological changes un 鄄der light microscope were examined after extracting the lung tissues followed by HE staining.The level of hydroxypro 鄄line in the lung tissue was detected applying alkaline hydrolysis technique,and expression levels of p 鄄JNK and α鄄SMA were tested via immunohistochemical assay.Results In model group,alveolitis was most serious on day 7and a marked pulmonary fibrosis formed on day 28.The level of hydroxyproline also peaked on day 28,and the contents of p 鄄JNK and α鄄SMA were significantly higher than those in control group.The SP600125group showed milder alve 鄄olitis and fibrosis at all time points,and the levels of hydroxyproline,p 鄄JNK and α鄄SMA were remarkably lowered as compared with model group.In addition,there was a marked positive correlation between p 鄄JNK protein and α鄄SMA in model group.Conclusion The pathogenesis of pulmonary fibrosis may be associated with expression of p 鄄JNK and activation of α鄄SMA.SP600125is capable of inhibiting pulmonary fibrosis.

【Key words 】JNK mitogen-activiated protein kinases ；Pulmonary fibrosis ；Smooth muscle actin

作者单位：０３０００１太原，山西医科大学第一医院老年病科

通信作者：刘学军36··

万方数据

中国药物与临床2012年1月第12卷第1期Chinese Remedies&Clinics，January2012,Vol.12,No.1

ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ公司）；羟脯氨酸试剂盒（南京建成科技有限公司）；兔抗鼠ｐ鄄ＪＮＫ多克隆抗体（美国Ｂｉｏｗｏｒｌｄ公司）；二甲基亚砜（ＤＭＳＯ）、鼠抗鼠α鄄ＳＭＡ单克隆抗体、ＳＡＢＣ试剂盒（武汉博士德公司）。１．２模型建立与分组：健康雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠５４只，体质量为（２００±２０）ｇ，由山西医科大学生理实验室动物房提供。将大鼠随机分为对照组、模型组和ＳＰ６００１２５组，每组各１８只。模型组于气管内滴注ＢＬＭ0.9%氯化钠注射液０．３ｍｌ（５ｍｇ/ｋｇ），造模当日腹腔内注射ＤＭＳＯ液０．３ｍｌ；ＳＰ６００１２５组同样方法造模，造模当日腹腔内注射ＳＰ６００１２５溶液０．３ｍｌ（１５ｍｇ/ｋｇ，用ＤＭＳＯ溶解至０．３ｍｌ），一次性给药；对照组气管内滴注0.9%氯化钠注射液０．３ｍｌ，造模当日腹腔内注射ＤＭＳＯ液０．３ｍｌ。

１．３标本采集与处理：于造模后第７、１４、２８天分别处死每组大鼠各６只，沿气管打开胸腔，切取右肺。取右肺上中叶保存于-２０℃冰箱，待测羟脯氨酸（Ｈｙｐ）含量；取右肺下叶，中性甲醛固定，石蜡包埋、切片。

１．４指标检测：①肺组织病理学观察：将切片行苏木素鄄伊红（ＨＥ）染色，在光学显微镜下观察肺组织病理学变化。②肺组织Ｈｙｐ含量测定：取冻存肺组织湿质量３０～１００ｍｇ，采用样本碱水解法，按照试剂盒说明书操作。③肺组织中ｐ鄄ＪＮＫ及α鄄ＳＭＡ的测定：采用免疫组织化学法，严格按照ＳＡＢＣ试剂盒提供的方法操作。其结果应用图像分析系统进行分析，分析阳性着色的灰度值。

１．５统计学处理：采用ＳＰＳＳ１９．０统计软件进行分析，计量资料以x±s表示。采用单因素方差分析，多组间两两比较采用ＬＳＤ法分析，用Ｐｅａｒｓｏｎ方法进行相关性分析，以Ｐ＜０．０５为差异具有统计学意义。2结果

２．１肺组织病理学改变：对照组各时间点未出现明显的病理改变。模型组第７天呈现典型肺泡炎改变，肺泡腔内可见大量炎性细胞浸润；第１４天肺泡炎较前减轻，成纤维细胞大量增生，肺泡隔明显增宽，胶原沉积，部分肺泡结构破坏；第２８天肺泡炎程度进一步减轻，肺纤维化程度明显加重，肺组织结构严重破坏，肺泡腔明显缩小，肺间质被胶原蛋白和成纤维细胞替代。ＳＰ６００１２５组各时间点肺泡炎和纤维化程度较模型组有所减轻。

２．２肺组织Ｈｙｐ含量：模型组和ＳＰ６００１２５组的Ｈｙｐ含量随时间延长持续升高，于第２８天达高峰。第７天３组动物间Ｈｙｐ含量比较差异无统计学意义，第１４、２８天３组动物间Ｈｙｐ含量比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表１。

２．３各组大鼠肺组织ｐ鄄ＪＮＫ蛋白表达：模型组各时间点ｐ鄄ＪＮＫ蛋白均明显表达（灰度值越小着色越深，蛋白含量越高），以第１４天最明显。对照组及ＳＰ６００１２５组第１４、２８天ｐ鄄ＪＮＫ蛋白表达均较模型组降低（Ｐ＜０．０５）。见表２。

２．４各组大鼠肺组织α鄄ＳＭＡ表达：α鄄ＳＭＡ主要定位于纤维化肺组织成纤维细胞，血管、支气管壁平滑肌细胞中。如表３所示，对照组各时间点几乎无阳性蛋白表达；与对照组比较，各时间点模型组均见明显表达，以第１４天明显（Ｐ＜０．０１），然后降低；ＳＰ６００１２５组在各时间点较对照组同期高表达，以第１４天为明显，其高表达与模型组于第１４、２８天差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。

２．５模型组大鼠ｐ鄄ＪＮＫ蛋白与α鄄ＳＭＡ表达水平相关性分析：如表２、３所示，模型组ｐ鄄ＪＮＫ蛋白和α鄄ＳＭＡ在第７天即见升高，于第１４天表达最高，第２８天下降，α鄄ＳＭＡ随ｐ鄄ＪＮＫ蛋白表达量的增加而增加，经相关性分析，二者呈正相关（ｒ＝０．９２７，Ｐ＜０．０５）。3讨论

传统观点认为炎症是导致肺纤维化的主要机制，然而，多年的临床实践证明抗炎治疗并不能显著改善肺纤维化，更不能降低肺纤维化疾病的病死率［５］。!!!!!!!!!!!!!表１各组大鼠肺组织Ｈyp含量的变化（x±s）ｍｇ/ｇ组别只数第７天第１４天第２８天

对照组１８０．３７±０．０５０．３９±０．０6０．３８±０．０７

模型组１８!０．４８±０．０６a!０．７4±０．１１a!０．９７±０．１2a ＳＰ６００１２５组１８０．４２±０．０３!０．５3±０．１０bc!０．７０±０．１3ac !!!注：与对照组比较aＰ＜０．０１，bＰ＜０．０５；与模型组比较cＰ＜０．０１

表２各组大鼠肺组织ｐ鄄ＪＮＫ蛋白表达灰度值（x±s）组别只数第７天第１４天第２８天

对照组１８１９３±７１９５±８１９4±８

模型组１８!!１６9±1０a!１３７±8a!１４９±９a

ＳＰ６００１２５组１８!１７9±9b!!!１５７±１１ac!!１６０±9ad

!!!注：与对照组比较aＰ＜０．０１，bＰ＜０．０５；与模型组比较cＰ＜０．０1，dＰ＜０．０5

表３各组大鼠肺组织α鄄ＳＭＡ表达灰度值（x±s）组别只数第７天第１４天第２８天

对照组１８１８５±７１８3±9１８３±7

模型组１８!!１６０±１０a!!１１３±１3a!１４５±９a

ＳＰ６００１２５组１８!!１７０±10b!１５1±９ac!!!１60±１２ad !!!注：与对照组比较aＰ＜０．０１，bＰ＜０．０５；与模型组比较cＰ＜０．０1，dＰ＜０．０5

37

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万方数据

中国药物与临床2012年1月第12卷第1期Chinese Remedies &Clinics ，January 2012,Vol.12,No.1

近年观点认为，成纤维细胞灶在特发性肺纤维化的发病过程中起关键作用，主要由肌成纤维细胞构成，以α鄄ＳＭＡ的表达、产生大量胶原纤维、收缩性能力

增强为特点，使肺组织结构破坏［６，７］

。当出现大量的成纤维细胞灶时，提示纤维化处于进行性活动期，成纤维细胞灶可作为特发性肺纤维化进入不可逆纤维

化过程的组织病理指标［８］

。目前，已认识到信号通路在肺纤维化发生发展中起重要的作用。因此，以肺

成纤维细胞为治疗靶细胞，通过调控干预致肺纤维

化的信号通路，抑制其过度增殖和转分化，诱导其凋亡，可能是治疗肺纤维化的一种新手段。

博莱霉素诱导大鼠肺纤维化动物模型是目前公

认的用于研究人类肺纤维化的动物模型［９］

。本实验

应用博莱霉素成功制备大鼠肺纤维化模型，肺组织病理切片ＨＥ染色观察发现第７天呈典型的肺泡炎改变，第２８天形成明显的肺纤维化。同时，代表胶原含量的肺组织Ｈｙｐ含量随时间逐渐升高，于第２８天

达峰值，明显高于对照组，这与Ｍａ等［１０］

的报道一致。

近年来，肌成纤维细胞在肺纤维化中的作用及其机制越来越受到重视。本研究显示，模型组α鄄ＳＭＡ在第７天可见少量表达，第１４天表达最高，第２８天下降，但仍高于对照组（Ｐ＜０．０１）

。α鄄ＳＭＡ表达的时间趋势与肺泡炎向肺间质纤维化演变的趋势相一致，证明当出现大量的高表达α鄄ＳＭＡ的肌成纤维细胞时，提示纤维化处于进行性活动期。本研究结果表明，从第７天后至第２８天，博莱霉素模型组α鄄ＳＭＡ

均持续高表达，与Ｖｉｔｔａｌ等［１１］

的研究结果相一致。上述结果证明表达α鄄ＳＭＡ的肌成纤维细胞持续存在是导致肺纤维化进行性发展的原因。同时，本研究ＪＮＫ信号通路中重要信号蛋白ｐ鄄ＪＮＫ在肺纤维化转分化中的表达情况，模型组在第７天表达即见升高，于第１４天达到高峰，２８天下降，仍较对照组为高。经相关性分析显示，ｐ鄄ＪＮＫ蛋白含量与α鄄ＳＭＡ含量呈显著正相关（ｒ＝０．９２７，Ｐ＜０．０５）

，表明肺纤维化存在ｐ鄄ＪＮＫ蛋白的过度表达，过度表达ｐ鄄ＪＮＫ蛋白与肌成纤维细胞活化相关。当应用ＪＮＫ通路特异性阻断剂ＳＰ６００１２５对大鼠进行干预时，肺组织病理学结果显示各时间点肺泡炎和纤维化程度较模型组有所减轻。同时，免疫组织化学法结果显示实验第１４、２８天α鄄ＳＭＡ和ｐ鄄ＪＮＫ蛋白表达均较模型组减弱（Ｐ＜０．０５）

。综上所述，我们在体内证实了ＪＮＫ信号通路可能在肺纤维化转分化过程中发挥重要作用。作为在多种细胞因子致纤维化过程中均有重要

作用的ＪＮＫ信号通路［１２，１３］

，可能成为肺纤维化防治的一个突破点。但由于本研究样本数量较少且仅以

动物为研究对象，其结论有待于通过大量深入的研究并结合临床实验来验证。

参考文献

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38··

万方数据

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/kvye.html