药物分子设计的策略_论药效团和骨架迁越

药物分子设计的策略_论药效团和骨架迁越

第18卷　第2期

2008年4月　总82期

中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol118　No12　p.147Apr12008

Sum82

文章编号:1005-0108(2008)02-0147-11

药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越

郭宗儒

(中国医学科学院药物研究所,北京100050)

摘　要:药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需

结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”,位的杂乱性。杂乱性越大,,,成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;;,即骨架迁越。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。

关键词:;中图分类号:A

Strategyofmoleculardrugdesign:pharmacophore

andscaffoldhopping

GUOZong2ru

(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China)

Abstract:Drugmoleculesarecomposedofscaffoldandpharmacophore.Thelatterisanassemblyofphysico2chemicalfeaturesandtheirspacialarrangementresponsibleforaspecificactivity.Discreteatoms,groupsand/orfragmentsconstitutepharmacophore,whichincorporateswithanintegratedscaffoldtoformanac2tualmolecule.Thesamepharmacophoreimplantedonvariousscaffoldsprovidesstructurallydiversecom2poundsthatactonthesamebiologicaltarget.Basedontheflexibilityandplasticityofreceptors,scaffoldscanberationallytransformed,whichleadsto“promiscuity”.Promiscuitydenotesthevariabilityanddiversityofreceptorbindingsites.Themorepromiscuityofthereceptor,themorestructuraldiversitytheligandmoleculeaccommodates,whichtranslatesintomoreroomforscaffoldvariationandhighersuccessrateindrugdiscovery.Intheevolutionofhitstoleadsandtheoptimizationofleadstodrugcandidates,theessenceistoperformappropriatemolecularoperation,includingpreservingpharmacophore,varyingscaffolds,andmodifyingfunctionalgroupsand/orsidechains,toconvertorganiccompoundsintomedicineswithsafety,ef2ficacy,stabilityandcontrollability.Thestrategiesinscaffoldalterationcanbeclassifiedintothreeaspects:bio2isosterism,privilegedstructure2oriented,andscaffoldhopping.Thepurposeistoimprovephysico2chemi2calproperties,pharmacokineticbehaviors,andmetabolic/chemicalstabilityaswellasto

conveyastructuralnoveltytocompounds.Thismini2reviewistodiscusstherelationshipbetweenpharmacophoreandscaffoldandillustratemethodsandskillsinthescaffoldhoppingwithsomeexamples.Keywords:pharmacophore;isosterism;privilegedstructure;scaffoldhopping

收稿日期:2007-11-23

作者简介:郭宗儒(1938-),男(汉族),河北正定人,研究员,博士生导师,1958年北京医学院药学系毕业,1965年协

和医大研究生毕业,主要从事药物分子设计与化学合成,Tel:(010)83155752,E2mail:zrguo@。

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近30年来,以生物靶标为核心的新药研发模式已占主导地位,并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用,例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。然而,新的技术和方法并没有提高新药研发的效率。尽管药物研发经费每年以13%的速度增长,而新化学实体的数目未见增加,每年仍是20～30个,投入和产出越发拉大。

造成上述结果的原因是多方面的。笔者认为,在生物学上,用过于简化的靶蛋白代表复杂疾病体系,以“一药作用于一个靶标,治疗一种疾病”的原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用有其局限性。的顽强性,,,或优化过程,,特别是体外活性,而忽略药物的多重属性要求,如物化、药代和安全性等,导致在开发后期会因这种或那种原因被迫中止。

为摆脱上述困境,人们发展了许多方法,例如:将高通量筛选方法与数据整合技术相结合[1];基于细胞系统生物学的实验[2-3];基于片断的药物分子设计[4-5]以及骨架迁越等方法[6]。这些方法从不同的侧面发现和优化先导物,使研发的先导物品质高,候选化合物更接近药物,提高了成药的效率。

药物分子设计是构建化合物结构的分子操作,实质是对药效团和结构骨架的化学处置,是药物化学的重要组成部分,本文就药效团和骨架迁越方法在先导物的发现与优化过程的作用作简要的评述。

药效团是药物呈现特定活性的微观结构:药效团是药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布。这个药物化学和药理学的重要概念,是对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述,揭示药物2受体结合的物化特征,因而作用于不同靶标的药效团特征不同。

关于药效团的生成,可从靶标分子的三维结构出发,即从分析蛋白的结合腔或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎而成;也可在受体结构未知情况下,通过研究药物的构效关系,分析活性有无的结构界面(定性),或活性强弱的结构差异(定量)产生,从而抽象出散在的、非

连续性的物理化学特征。所以,药效团是对构效关系的深化认识。药效团的特征是具有物理或化学功能的单元,用原子、基团或化学片断来表示,可分为6种:正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心,这6种特征可以不同的组合和距离,形成特定的药效团。

药物分子是由骨架与药效团组合而成:药效团是对已有活性分子结构本质的解析,是对现实药物的深化认识与抽象。但药效团只有“附着”在化学骨架上,,分子骨架犹如“。没有适宜的骨,药效团得不到准确的体现,不能呈现药理活性;没有药效团的化学骨架,不会产生药理作用,不能称其为药物。所以,药效团与骨架是相互依赖而存在的,二者缺一不可,共存于药物分子中。这样,药物可认为是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团所组成,新药的创制,即是在发现活性分子基础上变换骨架的结构。

分析快速追踪性(me2too/me2better)药物之间的结构关系,可认为是保持药效团前提下

,变换结构骨架,或者不改变骨架,只变换骨架上的某些原子或基团。保持药效团不变,保障和维持了特定的药理活性;变换分子骨架,赋予了分子新的性质,例如改善药代性质或物化性质,有利于发挥药效,同时,新的骨架体现了结构的新颖性,具有知识产权的自主性。

骨架变换的依据是受体的柔性和可塑性,形

(promiscuity)的空间,杂乱性并非成了“杂乱性”是贬义词,表示了受体结合部位的可变与多样性,倘若这种杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多[7]。

快速追踪性药物的结构变换可有不同层次:按照已有活性化合物的结构,设计合成新的具有知识产权的类似的化合物,可以有不同的修饰和变换方法。修饰的方略,既可以是母核上原子或边链的变化,也可以改变母核骨架。这些药物化学方法,按照成熟程度大体可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构2活性演化的方式变换骨架结构。

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1　以生物电子等排原理变换骨架

结构

利用生物电子等排原理对原子、基团或片断加以变换,包括环2链/链2环的变换、骨架的完全变换等。经典的电子等排扩展为生物电子等排后,分子设计中的相似性概念更加宽泛,等排原理形成了多层次的替换。

芳环或脂环之间的变换是片断的置换,环之

间π电荷与疏水作用的相似性,常见于跟踪性研发。例如抗抑郁药氟西汀(1,fluoxetine)、依他普仑(2,escitalopram)、度洛西汀(3,duloxetine)为52HT重摄取抑制剂(度洛西汀又是去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂),它们的药效团为碱性氮原子和两个芳香环,芳环的置换既包含了药效团的等排变换,也体现了分子骨架的变化(苯环、苯并二氢呋喃环和萘环)

。

的典型代表,骨架只起到药效团的定位和支撑作用。奥司米韦(4,oseltamivir)骨架为环己烯,扎那米韦

(5,zanamivir)骨架是二氢吡喃,派拉米韦(6,peramivir)骨架为环戊烷,而药效团羧基、碱性氮原子(胍基或氨基)以及甲基的相对位置是相同的。

HMG2CoA还原酶抑制剂即“他汀”类降胆固醇药物,都含有二羟基戊酸(或形成内酯)的片断,经两个碳原子与一疏水片断结合,这两个片断既是药效团又形成了分子整体。对天然产物洛伐他汀(7,lovastatin)进行优化,实际是保持二羟基戊

酸的片断不变,只改换骨架的疏水片断,如氟法他汀(8,fluvastatin)和阿托伐他汀

(9,atorvastatin)等。分子模拟表明,这些药物都以相同的方式与HMG2CoA还原酶结合[8]。该酶具有柔性构象及杂乱性的结合腔,可容纳不同骨架的他汀类药物。

值得提及的是,全球持续销售量最大的药物阿托伐他汀专利保护即将到期,辉瑞公司为研发新一代他汀,则以阿托伐他汀为起点,合成与吡咯

并环的构象限制体,发现含七元内酰胺并吡咯骨架的化合物10

仍保持很高的活性[9]。

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变换的参考与应用。

根据统计,临床上半数以上药物的骨架结构集中于32种结构片断,说明这些结构骨架占有优势[11

],笔者对天然和合成的优势结构亦作了分析[12]。其中,苯并(二)氮卓　、联苯、苯基吡啶、苯基21,42二氢吡啶、N2苯基哌嗪、二苯甲烷及其并环等结构是比较成熟的常用结构骨架,本文不拟详述。值得一提的是,激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位。由于激酶在催化受体蛋白磷酸化、起主要作用ATP的,。,发现了不同骨架的激酶抑制剂。Ghose等对激酶抑制剂的结构进行了分析,提出最大共同的亚结构(MCS)概念,总结出如图1所列的骨架分子[13]。

2　以优势结构为导向变换骨架结构

优势结构(privilegedstructure)是药物分子设计的一个概念,最先为Evans提出,其含义是“某[10]子”,,即把成功,便于骨架

Figure1　Thescaffoldofkinaseinhibitors

3　以结构2活性演化的方式变换骨

架结构

骨架迁越(scaffoldhopping)概念最早是以计算技术引入到新药研究的,其目的是在已知的数据库中,寻找与苗头化合物完全不同的拓扑骨架,但仍然保持原有的生物活性[14-15]。换句话说,就是从已知的活性分子结构出发,通过计算化学方法发现新的拓扑结构和活性分子。由于在新药

研究中的重要价值,骨架迁越在现代药物化学领域占有突出的地位。但骨架迁越的理念已不限于计算的方法,药物化学家在用传统的类似物设计方法的同时,还对先导物作骨架设计,以设计全新骨架,实现骨架的迁越[16]。

由苗头物到先导物的演化过程,以及先导物优化成候选药物,大都涉及了骨架的变换,骨架迁越改变已有活性分子的母体结构,其目的有多方面考虑:1)增加药物的溶解度:将亲脂性的骨架用极性骨架替换;2)改变药物的分配性:调整骨

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架亲水2亲脂的相对程度;3)提高药物的稳定性:将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性的毒性低的骨架替换;4)改善药代动力学性质:药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致,例如,以吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素P450结合,呈现不良反应;氨基噻唑的骨架具有代谢不稳定性。5)降低分子的柔性:一些活性分子的柔性键过多,如肽类药物,构象的多样性导致与受体的亲和力降低,用刚性骨架替换,可改善结合力,并且也改善药代动力学行为。6)提高对受体的亲和力:

有的骨架不只是对药效团起支撑作用,而且也参与同受体的结合,改变骨架可以提高对受体的亲和力。

7)从知识产权的角度考虑,架的改变,产生了新的结构,能够获得专利保护。

下面以实例说明基于药物化学方法的骨架迁越。311　52HT重摄取选择性抑制剂

抗抑郁药52HT重摄取选择性抑制剂有多种结构骨架,例如:氟西汀(11,fluxetine)为苯氧基取代的苯丙胺化合物,舍曲林(12,sertraline)为苯基取代的四氢萘胺,帕罗西汀(13,paroxetine)为苯氧甲基取代的42苯基哌啶,它们是完全不同的分子类型,但其抑制52HT转运蛋白的结构基础有共同性,胺,,,仲胺是在链

。

312　多巴胺受体激动剂

多巴胺受体激动剂具有多样性骨架,但都含有多巴胺(14,dopamine)的结构因素。阿朴吗啡(15,apomorphine)为D2激动剂,用于治疗帕金森病和男女性功能障碍,为四氢萘并四氢异喹啉结构,苯乙胺片断隐含于儿茶酚和四氢异喹啉环之中。非诺多泮(16,fenoldopam)是D1激动剂,临

床治疗高血压,为苯并氮　骨架,也含有儿茶酚乙

胺的结构。罗替戈汀(17,rotigotine)为D2和D3激动剂,治疗帕金森病和多动腿综合征,分子的骨架为四氢萘胺。喹吡罗(18,quinpirole)为D2激动剂,治疗高血压病,骨架为吡唑并八氢喹啉,隐含的吡唑乙胺是多巴胺的电子等排体。

313　水杨酸与喹唑啉环的骨架变换甲氧基变换成乙基(23),活性提高到IC50=4nmol L-1,降低了分子的极性[17]。这个实例说

水杨酸与喹唑啉环之间在新药设计中是常见的骨架迁越。薰草菌素A(19,lavendustinA)是微生物代谢产物,对表皮生长因子受体激酶具有抑制活性,分子中含有水杨酸和对苯二酚片断,由于极性过强不能穿越细胞膜,因而对A431细胞无抑制活性。即使去除一个苯酚片断(20)仍无抑制细胞作用,进而将对苯二酚基甲醚化和羧基酯化(21,IC50=47nmol L-1)

,并进行了临床研究。依据水杨酸与喹唑啉环互为电子等排体,得到化合物22(IC50=7nmol L-1),再将喹唑啉环上的

明在骨架迁越中,水杨酸成功地变换为喹唑啉环。

Blum等研究VR1拮抗剂也涉及水杨酸与喹

唑啉环的变换。VR1又称TRPV1,属于离子通道瞬时型受体家族的成员,VR1受体阻断剂是抑制疼痛的非阿片类药物。Blum等经普筛发现芳香脲化合物24具有拮抗作用,但溶解度和生物利用度低,具有化学和代谢不稳定性。经电子等排置换B环,合成得到化合物25,提高了化学和代谢稳定性。进一步合成类似物,得到化合物26

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152中国药物化学杂志第18

卷

(IC50=43nmol L-1),但水杨酸片断的羟基被甲

氨基喹唑啉,得到化合物27(IC50=111nmol L-1,t1/2=811h,tmax=017h,F=99%),成为新一轮的先导化合物[18]

。

基化后,IC50>4000nmol L-1,说明分子内氢键和平面的重要性。为此,将二芳基酰胺杂环化成

笔者等对表皮生长因子(EGFR)激酶抑制剂进行了研究,根据EGFR抑制剂艾罗替尼(28,er2lotinib)与激酶晶体的三维结构的结合特征,设计合成了水杨酸酰苯胺类化合物(29),水杨酸的酰基氧与酚羟基形成分子内氢键,两个氧原子也作为氢键接受体锁定在激酶的活性部位,取代的苯

胺环以低能构象的取向进入疏水腔。为了提高对EGFR的抑制活性,于4位(相当于喹唑啉环的6位)连接烯丙酰氨基,后者作为弱亲电试剂可与酶开口处的Cys773发生麦克尔加成反应,成为不可逆性抑制剂,增加了化合物的活性[19]

。

314　鞘氨醇212磷酸受体拮抗剂

鞘氨醇212磷酸(S1P)是强效的脂质调节剂,由鞘磷脂代谢而产生。S1P作用于G蛋白偶联受体,信号进入细胞内,参与多种细胞功能。S1P受体有5种亚型,S1P1受体底物为S1P(30)。从冬虫夏草Isariasinclairii分离出的天然产物多球壳菌素(31,myriocin)具有免疫抑制活性,为S1P1受体激动剂。31分子含有3个手性中心,1

架,消除手性原子和双键,维持长链的疏水性,优化出fingolimod(32,FTY2720)。该化合物抑制淋巴细胞向炎症与免疫反应部位浸润,作用强于31,在临床试验中用于抑制器官移植的排异反

应[20]。由于FTY2720是在体内经磷酸化而形成活性形式,进而合成了其磷酸单酯及其光学活性成分(33)[21]。其实,后继研究的各种骨架的S1P1受体激动剂,如化合物34[22]、35[23]和36[24],虽分子骨架不同,但都包含有必需的药

个反式双键以及长脂肪链。过多的手性原子会增加新药研发的复杂性,因而Fujita等改变分子骨

效团。

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315　ROCK1ROCK1/,参与

平滑肌收缩、。抑制ROCK1激酶是研制降血压药的

一个靶标[25]。Goodman等经普筛发现化合物37对ROCK1抑制活性很高。但口服利用度很低,清除

吲唑环与活性部位发生两个氢键结合,苯环进入疏水区域,而极性较强的二氢嘧啶酮无明显结合作用,这个片断的变换可供改善药代性质,因而合成了吡啶酮类似物38,提高了生物利用度。38与肝细胞温孵,经LC/MS/MS证明吲唑环被羟基化,在7位引入氟原子的化合物39活性强度、选择性以及药代性质均得到改善。这是一个用分子模拟和代谢研究方法指导骨架变换的实例[26]。

率很高。为改善药代性质,用分子对接方法分析37哪些部分需要保持,哪些部分可以变换,发现

α和RXR激动剂316　维甲RAR

全反式维甲酸(40,all2transretinoicacid)是维持上皮细胞增殖和分化的重要诱导剂,临床上用于治疗早幼粒细胞白血病。构效关系表明化合物40分子的一端为疏水性片断,另一端为极性的羧基,中间由一定长度的共轭链连接,药效团与骨架完全融合在一起。然而能够满足药效团要求的其

α受体激动剂,并非一定拘他骨架,也可成为RAR

泥于环己烯不饱和酸。他米巴罗汀(41,

α受体的完全激动剂,但结tamibarotene)是RAR

构骨架与维甲酸不同,它是由四甲基四氢萘胺与对苯二甲酸缩合的酰胺,两个苯环经酰胺键的p2π共轭使分子成为共轭体系,

不仅符合药效团的

要求,而且分子长度相近。这是骨架迁越的典型实例。他米巴罗汀于2005年上市,临床用于治疗对维甲酸有耐药性的早幼粒白血病[27]。笔者设计换成的双叔丁基苯类化合物(42)是另一类骨架

α受体激动剂,式中X代表2CONH2、的RAR

2NHCO2、2COO2和2CH2,两个苯环由酰胺

键、酯键或丙烯酮键连接形成共轭体系,虽然结构与上述的不同,但具有相同的药效团分布,也是

α受体激动剂[28]。芳香维甲酸类药物优于RAR

维甲酸,不仅选择性高,临床治疗表现的不良反应也较小,而且化学稳定性强于维甲酸,其原因在于含有共轭单链的维甲酸容易发生聚合反应。

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317　组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白上特定的ξ赖氨酸的乙酰化和去乙酰化在基因转录过程中起重要作用,它们分别由乙酰化酶(HAC)和去乙酰化酶(HDAC)催化,若这些酶活性异常,则上述过程失去控制,进而导致癌症。HDAC是研究抗癌药物的靶标。最初发现的HDAC抑制剂古抑菌素A(43

,trichostatinA)是含有长链的羟肟酸

天然活性物质[29],合成的类似物SAHA(44,vorinos2tat)保留了苯环、长链和羟肟酸,消除了双键和手性中心,现处于临床研究阶段,用于治疗乳腺癌和结肠癌[30]。MS2275(45)是另一个处于临床研究阶段的HDAC,,并,该化合物,[31]。

化合物PXD2101(46)的结构简化为间位磺酰

苯胺取代的桂皮酸羟肟酸,骨架变换虽很大,但仍保持活性,现正处于临床研究阶段[32]。HDAC抑制剂骨架允许有较大的变迁,这可由复合物的晶体结构特征加以解释,上述候选药物结构左侧的苯环或吡啶环处于酶活性中心的外表面上,右侧的羟肟

酸基团与锌离子发生螯合作用,中间的连接基叠合于两个苯丙氨酸残基Phe141和Phe198之间,这可说明为什么连接基既可用适宜的脂肪链,也可加入芳香环[33]。据此,Charrier等设计了茚酮类化合物(47),X为C3～C5的亚烷基链、芳香环或杂环,Y为羟肟酸或邻氨基苯[34]。

318　H3受体拮抗剂

H3受体拮抗剂与H1受体拮抗剂(抗变态反

应药物)和H2受体拮抗剂(抗溃疡药物)不同,主

59nmol L-1),但50仍有hERG抑制作用,进而变

要用于治疗肥胖症和认知障碍[35]。研制H3受体拮抗剂,过去多模拟组胺的部分结构,如今更注

重非咪唑类的化合物。化合物48体外对H3受体有强效抑制作用[36],但该桂皮酰胺骨架存在双键,具有代谢和化学不稳定性,而且这类物质往往抑制hERG通道,因而具有潜在的心脏毒性作用。降低分子的亲脂性可能消除对hERG的抑制作用,为此引入氮原子增加极性且消除双键的不稳定性,合成了系列化合物49,虽然49的活性略有降低(R=Ph,Ki=87nmol L-1),但无hERG抑制作用。以此骨架为出发点,合成了含有哌嗪环的脲基,并且环合成吡咯环,得到化合物50(Ki=

成如化合物51的骨架,结果51对H3受体的Ki=17nmol L-1,并消除了对hERG的不良反应[37]。3

19　缓激肽B1受体拮抗剂

缓激肽B1受体(BKB1)拮抗剂可降低炎症介质引起的疼痛刺激,因而是潜在的治疗慢性炎症和镇痛的药物。Wood等发现化合物52虽然有强效的抑制活性,但母核2,32二胺基吡啶因丰富的电荷密度具有代谢不稳定性,易生成有反应活性的代谢产物。化合物53的活性低于52,但54的活性高,这是由于54(和55)的酰胺的羰基氧类似于52的吡啶环的N原子,并且该羰基保

π共轭的构型。环丙基具持了与苄胺N原子p2

有乙烯的不饱和特征,可保持局部构型,而用4、5、6元环代替环丙基使活性下降,这可能是环丙

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基模拟了吡啶环上的sp2杂化态,羰基与环丙基的超共轭以及环丙基的张力,使得54与55构象

类似于52。环丙基也具有类似于吡啶的平面性,这样经骨架迁越和优化得到高活性的56[38]

。

由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,在由活性化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程中,是在保持药效团的前提下,变换分子骨架、修饰基团和边链的分子操作,这是药物化学的精髓,凝集和整合了诸多学科和领域的原理、知识与技术。为了提高新药创制的成功率,需要在正确的理念和策略指导下,恰当地运用这些化学和生物学的原理和方法。参考文献

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(上接第146页)

化合物7:白色无定形粉末,易溶于氯仿。mp

282～283℃,Molish反应阳性,遇10%硫酸乙醇溶液显紫红色。TLC行为与β2胡萝卜苷标准品一致,混合溶点不下降。故鉴定化合物7为β2胡萝卜苷(β2daucosterol)。参考文献:

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