NCCN肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病指南

NCCN静脉血栓栓塞性疾病指南（节选）

北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 哈尔滨血液病肿瘤研究所 王玉艳 王洁 马军

静 脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。目前，肿瘤患者的VTE年发病率为1/200例，较普通人群高出5倍，是肿瘤患者 继肿瘤以外的第二位主要死亡原因。已有研究表明，预防性抗凝治疗可明显降低患者血栓并发症的发生率，但其在肿瘤患者中的应用还远远不足。基于此，美国国立 综合癌症网络（NCCN）发布了《NCCN VTE 临床治疗指南》（以下简称《NCCN指南》），旨在改善和规范住院肿瘤患者VTE的合理预防和治疗。现节选其中重要内容介绍如下。

予肿瘤患者预防性抗凝治疗的循证医学证据

VTE预防的疗效及安全性

采用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）进行预防性抗凝治疗能改善内、外科肿瘤患者的预后，并降低死亡率。

外 科肿瘤患者接受预防性抗凝治疗的益处已获证实。有研究显示，经腹部或盆腔手术的肿瘤患者接受LMWH 依诺肝素预防性治疗较UFH治疗的VTE发生率低（14.7%对18.2%），出血发生率无显著差异（18.7%对17.1%）。另一项荟萃分析亦证实了 该研究结果。大部分UFH或LMWH预防性治疗的维持时间为7~10天。一项研究显示，经腹部手术的肿瘤患者接受依诺肝素预防性治疗4周较标准1周方案可 显著降低VTE发生率（4.8%对12.0%，P=0.02），而出血发生率无显著差异（5.1%对3.6%，P=0.51）。因此，《NCCN指南》推 荐，VTE高危肿瘤患者，如接受手术者，出院后应继续接受预防性抗凝治疗。

目前，关于内科住院患者接受预防性抗凝治疗的研究资料 不多。但已有结果证实，LMWH预防性治疗可使内科住院患者（包括肿瘤患者）的VTE发生率降低，且未增加大出血发生率。《NCCN指南》推荐，住院肿瘤 患者无论是否须接受手术，若无抗凝治疗禁忌证，均应接受预防性抗凝治疗。

LMWH的抗肿瘤效应

已有研究表明，LMWH具有直接的抗肿瘤作用，虽然具体的机制目前尚未完全阐明，但其显示的抗肿瘤作用包括抑制血管生成、抑制凝血酶的释放以及免疫调节和诱导凋亡。

一 项研究显示，对于无VTE的肿瘤患者给予LMWH预防剂量治疗后，患者的生存率高于非治疗组或安慰剂组。另一项研究对预计生存期超过6个月的转移性或局限 性晚期实体瘤患者给予6周LMWH预防性治疗后，患者生存期较安慰剂组

显著延长，对预计生存期短于6个月的患者行LMWH治疗，其生存期也有延长趋势。由 于观察到转移性晚期患者接受LMWH预防性治疗1年后生存获益不一致，对LMWH的抗肿瘤效应仍须进一步研究。但近期一项荟萃分析表明，在常规抗肿瘤治疗 的同时进行LMWH预防性治疗，患者总生存期较安慰剂组或无抗凝治疗组显著延长。即使只针对晚期恶性肿瘤患者，使用LMWH仍具有明确的生存优势 （P=0.03）。

对近25万例美国住院患者资料的回顾性分析表明，接受LMWH或UFH预防性抗凝治疗的肿瘤患者的死亡率显著 低于未接受预防性治疗者（P<0.001）。因此，预防性抗凝治疗可能通过VTE预防和发挥抗肿瘤效应而改善肿瘤患者的预后。但这一结论有待进一步 随机对照研究的验证，且须进一步了解各种预防性抗凝药物发挥抗肿瘤效应的机制和强度，使预防性治疗更有针对性。

予肿瘤患者预防性抗凝治疗的推荐方案及使用现状

VTE预防的治疗方案

肿瘤患者是发生血栓和复发性VTE并发症的高危人群，有效的预防性抗凝治疗能降低VTE发生风险。《NCCN指南》推荐，所有诊断为恶性肿瘤（或怀疑恶性肿瘤）的住院患者若无抗凝治疗禁忌证，均应接受以循证医学为基础的预防性抗凝治疗（图）。

《NCCN 指南》关于预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证定义如下：①近期中枢神经系统出血，具有高出血风险的颅内或脊髓病灶；②活动性大量出血，24小时内输 血>2单位；③慢性的、临床可检测的明显出血>48小时；④血小板减少（血小板<50000/μl）；⑤严重血小板功能障碍（尿毒症、 药物、造血异常）；⑥近期有高出血风险的大手术；⑦潜在凝血异常如凝血因子异常、凝血酶原时间或部分凝血活酶时间延长（排除狼疮抑制物）；⑧脊髓麻醉、腰 椎穿刺；⑨跌倒高危。

对于有抗凝治疗禁忌证的肿瘤患者，应给予序贯加压设备或压力调节弹力丝袜的持续性机械预防治疗。对于无抗凝治疗禁忌证的肿瘤患者，指南推荐的VTE预防治疗方案包括LMWH（达肝素、依诺肝素和亭扎肝素）、磺达肝葵钠和UFH。

目前，虽然关于治疗人群联合使用机械和药物预防性治疗获益的研究还不多，《NCCN指南》仍推荐所有住院的肿瘤患者均接受机械预防性治疗，若无禁忌证则联合药物预防性治疗。

住院肿瘤患者预防性抗凝治疗使用不足及其原因

尽管目前对肿瘤患者VTE高发风险有了一定认识，并有指南推荐肿瘤患者应接受预防性抗凝治疗，但住院患者的预防性治疗仍使用不足。2001-2004年，肿瘤患者预防性治疗的使用有所改善，从18%增至25%，但仍保持在低百分比范围。

VTE 预防使用不足的原因之一是担心抗凝治疗过程中增加出血并发症。临床试验显示，内科患者接受LMWH预防性治疗发生严重出血的比例并未升高。低估VTE发生 风险可能是预防性抗凝治疗使用不足的另一重要原因。有调查研究显示，大部分内科住院肿瘤患者被认为VTE发生风险不高（<10%）。另外，内科医生 未关注目前推荐的VTE治疗策略也是一个原因。美国一项调查报告指出，内科医生对血栓治疗的认识与处理存在很大差距。最后，内科医生相关的多种因素是导致 VTE预防使用不足的可能障碍，如缺乏对指南的认同、对指南应用缺乏信心、认为指南实施对改善预后无效等。此外，这种障碍还可能体现于患者不接受指南推荐 的治疗等。

由此可见，指南的简单宣传不足以保证其实施，须采取多种手段以提高对指南的认识并确保其实施，从而加强对肿瘤患者VTE发生危险的认识，促进住院肿瘤患者接受合理的VTE预防。

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