MDS类型及其诊断(WHO,2016)解读

MDS类型及其诊断（WHO，2016）解读

一、修订的MDS类型

MDS是一组以无效造血、病态形态和外周血细胞减少为特征的克隆性髓系肿瘤。

修订后的MDS分类类型，见表1。MDS的病名变化很大，在形态学解释和血细胞减少评估上有了改进，同时增加了积累的遗传学信息对MDS的影响。

血细胞减少是任何MDS分类和诊断之前的一个“必要条件”，以前MDS病种的命名包括“血细胞减少”或特定类型的血细胞减少（例如“难治性血细胞减少症”、“难治性贫血”）。不过，WHO分类和诊断的主要依据是以病态造血的程度和原始细胞的比例为基础。

在MDS病例中，有显著形态学异常（病态造血）的系列与外周血血细胞减少的系列常不相符。因此，在成人MDS中，诸如“难治性贫血”和“难治性血细胞减少”等术语的称呼被删除，取而代之的是“骨髓增生异常综合征（MDS）”后跟适当的修饰：如MDS伴单系与多系病态造血、环形铁粒幼细胞、原始细胞增多（过多），或del(5q)细胞遗传学异常（表1）。MDS类型的病名变化是这次修订的最大变化。

MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）分为两个类型：MDS伴单系病态造血和环形铁粒幼细胞（MDS-RS-SLD）和MDS伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞（MDS-RS-MLD）。MDS-RS-SLD即为2008年分类的难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS），MDS-RS-MLD即为2001年的伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞难治性血细胞减少症（RCMD-RS），而在2008年分类中被删除（并入RCMD）的类型。

儿童MDS的内容无变化，儿童难治性血细胞减少症仍然是这一类别中的临时病种。

表1 MDS分类类型及其外周血、骨髓和细胞遗传学所见 名称 病态造血细胞减少系列* 环形铁粒幼细骨髓和外周血原始

系列 胞% 细胞

**

MDS伴单系病态造血（M1 1或2 <15％或 <5％ 骨髓<5％，外周血

**

MDS伴多系病态造血（M2或3 1~3 <15％或 <5％ 骨髓<5％，外周血

**

MDS-RS-SLD 1 1或2 ≥15％或≥5％ 骨髓<5％，外周血<

1％，无Auer小体 **

MDS-RS-MLD 2或3 1~3 ≥15％或≥5％ 骨髓< 5％，外周血<

常规核型分析

任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS标准 任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS标准 任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS标准 任何核型，但不符合伴孤

1％，无Auer小体

MDS伴孤立del(5q)

1~3

1或2

任何比例

骨髓<5％，外周血<1％，无Auer小体

MDS伴原始细胞增多（MDS-EB） MDS-EB-1

0~3

1~3

任何比例

骨髓5%~9％或外周血 2%~4％，无Auer小体

MDS-EB-2

0~3

1~3

任何比例

骨髓 10%~19％或外周血5%~19％或有Auer小体

MDS，不能分类型（MDS-U） 血中有1％的原始细胞 1~3 单系病态造血并全血细胞减少 根据定义的细胞遗传学异常

儿童难治性血细胞减少症

1~3

1~3

无

0

1~3

<15％△

1

1~3 3

任何比例 任何比例

骨髓<5％，外周血=1％***，无Auer小体 骨髓<5％，外周血<1％，无Auer小体 骨髓<5％，外周血<1％，无Auer小体 骨髓<5％，外周血<2％

立del(5q)MDS标准 仅有del(5q)，可以伴有1个其他异常（-7或del(7q)除外）

任何核型

任何核型

任何核型 任何核型

有定义MDS的核型异常 任何核型

*血细胞减少的定义为血红蛋白<100g/L，血小板计数<100×10/L，中性粒细胞绝对计数<1.8×10/ L；极少情况下，MDS可见这些水平以上的轻度贫血或血小板减少；外周血单核细胞必须<1×10/L；**如果存在SF3B1突变；***外周血1％的原始细胞必须有两次不同场合检查的记录；若环形铁粒幼细胞≥15％的病例有红系明显病态造血，则归类为MDS-RS-SLD

△

99

9

二、MDS类型诊断与鉴别诊断

MDS类型外周血、骨髓和细胞遗传学所见，见表1。鉴别诊断最大的难点是MDS与反应性原因引起的血细胞减少和病态造血的区别。明确MDS病态造血的阈值仍为任一造血系列中病态造血细胞≥10％。需要注意的是，在一些正常个体中，甚至更频繁地在非肿瘤性原因引起的血细胞减少患者中，病态造血细胞可以超过10％。

此外，在经验丰富的血液病理学专家之间，对病态造血的鉴定不总是具有重复性。因些，MDS诊断之前应仔细考虑反应性病因所致的病态造血可能，特别是轻度的病态造血和限制在一个系列的病态造血时。有些病态造血改变，如微小巨核细胞，可以通过骨髓活检标本免疫染色来显示，对骨髓增生异常有相对特异性和高度重复性。

通过分类计数制备良好的骨髓涂片和（或）展片和外周血涂片得到的原始（粒）细胞百分比，对于定义或分类MDS起关键作用。原始细胞百分比在修订的国际预后评分系统中作为风险分层指标（IPSS-R）。

对外周血1％原始细胞，骨髓<5％原始细胞的患者，WHO定义了一种新的MDS不能分类型（MDS-U）。由于单次检测的1％原始细胞可能不具重现性，规定至少在两个不同时机得到这一结果，并根据这一主要标准诊断这一新增的类型。

红系为主的髓系肿瘤（红系前体细胞，即有核红细胞占骨髓有核细胞≥50％）的诊断标准有重大变化。在更新的分类中，所有髓系肿瘤在计算原始细胞百分比时的分母，都是骨髓有核细胞（ANC），而不再是“非红系细胞（NEC）”。这将使大多数过去诊断为急性红白血病（红系粒系型或粒红型）的病例，被归类为MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）。

尽管在IPSS-R中把中性粒细胞减少的预后阈值降到0.8×109/ L，但WHO定义的血细胞减少仍为原来IPSS的阈值（血红蛋白<100g/ L，血小板<100×109/ L，中性粒细胞绝对数<1.8×109 / L）；极少数MDS病例的血细胞减少水平较轻微，但至少得存在一种血细胞减少。应当注意的是，某些种族中性粒细胞绝对数正常范围低于1.8×109/ L，如果中性粒细胞减少是唯一的一种血细胞减少，应谨慎解释。MDS-U类别中，仍包括单系病态造血或孤立del(5q)并有全血细胞减少的类型。但是，这些病例的外周血细胞计数，必须全部低于WHO规定的上述阈值。MDS的诊断与分型很大程度上依赖于外周血和骨髓形态学检查的结果（图1）。

图1 MDS类型诊断

注：MDS类型的血细胞减少特征详见表1。MDS-EB为MDS伴原始细胞增多；MDS-U为MDS不能分类型；MDS-SLD为MDS伴单系病态造血；MDS-MLD为MDS伴多系病态造血；RS为环形铁粒幼细胞；MDS-RS为MDS伴环形铁粒幼细胞；MDS-RS-SLD为MDS伴环形铁粒幼细胞和单系病态造血；MDS-RS-MLD为MDS伴环形铁粒幼细胞和多系病态造血

三、MDS（分子）细胞遗传学的诊断与预后意义

定义骨髓增生异常相关改变的细胞遗传学异常，除了不再包括del(9q)外，与2008年WHO分类中相同（表2）。外周血血细胞减少的病例，若有这些细胞遗传学异常，可以在无诊断性形态学特征（病态造血）情况下诊断为MDS。这些诊断病例，必须是用常规核型分析证明的异常，而非荧光原位杂交（FISH）或测序技术。

表2 骨髓增生异常相关改变的细胞遗传学异常

核型类别 复杂核型 不平衡异常 平衡异常

核型异常 3个或更多的异常

-7/del(7q)，del(5q)/t(5q)，i(17q)/t(17p)，-13/del(13q)，del(11q)，del(12p)/t(12p)，idic(X)(q13) t(11;16)(q23.3;p13.3)，t(3;21)(q26.2;q22.1)，t(1;3)(p36.3;q21.2)，t(2;11)(p21;q23.3)，(5;12)(q32;p13.2)，t(5;7)(q32;q11.2)，t(5;17)(q32;p13.2)，t(5;10)(q32;q21.2)，t(3;5)(q25.3;q35.1)

在无MDS诊断性形态学特征时，仅存在+8，-Y或del(20q)，则不能诊断为MDS。尽管在MDS中有预后意义的遗传学异常发现在增加，del(5q)仍然是唯一一种定义为特定MDS亚型的细胞遗传学异常。根据最近的数据显示，除del(5q)外，还有一种无不利影响的额外染色体异常（或许）也可以诊断为MDS伴孤立的del(5q) ，但这一额外异常必须不是单体7或del(7q)异常。

虽然细胞遗传学异常不用于其他MDS特定类型的定义，但与MDS的预后强烈相关。如在IPSS-R方案中，分为5个细胞遗传学预后组。因此，对于新诊断的任何一个MDS病例，骨髓染色体核型分析是一个重要的检查。

与其他髓系肿瘤一样，MDS病例中有大量重现性突变的数据。有限数量基因的靶向测序可以在80％～90％的MDS患者中检测到突变，最常见的突变基因是SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53和EZH2。有意思的是，无MDS的健康老年个体造血细胞中，也可以出现与MDS基因相同的获得性克隆性突变，所谓的“不确定的潜在克隆造血”（clonalhematopoiesisof indeterminatepotential ，CHIP）。虽然一部分CHIP者随后发展为MDS，但这种情况的自然史尚不完全明了。另外，即使在不明原因血细胞减少患者中，这些突变可能也常见。这一单独的MDS相关体细胞突变，

不被认可可以诊断MDS，但需要进一步检查，以确定最佳的疾病管理和监测，同时探究特定突变、突变等位基因片断或突变组合以及之后发展为真正MDS之间的可能联系。罕见的家族性MDS病例与基因胚系突变相关，可以通过对家族中的非MDS者组织测序进行调查。

在MDS中，特定突变的数量和类型与疾病预后明显相关，并改进了现有MDS风险分层方案中的预后价值。TP53突变一般与MDS侵袭性相关联，伴del(5q)患者中存在TP53突变，似乎对来那度胺反应较差。建议MDS伴孤立del(5q) 患者，需要评估TP53突变，以帮助在这一通常预后良好的MDS病种中可能存在的一个不良预后的亚组。

剪接体基因SF3B1的重现性突变常见于MDS，并与环形铁粒幼细胞存在有关。修订的MDS分类变化之一，就是将伴有环形铁粒幼细胞和多系病态造血，不存在原始细胞过多或孤立del(5q)异常的MDS病例纳入MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）这一类别。这一变化在很大程度上基于环形铁粒幼细胞和SF3B1突变之间的联系。

SF3B1突变可能是MDS发病机制的早期事件，表现为独特的基因表达谱，并与预后良好相关。最近研究表明，在MDS-RS病例中，环形铁粒幼细胞的实际比例与预后无关。因此，在修订分类中，如果鉴定出SF3B1突变，如环形铁粒幼细胞低至5％也可以作出MDS-RS诊断；不过，对不能证明SF3B1突变的病例仍需要环形铁粒幼细胞≥15%。无SF3B1突变MDS-RS患者预后比SF3B1突变者差，而多系病态造血与SF3B1突变对MDS-RS的预后影响仍不明确。

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