正常人体学-遗传部分整理

第十四章 疾病的遗传学基础

1、遗传学：是遗传学与临床医学相互渗透的一门学科。主要探讨人类疾病的发生发展与遗传因素的关系，亦即分析研究遗传性疾病的发病机制、遗传方式，为诊断、预防和治疗遗传病提供理论依据。 2、遗传性疾病的分类

（1）染色体病（chromosome disorders)

在生殖细胞发生和受精卵早期发育过程中发生了差错，表现为先天发育异常。如Down综合征，染色体病通常不在家系中传递，但也有可传递的。已知染色体病有300多种，染色体异常几乎占自然流产的一半，主要发生在出生前。 （2）单基因病(single-gene disorders)：单个基因突变所致，如家族性高胆固醇血症，按单纯的孟德尔方式遗传，主要发生在新生儿和幼儿阶段。

（3）多基因病（polygenic disorders)：由遗传因素和环境因素所致，包括一些先天性发育异常和一些常见病。有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局。

（4）线粒体病(mitochondrial genetic disorders)：线粒体染色体上基因突变所致，该病通常影响神经和肌肉的能量产生，在细胞衰老中起作用，以母系方式遗传。 （5）体细胞遗传病(somatic cell genetic disorders):该病只在特异的体细胞中发生。体细胞遗传病的一个范例是癌，其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因发生突变所致。

3、先天性疾病(congenital disease)：婴儿出生时即显示症状的疾病。先天性疾病中有相当一部分是遗传病,但并非所有的先天性疾病都是遗传的。遗传病并非都是先天性的。

4、家族性疾病(familial disease)：一个家族有多个成员患同一种疾病。单基因病往往呈家族聚集倾向，但并非所有的遗传病都有这种倾向。家族性疾病并非都是遗传病。

5、遗传性疾病(inherited disease):由于遗传结构或功能发生改变而引起的疾病称为遗传性疾病。确定是否是遗传病，要作家系调查、群体调查、实验室诊断。

第十五章 人类染色体和染色体病

1、人类染色体分组定义

2、显带技术的命名和书写

书写方式:染色体号数、臂的符号、区号、带号、亚带号、亚亚带号… p:短臂 q：长臂

例如：2p13，2q31，21q22.12（第二十一号染色体长臂上的2区2带1 亚带2亚亚带）

（a）整倍体(euploid)

正常人：体细胞染色体数目为46条（2n）,称为二倍体（diploid)配子细胞染色体数目为23条（n）,称为单倍体（haploid）若细胞的染色体数目以n为基数成倍的增加，则称为整倍体。

整倍体细胞表现为多倍体(polyploid）染色体数目≥3n如：三倍体（triploid） 69，

XXY四倍体（tetraploid)92,XXYY 多倍体一般不能存活，多倍体细胞多见于肿瘤细胞或流产儿细胞。

（b）非整倍体(aneuploid)

① 超二倍体(hyperdiploid)（2n+x）

指一个细胞中的染色体数目增加了一个或数个。 如47，XX，+21 （21三体） 47，XXY ② 亚二倍体(hypodiploid)(2n-x)

指一个细胞中的染色体数目减少了一个或数个。 如45，XY，-21 （21单体） 45，X0 ③ 假二倍体(pseudodiploid) (2n+x-y,x=y)

指某对染色体减少一个，同时另一对染色体又增加 一个，染色体的总数不变，这种情况称为假二倍体。 如46，XY，-18，+21

（c）嵌合体:一个个体内同时有两种或两种以上不同核型的细胞系。

产生原因:在受精卵的卵裂过程中及胚胎发育早期的细胞分裂过程中发生染色体不分离现象，使一个胚胎的部分细胞发生染色体的数目畸变，形成一个个体具有几种不同核型的细胞系。如45,X/46,XX/47,XXX 3、染色体结果畸变：

（1）缺失(deletion,del) ：指染色体臂的部分丢失。 按缺失部位不同分为：

末端缺失：染色体的长臂或短臂发生一次断裂，缺失了末端节段。

中间缺失：染色体的长臂或短臂内发生了两次断裂，两断裂面之间的断片脱离后两断裂面又重新结合。

（2）重复(duplication,dup)：是指同源染色体中一条断裂后，其断片连接到另一条同源染色体上的相应部位，或是由同源染色体间的不等交换，结果一条同源染色体上部分基因重复了，而另一条同源染色体则相应缺失了。

（3）倒位(inversion,inv)：染色体发生两处断裂后，中间的断片倒转180度后又重新连接。按倒位部位不同分为： 臂内倒位：(paracentric inversion) 系指倒位部分不包括着丝粒而仅限于一臂之内。 臂间倒位：(pericentric inversion)系指倒位部分包括着丝粒。

（4）易位(translocation,t)：广义的易位：系指染色体的节段位置发生改变，即一条染色体断裂后其片段接到同一条染色体的另一处或接到另一条染色体上去。

狭义的易位：系指两条染色体之间的相互易位。即两条染色体都发生断裂，相互交换断片后又重新接合，形成两条新的易位染色体。

罗伯逊易位(Robertsonian translocation,rob)：是一种涉及两条近端着丝粒的易位类型，其断裂发生在着丝粒部位或着丝粒附近，整个染色体臂发生了相互易位，形成两个中着丝粒染色体。其中由染色体短臂形成的小染色体往往丢失。（个体表现正常） 推论：凡是易位后，主要遗传物质并未丢失，个体表现型仍为正常者，此类易位成为平衡易位。反之经过易位后，造成个体的遗传物质的缺少或增多，影响个体的发育，这类易位成为不平衡易位。

（5）环形染色体(ring chromosome,r)：由于断裂发生在染色体两个臂的远端,随后这两臂的断裂端彼此粘着形成环形结构。（可见于恶性肿瘤患者）

（6）等臂染色体(isochromosome, i)：系指染色体的两臂带有相等的遗传信息。 6、常染色体病：主要特征：生长障碍，智力障碍，先天畸形，多为散发，多数不育，产前诊断可发现 A、三体综合征

（1）21三体综合征(Down 综合征) 主要症状:

特殊面容：鼻梁低,眼斜视,外眼角上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水。智力障碍，智商一般在25-50。50%有先天性心脏畸形，通贯手（猿线），草鞋脚。

核型：单纯型（游离型）47，XX(XY),+21；易位型46,XY,-D,+t(Dq21q)；嵌合型46，XY/47,XY,+21

（2）18三体综合征(Edwards综合症）

主要症状：特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足…… 核型:47,XX,+18，46,XX/47,XX,+18，48,XXX,+18 （3）13三体综合征（Patau综合征）

主要症状：严重的多发畸形，比21三体、18三体都要严重。 核型：47,XX,+13，46,XX,-D,+t(Dq13q)，46,XX/47,XX,+13 B、缺失综合征

（1）5p-综合征(猫叫综合征）

主要症状：哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。 核型：46,XY,5p-，46,XY,del(5)(p15) ，46,XY,del(5)(:5p15→ qter) （2）4p-综合征（wolf综合征） 9、性染色体病

(1) 先天性睾丸发育不全综合征:

主要临床特征：外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育。其性情体态女性化。身材瘦长，体力较弱。

核型:47,XXY，48,XXXY，49,XXXXY，46,XY/47,XXY

(2) 先天性卵巢发育不全综合征： 主要临床特征：

外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过1.50M），盾状胸，肘外翻，乳房不发育，色素痣，蹼颈和低发际，一般不能生育。 核型：45,X0，45,X0/46,XX

(3) 脆性X染色体智力障碍综合征：

主要临床特征：三大一低：大睾丸，大头围，大耳朵，低智商 核型：fra(X)(q27.3)（CGG)n 10、染色体畸变的原因： 环境因素：（1）化学诱变，药物、农药、工业毒物、食品添加剂、霉菌毒素 （2）射线诱变：X射线、γ射线、α粒子、β粒子、中子 （3）病毒诱变：SV40病毒、Rous肉瘤病毒…… 遗传因素：母亲年龄

11、常用的显带染色技术：Q、G、R、C带

12、端粒：在短臂和长臂的末端分别有一特化部位成为端粒，是一种特殊的蛋白质-DNA结构，含TTAGGG六核核苷酸重复的延伸序列，起着维持染色体形态结构的稳定性和完整性的作用，可以保护染色体末端不被降解。

13、非显带染色体的分组依据是什么？每条染色体的相对长度=一条全长度/(23常长度+X长度)*100%；臂比率=长/短；着丝粒指数=短/(短+长)*100%；随体的有无 14、减数分裂：I 男：XY和0 II：XX，YY，O 女：I和II都是XX和O

15、有丝分裂：男：X和XYY（Y不分离）或Y和XXY（X不分离）使个体成为嵌合体45，XO/46，XY/47，XXY(Y单体不能存活)的嵌合体

女：X和XXX使个体成为45，XO/46，XX/47，XXX嵌合体

第十六章 单基因遗传病

1、单基因遗传病的遗传方式 （1）常染色体显性遗传（AD）：AA Aa 得病 aa 正常 例1：Huntington舞蹈病：大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍，痴呆。致病基因定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=11-34； 患者 n=42-66

遗传特点：每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；遗传与性别无关，男女受累机会均等，有父传子现象；患者父母中必有一方是患者；

两种关键的婚配提示或排除AD遗传:双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传；双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。

（2）常染色体隐性遗传（AR）如：白化病 早老症 AA Aa 正常 aa 得病

遗传特点：遗传与性别无关，男女均可得病；一般不会每代出现患者，患者可在同胞间呈水平分布；患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险率是1/4；近亲婚配出生患儿的机会高于随机婚配。

（3）X伴性显性遗传 （XD）如：佝偻病 XhXh XhY正常 xHxH xHxh xHy得病 遗传特点：每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女儿全部有病,儿子全部正常女性患者其女儿和儿子均有1/2机会得病。

（4）X伴性隐性遗传如（XR）：假肥大型进行性肌营养不良 xHy xHxH正常 xHxh xhxh xhy得病

遗传特点：呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者；在父为患者，母为携带者时，子女有1/2机会得病。

（5）Y伴性遗传 ：目前已知Y伴性遗传性状和遗传病只有56种。为全男遗传。 2、外显率(penetrance)：是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。

3、表现度(expressivity)：是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度。分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型。

4、 基因多效性(pleiotropy)：一个或一对突变基因产生的多种继发效应。

5、 患者性别对常染色体遗传病发病的影响

（1） 限性遗传：常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。 如男性性早熟(precocious puberty) (AD)

男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。男性患者4岁左右开始发育，此时比同龄儿童长得高，因发育后骨骺愈合早，最终成矮子和呆子，但有生育能力。

（2）偏性遗传(sex-influenced inheritance)：虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表达，其程度和频率均有不同。如：早秃(baldness) (AD) 绝大部分患者为男性。 6、X染色体失活（X inactivation)：显示杂合子(manifesting heterozygote)，X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状。这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。

7、亲代印迹 (parental imprinting)：是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。

这与基因在男女生殖细胞形成过程中受到不同的暂时修饰有关。如：Huntington舞蹈病。母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重。父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重。

8、亲缘系数和近亲婚配（kinship coefficient & consanguineous marriage) 亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。 近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。

一级亲（父母、子女、同胞）二级亲（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄与侄女/甥与甥女，孙子女/外孙子女。三级亲（曾祖父母/曾外祖父母，曾孙子女/曾外孙子女，一级表亲）； 亲缘系数(k) = (1/2)亲级数 9、遗传异质性(genetic heterogeneity)：有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。 10、遗传早现(genetic anticipation)：有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象。20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。

11、拟表型(phenocopy)：环境因素引起的疾病模拟了由遗传决定的表现型。 13、确认(ascertainment)：对遗传病家系的取样（调查）称为确认。 (1)完全确认 (complete ascertainment)

从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。 (2)不完全确认 (incomplete ascertainment)

从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认。

23、请以肌强直性营养不良(myotonic dystrophy)为例，简述遗传早现的可能机理。 与不稳定的DNA重复序列有关，肌强直性肌营养不良基因DM-1也含有一个不稳定的（CTG）n重复序列，这个序列在传递过程中其CTG拷贝数总是增加的，这个拷贝数也与肌强直性肌营养不良的病情和发病年龄密切相关，其序列不稳定。

第十七章 多基因遗传病

1、易感性(susceptibility)：由遗传素质决定一个个体得多基因遗传病的风险。 2、易患性(liability)：一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险。

3、发病阈值(threshold)：由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度。

4、遗传度(heritability)：遗传因素即致病基因在决定某种疾病表现型中所起作用

的大小，被称为遗传度或遗传力。 遗传度的计算方法：（a）Falconer 公式（1965） h2 = b/k b = (Xg - Xr)/ag 例：先天性房间隔缺损(congenital auricular spect defect),群体发病率为1/1 000(0.1%)。调查100个患者的家系，患者的一级亲属（双亲、同胞、子女）共有669人，其中发病22人，患者一级亲属的发病率为 0.033(3.3%)。然后查正态分布表。按照群体发病率查Xg和ag,按照患者一级亲属发病率查Xr，一级亲属亲缘系数k=0.5,因此有h2 = (Xg - Xr)/agk=（3.090-1.838)/(3.367)(0.5)=0.74 （b）对照组公式：b = p(Xc - Xr)/ac （c）Holzinger 公式（1929）：H =（一卵双生一致率 - 二卵双生一致率）/（1 -二卵双生一致率）

例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressive psychosis)，调查了一卵双生15对，一致率67%；二卵双生40对，一致率5%。代入公式：H=（0.67-0.05)/(1-0.05)=0.62/0.95=0.6526

5、多基因遗传病的遗传特点：发病率与亲缘级数有关；利用群体发病率可估计一级亲属发病率。患者亲属的再显危险率与亲属受累人数有关。患者亲属的再显危险率与疾病的严重程度有关。群体发病率存在两性差异时，亲属再显危险率与性别有关。近亲婚配比随机婚配出生多基因病患儿的风险要高。

第十八章 遗传病的预防

1、单基因病的再显危险率的估计（详见书P336） （1）亲代基因型已推定时再显危险率的估计 （2）亲代基因型未能推定时再显危险率的估计 a、没有信息提供能否定亲代是杂合子 b、有信息提供能否定亲代是杂合子 2、染色体病再显危险率的估计（看书） 3、多基因遗传病再显危险率的估计（看书）

4、遗传登记：是指某一地区的遗传保健服务机构对该地区某些严重的遗传病家系进行登记的一项工作。

类型：1、临床遗传登记2、遗传流行病学登记3、跟踪遗传登记4、预防性遗传登记 遗传登记的适应证一般是：群体发病率相对较高，症状比较严重，且大多数发病较晚，又无很好的治疗手段的遗传病。

遗传登记的方法：1、家系的选择2、家系的确认3、信息的记录和储存4、遗传登记的范围

5、遗传随访：是对已确诊的遗传病患者及其家属作定期的门诊检查或家访，以便动态地观察患者及其家属各成员的变化情况，同时给予必要的医疗服务。

6、遗传保健：是遗传病最根本的原发性预防工作。它是指正常人群通过自身保护或医疗卫生来避免和防止遗传病的发生。

7、继发性预防(secondary prevention)：带有某种致病基因的个体在出现临床表现之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿筛查、携带者检出等。

8、原发性预防(primary prevention)：异常基因型出现以前所作的预防。一般通过遗传咨询的方法。

9、遗传携带者：表型正常，带有某种致病遗传结构的个体。

思考：1、一对正常夫妇携带一男孩前来门诊，患儿侏儒，关节僵直，爪状手，智力发育落后，角膜混浊，经调查家系知患者的舅舅也有相同的临床表现，于10岁时死亡，患儿父系无此症患者，患儿的祖父母为表兄妹婚配。

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