分子生物学论文

高血压

张亚梅，2010级口腔专业2班，学号 12010051702022

摘要:

单基因突变引起的高血压的分类和原发性高血压的分类，以及高血压基因sNPs研究。

原发性高血压（EH）是遗传因素和环境因素相互作用引发的复杂疾病，明显的家族聚集现象、同卵双生子发病一致性等研究结果，揭示了（EH） 的多基因遗传性质。本文主要介绍（EH）易感基因研究策略和已发现的基因变异；

与传统治疗高血压药物相比,基因治疗不但具有作用特异性强、效果稳定、持续时间长、毒副作用小等优点,而且还有可能从根本上控制具有家族遗传倾向的高血压发生,从而降低人群中高血压的发病率。本文综述了目前基因治疗高血压的研究概况,讨论了基因治疗前景及其面临的主要问题。

关键词：

单基因突变引起的高血压；EH；Liddl e 综合征；高血压基因sNPs研究；基因治疗

高血压是遗传与环境因素共同作用的结果。然而对于绝大多数高血压患者，其血压升高的分子生物学基础仍不清楚。当遗传和环境因素作用累积到一定程度，最终导致基因表达异常及病理性血压升高。多数情况下，多个基因表达异常共同导致血压升高。本论文就人类高血压相关基因研究进展作一综述。 分类

Ⅰ单基因突变引起的继发性高血压： 1与肾上腺皮质激素合成有关的基因 a. 醛固酮合成酶基因

b. 11β羟化酶基因

c．17α羟化酶基因

d. 11β羟类固醇脱氢酶（11βOHSD）基因 2上皮细胞钠通道（ENaC）基因 3高血压伴短指畸形 Ⅱ原发性高血压

1血管紧张素原（AGT）基因 2血管紧张素转化酶（ACE）基因 3肾素基因

4血管紧张素Ⅱ 1型受体（AT2R1）基因 5 β 2－肾上腺素受体基因 6 α－adducin基因

7 G蛋白β 3亚单位 人G蛋白β3亚单位（G－proteinβ3－subunit ,GNB3）基因 举例

单基因突变引起的继发性高血压：

以上皮细胞那通道(ENaC)基因有关的Liddl e 综合征为例：Liddl e 综合征于1963年首列被报道出来。它为常染色体显性遗传病 （16p) 肾上皮钠通道（ENaC) 基因突变；报道一个家族中有多个同胞早年即患有严重的高血压，其中一些患者有低血钾，该疾病为常染色体显性遗传。Shimkets等发现Liddle综合征与氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道β亚单位完

全连锁，他将本病基因定位于16号染色体，并在此位点克隆了ENaCβ亚单位基因。氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道含α、β、γ三个亚单位，控制着远端肾单位的钠离子重吸收，其活性受醛固酮控制。患者的ENaCβ亚单位基因存在突变，导致51－79位氨基酸缺失，该突变使ENaC活性增加、远端肾小管钠重吸收增加，从而导致Liddle综合征。Schild等在研究另一Liddle综合征家族时发现，该综合征也可由ENaCγ亚单位突变引起。Baker等[6]人最近研究了伦敦的206名黑人高血压患者和142名血压正常的黑人个体。发现有8％的高血压患者ENaC的β亚单位存在T594M突变，而仅有2％的正常血压个体存在T594M突变。有T594M突变的个体中，血浆肾素水平较低，钠的回吸收增加。因此，T594M突变在一定程度上可解释黑人盐敏感型高血压。

Liddle 综合征家系-1 Liddle 综合征家系-2

Liddle 家系-2的 P616S突变 Liddle 家系-2 D632H 突变(GAC - CAC, Asp - His) (CCC - TCC, Pro - Ser)

原发性高血压（EH）：

Ⅰ血管紧张素原（AGT）基因 在目前已研究过的EH候选基因中，AGT基

因被认为是最有可能成为EH相关基因。人AGT基因位于染色体1q42－43，该基因全长12kb，包含5个外显子，4个内含子。Jeunemaitre等[9]应用受累同胞对进行连锁分析，发现AGT基因与EH有明显连锁关系，并证实该基因的M235T及T174M变异体与高血压相关联。还发现血浆AGT水平依次为TT >TM >MM基因型。最近一项634名欧洲白人高血压病患者(选自MONICA计划)AGT基因研究表明,TT、TM型的收缩压、舒张压和血浆AGT浓度均显著高于MM

型患者。此外前者用降压药比例及用两种以上降压药的比例均显著高于后者。其他一些研究也表明T235患者发病较早，对降压药反应较差，发生心肌梗死的危险性较高。有人报告T235基因型高血压患者对血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）降压反应较为敏感。然而AGT基因多态性与高血压病关系的报道结果并不一致，美国非裔黑人的M235T突变与高血压无关联。一项在芬兰进的，在RAS基因多态性研究方面迄今为止规模最大的（508名高血压病患者，523名年龄、性别配对的血压正常者）随机选择对象的研究，未能证实AGT基因型变异与高血压间的关系。

Ⅱ血管紧张素转化酶（ACE）基因 人ACE基因全长21kb，包含26个外显

子，定位在染色体17q23，在16号内含子存在插入型（nsertion, I）或缺失型（deletion, D）多态性。Soubrier等发现ACE基因多态性和血清ACE水平有显著相关性。血清ACE活性高低在不同ACE基因型人群中依次为DD >DⅠ >Ⅱ型。在人类，有关ACE基因多态性与高血压病关系的研究结果不一致。除少数报道外，无论大样本对照研究，还是家系连锁分析，或双生子研究均不能证明ACE基因与高血压病存在相关关系。 高血压基因sNPs研究 单基因研究

单基因研究除了常见的EH外，较少见的遵循孟德尔遗传模式的单基因高血压也受到较多的关注。由于单基因高血压是单个基因异常导致的高血压，因而对其的研究比较简单。从20世纪90年代起，一些单基因高血题的病因被逐一研究和阐明。单基因高血压致病基因的研究，无疑会促进EH易感基因研究的发展，并为血压控制通路分子机制的阐明提供参考。遵循孟德尔遗传的分子机制比较清楚的高血压有以下几种，其特点为早发性显性遗传，有明显的家族史和很高的外显率。(1)糖皮质激素可治性醛固酮增高症；(2)Liddle综合征(I。iddle’s syndrome)，(3)表观盐皮质激素过剩综合征‘3 3；(4)盐皮质激素受体功能获得性突变又称妊娠加剧性高血压；(5)假性低醛固酮血症Ⅱ型(PHA2)又称Gordon综合征，高血压伴短指症、过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)抵抗综合征等。这些单基因疾病是由于该基因的某突变造成基因的表达异常或者作用异常。进而导致其功能的增加或者丧失。如PHA2是一种少见的常染色体显性遗传病·表现为容量依赖性高血压。伴有高血钾、高氯性代谢性酸中毒、而无任何肾小球异常。遗传的分子基础是wNKl基因的内含子1有大片断缺失或在wNK4基因的度保守区域发生错义突变引起的，wNK基因主要在肾脏中高度表达[4】。高血压伴短指症是由于在染色体12p12．2～11．2位置上DNA的重排引起的，表现为指骨发育异常以及小脑后下方动脉袢神经血管受压迫造成高血压，具体机制尚未阐明[5]。而PPAR配体抵抗综合征由于PPAR结合区或DNA结合区中的氨基酸发生突变导致它的转录激活功能丧失，而且抑制野生型PPAR的正常功能。表现为胰岛素抵抗、糖尿病、早发性高血压、血脂障碍等。可用PPAR配体， 胰岛素增敏剂法格列酮来降压[6]。其机制可能是PPAR突变体增加了血管的张力。单基因高血压由于发病率很低且其分子机制比较容易，因此，这方面的研究进展比较快。 多基因研究

多基因研究高血压基因有150多个，除前述的几种单基因高血压外，其他的高血压相关基因则涉及到如血管收缩和舒张的肾素一血管紧张素系统、交感神经系统和内皮素菜统、调节血容量激素和水电解质转运、与动脉硬化和弹性变化相关的脂质代谢、转运系统和细胞内外及细胞间的信号传导系统等多个系统、多种组织和不同时期的动态变化等，均涉及到高血压发病过程和与高血压相关的各种危险因素，而这些危险因素将预示着高血压患者发病的各种危险性。由于个体的差异，在不同的患者将表现出不同的基因差异，这将会导致EH的分子机制可能在不同的个体中表现为这些高血压相关基因的不同组合。这些基因的组合将会达到相当大的数量。同时。导致高血压的基因数日不确定，可能数个，也可能几十个甚至上百个，如

在肾素一血管紧张素一醛固酮系统中，可能只有血管紧张素转换酶1种基因，也可能有血管紧张素原基因，肾素基因、血管紧张紊Ⅱ1型或2型受体和醛固酮受体等，同时还可能合并如内皮素受体的多态性等。而sNPs则一般每几百个碱基就会出现1个。那么，如此多的基因以及如此多的SNPs位点的综合作用，对血压产生怎样的影响，以及产生何种程度的影响，都是一个很复杂的问韪。怎样进行研究才能获得准确并且有意义的结果?道是目前高血压研究的主要问题。随着SNPs研究方法学的进展，目前最好的办法是对所有的基因及相关的sNPs进行全基因组扫描。这方面已经有一些商业基因芯片问世。最多的可以对目前所有已经发现的近100万个SNPs点同时进行检测‘”。并且具有快速和准确的特点。这无疑在很大程度加快高血压相关基因研究的步伐。对于高血压的发病机制、早期诊断、治疗效果评定以及并发症的预测具有重要的价值。 基因治疗

高血压是一种高发病率、高致残率、高死亡率的疾病。目前中国有1 亿多患者,美国有5 000 多万患者。高血压是引起冠心病、心肌梗死、脑出血和脑栓塞等疾病的常见诱因。高血压发病机制较为复杂,其中肾素2血管紧张素系统(RAS) 在高血压发生和发展中有重要作用[1 ] ,其主要机制为:血管紧张素原(angiotensinogen ,AGT) 在肾素作用下转换为有活性的血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ) ,后者在血管紧张素转化酶(ACE) 作用下转换为活性更强的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ) ,Ang Ⅱ与细胞上的Ang Ⅱ受体〔主要为Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体(AT1R) 〕结合后,引起血管收缩、血压升高。

虽然高血压治疗药物种类较多且不断更新换代,但高血压控制效果仍难令人满意。1997 年,美国关于预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会第六次报告显示,在接受治疗的高血压患者中只有27. 4 %的患者血压得以控制。此外,这些药物还存在作用时间较短(不超过

24 h) 、毒副作用较大(高血钾、低血压、咳嗽和不可逆肾损害等) 、需终生服用等缺点[2 ] 。

中国人群中高血压发病率1958～1959年为5. 11 % ,1979～1980 年为7. 73 % ,而1991 年则达到11. 26 % ,说明中国高血压发病率呈上升趋势[3 ] 。由于传统的高血压治疗药物无法预防高血压发生和降低高血压发病率,因此,开展新的高血压防治方法的研究十分迫切和必要。人类基因组计划的完成和后基因组计划的实施为高血压的治疗提供了新思路。研究表明,高血压一种多基因遗传性疾病,具有家族聚集倾向,是一些基因结构及表达异常的结果,因此高血压基因治疗的研究是目前高血压治疗研究的热点。高血压基因治疗包括正义(基因转移)和反义(基因抑制)两种方式。 Ⅰ正义基因治疗高血压 a 肾上腺髓质素基因 b 心房利尿肽基因 c 一氧化氮合酶基因 d 血红素加氧酶基因

Ⅱ反义基因治疗高血压

a Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体基因 b 酪氨酸羟基酶基因 c 血管紧张素原基因

d β-肾上腺素能受体基因 e 血管紧张素转化酶基因

参考文献

1 Garbers DL. The molecular basis of hypertension. Annu Rev Biochem, 1 999, 68:127－155

2 Wagner MJ, Ge Y, Siciliano M, et al. A hybrid cell mapping panel for regional localization of probes to human chromosome 8. Genomics, 1991, 10: 114－125

3 Yanase T, Simpson ER, Waterman ER. 17 Alpha－hydroxylase/17,20－lyas e deficiency: from clinical investigation to molecular definition. Endo cr Rev, 1991, 12: 91－108

4 Liddle GW, Bledose T, Coppage WS. A familial renal disorder simulati ng primary aldosteronism but with negligible aldosterone secretion. Tra ns Assoc Am Physicians, 1963, 76: 199－213

5 Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, et al. Liddle’s syndrome: Heri table human hypertension caused by mutations in the β－subunit of epit helial sodium channel. Cell, 1994, 79: 407－41

6 Baker EH, Dong YB, Segnella GA, et al. Association of hypertension w ith T594M mutation in β－subunit of epithelial sodium channel in black people resident in London. Lancet, 1998, 351: 1388－1395

7 Bilginturan N, Zilelis S, Karacadag S, et al. Hereditary brackydacty ly associated with hypertension. J Med Genet, 1973, 10: 253－259 8 Schuter H, Wienker TF, Bahring S, et al. Severe autosomal dominant h ypertension and brackydactyly in a unique Turkish kindred maps to human chromosome 12. Nat Genet, 1996, 13: 98－100

9 王佐广。温绍君，吴兆苏．高血压、易感基因与单核苷酸多态 性．高血压杂志，200l。9；259—264．

10 Bahring S，Rauch A，Toka O，et a1．Autosomal—dominant hy—pertension with type Ebrachydactylyis caused by rearrange—ment on the short a咖of chromosome 12．Hypertension，2004，43：471—476．

11 刘亚萍，刘雅．温绍君，等．血管平滑肌细胞增殖抑制基因的研究近况．中华高血压杂志，2007，15：981—983．

12 刘亚萍．温绍君．刘雅。等．增殖抑制基因在原发性高血压患者血管平滑肌细胞增殖中的作用．中华心血管病杂志。2007，35：914—918．

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