环糊精包合技术的开发与应用

2013级

新制剂开发与应用

课 程 论 文

英文题目 Development and application of cyclodextrin inclusion technology 环糊精包合技术的开发与应用 姓 名 吉财 班 级 制药133 指导教师 覃引 中文题目 学 号 2013122691 专 业 制药工程 分 数 评 语 2016年 5 月 26 日

环糊精包合技术的开发与应用

作者：吉财（学院：制药工程 专业：制药工程）

[摘 要]β-环糊精（β-CD）及其衍生物（β-CDD）是近年来发展起来的新型药物包合材料，β-CD亲水性的甲基化和羟丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性的乙基化β-CD与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率

〔1〕

。环糊精种类很

多，但目前仍以β-CD应用最广，因β-CD具有空腔内径大小适中，包力强，原料能大量生产，经济易得等优点。

关键词：β-环糊精；β-环糊精包合物；

Development and application of cyclodextrin inclusion technology

The author：ji cai（College：Pharmaceutical engineering Pofessional:Pharmaceutical engineering ) [Pick to]Beta - cyclodextrin (beta - CD) and its derivatives CDD (beta) is developed in recent years new drug binding material, beta CD hydrophilic methylation and hydroxypropyl

cyclodextrin and difficult to soluble drugs after forming inclusion compound, can improve drug solubility, dissolution rate and bioavailability, hydrophobic ethylation beta CD after form inclusion compound with water-soluble drugs can control drug release rate. Cyclodextrin is a lot of more phyletic, but it is still the most widely in beta - CD, because of beta CD cavity diameter size moderate, BaoLiJiang, raw materials can be mass production, economic and easy, etc. Key words:Beta - cyclodextrin; Beta entrapped cyclodextrin complex;

包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊〔1〕。环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善〔3〕。近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成就。

环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团〔6〕，形成稳定的非共价复合物。分别由六、七、八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊精为α-CD,β-CD,γ-CD。β-CD是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛，而且已得到美国食品药物管理局的认可〔2〕。

1包合物形成的条件

环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和其客体的基本性质，主要有以下三方面： 1.1 主客体之间有疏水亲脂相互作用

因环糊精空腔是疏水的，客体分子的非极性越高，越易被包合。当疏水亲脂的客体分子进入环糊精空腔后，其疏水基团与环糊精空腔有最大接触，而其亲水基团远离空腔〔4〕。包合物的形成，导致药物的溶解性、膜的透过性、蛋白结合性发生改变，从而提高药物的生物利用度，增强药效和减轻副作用。 1.2 主客体符合空间匹配效应

环糊精孔径大小不同，它们分别可选择容纳体积大小与其空腔匹配的客体分子，这样形成的包合物比较稳定。 1.3 氢键与释出高能水

一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键，增加了包合物的稳定性。即客体的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水有利于环糊精包合物的形成，因为极性的水分子在非极性空腔欠稳定，易被极性较低的分子取代〔5〕。包合物的形成还受时间，反应温度，搅拌（或超声振荡）时间，反应物浓度等外在条件的影响。

2 β-CD包合物常用制备方法

2.1 饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）

将客分子物质或其溶液加入饱和的β-CD水溶液中，在一定的温度下搅拌相当时间后冷却使结晶，过滤，干燥即可。这是目前研究中采用最多的方法，一般在磁力搅拌器或电动搅拌器中进行〔7〕。 2.2 超声法

将客分子物质加入β-CD的饱和水溶液中用超声波破碎仪或超声波清洗机选择合适的超声强度和时间，将析出的沉淀按上述方法处理即得。该法简便快捷。 2.3 研磨法

取环糊精加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶媒洗涤，再干燥，即得包合物。为了工业化大生产，采用胶体磨法制备包合物。 2.4 冷冻干燥法

按前面介绍的几种方法制得的包合物或对一些特殊的药物可以采用冷冻或喷雾干燥的方法进行制得。如对易溶于水的包合物，干燥过程中易分解，变色的药物用冷冻干燥法制得，其产品疏松、溶解度好，可制成注射用粉针。喷雾干燥法适用于难溶性或疏水性药物，且对易溶于水的包合物，遇热性质又较稳定的药物用此法，由于干燥温度高，受热时间短，产率高。制得的包合物可增加药物溶解度，提高生物利用度。 2.5 液-液法和气-液法

主要用于中药中提取的挥发油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入β-CD溶液中，进行包合，经过滤、干燥即得包合物。

3 影响包合工艺的因素

3.1 投料比的选择

以不同比例的主，客分子投料进行包合，再分析不同包合物的含量和产率，计算应选择投料比。

3.2 包合方法的选择

根据设备条件进行试验，饱和水溶液法较常用，研磨法应注意投料比，超声法省时收率较高〔9〕。 3.3 包合温度

分散力大小，搅拌速率及时间，干燥方法均应选择合适条件。包合条件各因素可用正交设计，以挥发油收得率，利用率，含油率为考察指标，对提取工艺进行综合评价，通过直观分析，方差分析优选最佳工艺。

4 β-CD包合物的应用

4.1 在食品工业上的应用

环糊精在食品工业作为食品添加剂发展很快，应用面广，如有效成分的包囊，异味或有害成分的脱除，提高食品与改善食品的组织结构，保持与改善风味等。番茄红素是一类非常重要的类胡萝卜素，具有优越的生理功能，其分子中含有11个共轭及两个非共轭碳—碳双键〔10〕，导致了它极不稳定，在光、热和氧的作用下很容易被氧化降解。李伟等将其用环糊精包合后明显提高了它的水溶性，改善了它的稳定性。 4.2 在药剂学上的应用 4.2.1 增强药物稳定性

易氧化，水解的药物由于环糊精的包合物免受光，氧，热以及某些因素的影响而得到保护，使药物效力和保存期延长。彭湘红等用β-环糊精在60%乙醇水溶液中与维生素D2形成包合物〔8〕。

4.2.2 增加药物的溶解度和溶出速率

环糊精包合物相当于分子胶囊，药物分子被分离而分散于低聚糖骨架中。由于药物分子与环糊精上的羟基相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少，而使药物的溶解度和溶出速率增加。

4.2.3 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性

提高生物利用度，剂型的改善，提高在制剂过程中或在投药部位的稳定性。液体药物的粉末化或减少挥发性 挥发性药物制成环糊精包合物，除了减少挥发，还有缓释作用。环丙沙星是氟喹诺酮类药物，是近年来在兽医临床上的常用药物。但由于半衰期短，刺激性强，需重复注射，影响了其广泛使用。鞠玉林等将环丙沙星与β-环糊精包合后发现其延缓释药达72h。

4.3 在香料中的应用

一些易于氧化分解、变质，对光、热不稳定的香料可制成β-环糊精的包合物来储存和使用，这样既可保持原有的香味又可防止其变质，并可延长存放时间〔11〕。广泛用作巧克力、冰淇淋、酒类增香剂的香兰素以及柠檬醛、紫罗兰酮等β-环糊精的包合物都有见报导，

这种稳定化的香料包合物在食品加香中具有重要意义〔13〕。 4.4 在化妆品中的应用

环糊精包结香精用于化妆品的目的是为延长留香时间，减少香精对皮肤的刺激，或使其能用于以水为基质的产品中。如S-生育酚能中和自由基，避免造成皮肤永久性损伤，所以在化妆品中可用作皮肤抗皱剂。用环糊精包结后再加入到化妆品配方中，就可解决易氧化而失去活性等问题。环糊精还能包结皮肤中渗出的多不饱和脂肪酸，防止其氧化变质，抑制自由基形成，减少皮肤感染和炎症，是一种有效的抗粉刺剂〔12〕。 4.5 在杀虫剂中的应用

拟除虫菊酯是一类非常重要的杀虫剂，占有约五分之一的杀虫剂市场份额它们不溶于水，多以乳油使用，其制剂的加工中需消耗大量的有机溶剂，以水为基质代替乳油，制成β-环糊精包合物，是解决拟除虫菊酯污染环境的有效途径。

5 环糊精包合物的验证与含量测定技术研究

主要有以下方法：显微镜法和电镜扫描法、热分析法、红外光谱法、X-射线衍射法、相溶解度法、紫外可见分光光度法、核磁共振法、薄层色谱法和荧光光谱法〔14〕。

6 应用前景

环糊精的发现迄今已有一百多年，但早期由于环糊精生成酶稳定性差，产量低，分离提纯时加入的有机沉淀剂产生毒性等原因，使环糊精的研究与应用受到限制。直到七十年代中期，在解决了产量和毒性两大问题以后，才实现了一定规模的工业生产。今后，环糊精的工业应用将更加集中于敏感性较强的芳香性物质的微包曩研究，主要应用于食品，药物，香料，化妆品，除革剂，杀虫剂等工业领域。随着环糊精价格的下降，环糊精化学的研究在新疆独特的资源优势中必将有更加广阔的应用前景〔15〕。

7 总结

在美国癌症的治疗研究中，紫杉醇是一种很好的抗癌药，但由于其高度的脂溶性，产生了很多不良反应，例如严重的过敏、溶血。但其环糊精包含物，从药动学角度，其有效性、生物安全性都有显著提高。[16] 目前, 在美国、日本等西方发达国家开发成功的环糊精包合物的产品有很多, 而在我国及其他发展甲国家则较少。可见, 环糊精包合物除了主要应用于药品外, 还制成化妆品、实验用品、保健品等。相信随着人们对环糊精及其包合物研究的进一步深人, 未来环糊精包合物的产品将会更多。我国在开发应用环糊精包合物产品方面, 与日、美等国家相比, 有很大的差距,应引起广大科研工作者, 特别是从事医药研究人员的高度重视。 参考文献

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Docetaxel/Hydroxypropyl-Sulfobutylβ-Cyclodextrin Inclusion Complex[J].AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 2, June 2011

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