制剂工程学复习

1绪论制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的药剂。

工程：系指应用自然科学理论和技术手段来具体改造世界的实践过程

药物制剂工程学（ Engineering of drug preparationDPE） ：是一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用科学。总之将药物（原料药）制成医药品的全部过程与理论 药物剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式

药物制剂工程的基本任务：是以规模化、规范化、现代化的生产方式将药物制造成成符合质量标准的制剂产品。如何将原料药、辅料生产出合格的制剂产品贯穿着整个制剂工程，是核心工作，也是制剂工程的主要内容．

政策法规是药物制剂工程学研究的依据

①申办药厂→获药品生产企业许可证②新药开发→获新药生产批准文号③投料→合格产品。

药品生产质量管理规范（GMP Good Manufacturing Practice）是控制与保持药品生产过程一致性和确保产品优质水平的管理制度．其主导思想是：任何药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的．其目的：保证药品安全、有效、稳定均一

GMP认证：

硬件：厂房、设施、设备、环境等硬件的建设和改造。软件：管理制度、操作规程、生产记录等软件的建立和执行及对验证工艺的维护。认证程序： 认证有效期为5年，新企业1年。

开办药品生产企业：西药厂：须有一个二类新药证书；中药厂：须有两个三类新药证书。

新药是指我国未生产过的药品，已生产的药品：凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂 型的也属于新药范围．

一类： 未在国内外上市销售的药品；二类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂；三类：（1） 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品；四类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂；五类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；六类：已有国家药品标准的原料药或者制剂

如果一个药物，从普通片改成缓释片，算不算是改变给药途径，是不是还要按五类药申报？ 要看改后品种有没有在国内上市，没有的话就是3类，有的话就是6类 普通缓释制剂还好，要是渗透泵片的话还要按照1类新药做临床

临床前研究： 药剂学研究（处方筛选、工艺研究、稳定性试验、质量标准制订等），动物试验（药理学、毒理学、药代动力学等）．

临床研究：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验和生物等效性试验。

有关制剂的主要内容：处方工艺、稳定性、溶出度、生物利用度（ 4类新药）。

GLP ：药品非临床安全性研究质量管理规范目的:确保新药研究安全性评价的科学性和严肃性．我国的GLP于1994年试行．GCP：药品临床安全性研究质量管理规范目的:保证临床试验过程的规范,结果科学可靠,保证受试的权益并保障其安全. 我国的GCP于1998年试行．

2制药用水分类：饮用水、纯化水、注

射用水、灭菌注射用水

悬浮物10-4毫米，胶体10-5—10-4毫米，溶解物10-6毫米以下

纯化水的制备方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法、蒸馏法

离子交换法是利用离子交换树脂除去水中的阴、阳离子。阳离子树脂，阴离子树脂

阳、阴离子交换柱的运行操作，可分四个步骤； 制水、反洗、再生、正洗。

电渗析法：在外加电场作用下，电场异性相吸，使水中阳、阴离子分别向负极和正极方向移动，透过阳、阴离子交换膜，使水中离子除去得到净化。注意事项：●贴近电极的第一张膜宜用阳膜，因为阳膜价格较低且耐用●因在阴极的极室及阴膜的浓室侧易有沉淀，故电渗析每运行4～ 8h，需倒换电极，此时原浓室变为淡室，逐渐升到工作电压，以防离子迅速转移使膜生垢。●极数和段数的组合由产水量及水质确定。

特点：经济， 节约酸碱，前处理。含盐量高的原水预处理。用途：海水淡化、纯水制备和废水处理。无机盐溶液的浓缩或脱盐；溶解的电离物质和中性物质的分离 应用：中草药有效成分的分离和精制、纯水制备、水污染处理

反渗透法，即膜法；反渗透是用一定的大于渗透压的压力，使盐水经过反渗透器，其中纯水透过反渗透膜，同时盐水得到浓缩，因为它和自然渗透相反，故称反渗透（RO）原水处理及纯化水制备 半透膜：膜材料多为醋酸纤维素（CA）或芳香族聚酰胺膜两种。反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式。超滤的优点：没有相的转变，无需添加任何强烈的化学物质，可以在低温下操作，过滤速度较快，便于无菌处理等。

蒸馏法。经过两次蒸馏的水，称为重蒸馏水。重蒸馏水中不含热原，可作为医用注射用水 常用蒸馏水器：塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器

气压式蒸馏水器主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。具有多效蒸馏器那些优点，但电能消耗较大。国内汽压式蒸馏水器已有生产，使用方便，效果较好。

注射用水的制备方法：反渗透法、蒸馏法（2005年版《中国药典》）

注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，其流程如下。① 纯化水—蒸馏水机—微孔滤膜—注射用水贮存② 自来水—预处理—弱酸床—反渗透—脱气—混床—紫外线杀菌—超滤—微孔滤膜—注射用水。

纯化水的贮存周期不应大于24h，应采用循环管路输送

注射用水的贮存应在80℃以上密封保存或65℃以上循环或4℃以下保温循环，贮存周期不宜超过12h 注射用水的输送应采用循环管路输送，管路应保温

3灭菌技术灭菌和无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一

类使用前处于无菌状态的制剂。 灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。 灭菌法：杀灭或除去所有微生物繁殖体

和芽孢的方法或技术。 无菌：在任一指定的物体、介质或环境中无任何活的微生物。 无菌操作：在整个操作中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。 灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。

无菌制剂的种类：注射剂、眼用制剂、植入型制剂、创面用制剂、手术用制剂灭菌制剂与无菌制剂的质量要求：无菌、无热原、澄明度、安全性、渗透压：要求等渗、pH: 4-9、稳定性、降压物质：符合规定灭菌方法分类：物理灭菌法包括加热、紫外照射、辐射、过滤等干热灭菌法、湿热灭菌法；化学灭菌法：气体灭菌法、化学杀菌剂；无菌操作法

干热空气灭菌法：一般认为繁殖型细菌在100℃以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽孢在120℃ 以下长时间加热也不死亡，在140℃ 前后则杀菌效率急剧增长。

湿热灭菌法系指利用高压饱和水蒸气、 流通蒸气和沸水进行灭菌的方法。作用可靠，操作简便，是应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。 热压灭菌法系指利用高压饱和水蒸气加热法杀灭微生物的方法 。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸

气以15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。 湿热灭菌一般要求F0＝8－12分。 流通蒸气灭菌：即 100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。煮沸灭菌法一般是100℃， 30-60min。此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。

影响湿热灭菌的因素（1）微生物的种类和数量（2）蒸气性质（3）注射液的性质 (4)pH

射线灭菌：微波灭菌、辐射灭菌、紫外线灭菌

过滤除菌法：孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为0.2μ m（芽孢大小约0.5μm)。一般选用孔径0.22μ m的滤膜。G6号垂熔玻璃漏斗是常用灭菌滤器。

气体灭菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、乳酸、过氧乙酸 化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。常用的有0.1 ％-0.2％新洁尔灭溶液， 75％酒精等。

无菌操作法无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备 无菌操作场所：无菌操作室、层流洁净工作台；

热原是微生物的代谢产物,注入微量就能使恒温动物体温异常升高的物质；由磷脂、脂多糖及蛋白质组成；热原=内毒素＝脂多糖；能溶于水、体积小、不挥发性；注射用水：是热原污染的主要来源；热原的去除方法：高温法、酸碱法、吸附法、离子交换、凝胶过滤、反渗透、超滤法。

4包装及设备

药品包装：是指选用适宜的材料和容器，利用一定技术对药物制剂的成品进行分（灌）、封、装、贴标等加工过程的总称。

包装药品所用的物料、容器及辅助物，即药品的包装。

药品包装的操作过程包括：包装方法和包装技术。

分类：内包装、外包装

药包材产品分类：

Ⅰ类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器。药品包装用PTP铝箔、药用PVC硬片、软膏管；

Ⅱ 类药包材指直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装用材料、容器。药用玻璃管、玻璃输液瓶、安瓿；

Ⅲ类药包材指Ⅰ 、 Ⅱ 类以外其它可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器，输液瓶铝（合金铝）、铝塑组合盖。

药品包装技术：

防湿包装与阻气包装；防湿包装与阻气包装常见形式主要有：真空包装、充气包装；常用的气体一般有： 氮气、二氧化碳、及他们的混合气体 遮光包装 无菌包装

安全包装安全包装分为：防偷换安全包装和儿童安全包装 缓冲包装 热收缩包装

辅助包装：防伪包装技术、封缄技术、贴标技术

5中药处理、提取设备

中药前处理工艺

中药材--挑选--洗药--切制---炮炙、烘干---粉碎---筛分--包装。

? 将原药材进行净选、切制、炮制等制作而制成一定规格的炮制品，即饮片。有生品和各种制品之分。

? 将净选后的中药进行软化，再切成片、段、块等的切制品，一般通称为生片。

? 将净药材或生片经炒制、烫制、煨制、煅制等或加人液态辅料（如黄酒、米醋、姜汁、蜂蜜等）使渗入组织内部，再经炒制、蒸制、煮制等所得饮片称为制品。

? 中药炮制的目的是：使饮片达到一定的净度和纯度；消除或减少中药的毒性或副作用；改变和增强饮片固有的疗效；适用于中药制剂和贮藏。

中药前处理设备

一、净选设备滚筒式洗药机

二、切制设备将制作饮片的药材浸润，使其软化的设备为润药机。对根、茎、块、皮等药材进行均匀切制的设备为切药机。转盘式切药机往复式切药机

药材切制后应及时进行干燥，干燥温度一般不超过800C，含挥发性物质的饮片温度不超过50C。；饮片干燥设备常用的有翻板式干燥器、远红外、微波干燥器、振动干燥器、隧道式干燥器等

炮炙设备，常用炮炙方法有蒸、炒、炙、煅等。炒药机有卧式滚筒炒药机和立式平底搅拌炒药机，用于饮片。

粉碎机：

（1）机械式粉碎机：锤式粉碎机，刀式粉碎机，齿式粉碎机，涡轮式粉碎机粉碎效率高；粉碎粒度60～ 320目；有自冷作用，使用范围广泛

（2）研磨机：球磨机、振动球磨机、乳钵研磨机

（3）气流式粉碎机：200～ 325目、加料粒度应在0.15mm以下、粉碎过程温度不升高，故适合于热敏性物料、缺点是动力消耗较大、有圆盘式及跑道式。

筛分设备（制剂中固体粒子的粒度中国药典分为六级：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。）：振动筛、旋转筛；

振动筛具有密闭操作，粉尘飞扬少；物料分道筛出，操作方便；振动噪声低的优点。 旋转筛操作方便，适应性广，筛网更换容易，对中药细粉筛分效果较好。

6中药提取过程及设备中药制药的首要单元操作：中药饮

片→_→提取→_→分离→_→制剂 中药提取过程定义：利用溶剂、仪器及设备的手段将天然物质中所含有的生理活性物质、 有 效成分及有效部位群提取出来的工艺过程。

浸取或固-液萃取技术具有广泛的应用：如：湿法冶金工业（用NaCN溶液浸取矿石来分离提取金？）食品工业（食用油的提取，用水提取甜菜制糖）

中药材所含的有效成分可分为：有效成分、辅助成分、无效成分、组织物

提取溶剂主要有：水和有机溶剂

亲水性有机溶剂：与水互溶，如乙醇、甲醇、丙酮等；

亲脂性有机溶剂：与水不溶，如石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯等。

提取辅助剂：定义：特意加入提取溶剂中的某种特定助剂，以增加提取效能、增加被提取成分的溶解度、增加中药制品的稳定性以及除去或减少提取过程中的某些杂质。

提取温度、压力、时间、药材粒度和表面积

中药提取的常用方法：浸渍法、煎煮法、渗漉法、水蒸气蒸馏法、连续回流提取法。

中药提取过程的强化方法：借助于外力来强化提取过程，如加大提取过程的平均浓度差。 1.流化床强化提取2.挤压强化提取3.超声波强化提取特点：（1）不需加热，节省能源；适用于热敏性成分的提取；（2）提高有效成分的提取率；（3）溶剂用量少；（4）提取过程无化学反应发生，不影响有效成分的生理活性；（5）提取物中的有效成分含量高，有利于进一步精制和提纯。

中药提取技术1. 超临界流体提取技术2. 微波辅助提取技术

超临界流体定义：当物质所处的温度T大于其固有的临界温度Tc，且同时压力P大于其固有的临界压力Pc时，该物质即处于超临界状态。在此状态下，物质的气态和液态相界消失，故称为超临界状态。 超临界流体的特点：

1. 是一种可压缩的高密度流体，是通常所说的气、液、固以外的第四态； 2. 分子间力很小，类似气体；

3. 它的密度可以很大，接近液体，所以这是一个气液不分的状态，没有相 界面，也就没有相际效应，有助于提高萃取效率和大幅度节能。

超临界C02的萃取：C02的超临界温度Tc＝ 31 ℃，超临界压力Pc＝ 7 .13MPa、CO2特点：CO2来源广，价格低廉、不燃烧，不助燃，操作安全、无毒，易挥发，不会残留，安全卫生、CO2对设备无腐蚀性，可降低设备维护维修费用，延长设备寿命、CO2的临界温度低，接近常温，使整个工艺节能，同时可满足对热敏性物质保护提取的要求。 溶解特性超临界C02是一种非极性流体，符合相似相溶的原理。其溶解力随物质极性的减弱而增大，随物质分子量的增大而减弱。

超临界C02萃取有三种典型的流程：等温变压工艺、等压变温工艺、恒温恒压工艺（吸附剂法）

第七章制剂车间布置

一、固体制剂车间布置

片剂的生产工序包括：原辅料预处理、配料、制粒、烘干、压片、包衣、洗瓶、包装。 片剂车间布置方案防止交叉污染、混药和差错，避免人流、物流混杂，布置合理、紧凑。 中小型片剂车间布置特点：外环参观走廊/主要操作岗位环行四周布置/人、物流安排合理，防止交叉、混料/洁净区与一般生产区分隔清晰，保证洁净区的洁净度/原辅料及成品库房系中转库，车间外需设总库。

大型固体制剂车间：1本车间共分8个区：生活区、制粒区、片剂区、胶囊区、包装区、公共工程区、原材料前处理区及仓库区。2对产生粉尘较多的岗位特辟除尘区，以就近设置除尘设备。其它发尘岗位（制粒、胶囊）的除尘器均置于邻近的机器房内。3由于片剂生产发尘较多，空调均采用直流送风系统，所有排风机均设在屋面上 。

胶囊剂生产工艺流程及车间布置：硬胶囊剂1工艺流程及环境区域划分(30万级)，硬胶囊车间生产类别为丙类，耐火等级为二级。2车间内部布置主要设置集混合制粒干燥为一体的一步制粒机、全自动胶囊充填机、铝塑内包等工序。

软胶囊剂工艺流程及环境区域划分(30万级)软胶囊剂车间的GMP设计要点：a.生产厂房的要求b.根据工艺流程和生产要求合理分区c.空气净化d.温湿度e.生产车间应设置中间站，并有专人负责

二、水针剂的生产工序及区域划分生产工序包括： 配制、（安瓿切割及圆口）、安瓿洗涤及干燥灭菌、灌封、灭菌、灯检、印字（贴签）及包装。

水针剂车间的布置形式：水针剂容器（安瓿）易碎，其生产工序多采用平面布置，可采用单层厂房或楼中的一层。不论车间平面如何布置，安瓿灭菌、配液及灌封需要按工序相邻布置。 举例原料经浓配、稀配、灌封为一条线；安瓿经洗涤、干燥、冷却为另一条线；两条线汇合于灌封室，再经灭菌、检漏、包装至成品。

三、粉针剂的1生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装、轧盖、包装。

2必须是无菌操作——粉针剂药品多数不耐热，属于无菌分装注射剂，不能采用灌装后灭菌。 3分装室的环境相对湿度、容器与工器具的干燥和成品包装的严密性应特别注意--无菌分装药品，特别是冻干产品吸湿性强。

布置形式：粉针剂车间可平面布置于单层厂房或某一楼层，也有的采取垂直布置，但其主要操作还应安排在同一楼层。

四、固体制剂车间GMP如何设计 1 . 固体制剂车间设计是依据《药品生产质量管理规范》 及《洁净厂房设计规范》 和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。2. 固体制剂车间在厂区布置应合理，应使车间人流，物流出口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，运输方便。由于固体制剂发尘量较大，其总图位置应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。3. 车间平面布置在满足工艺生产、 GMP规范、安全、防火等方面有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，工艺路线通顺、物流路线短捷，不返流。4. 若无特殊工艺要求，一般固体制剂车间生产类别为丙类，耐火等级为二级。洁净区洁净洁净级别30万级， 温度18~26℃，相对温度15%~65%，洁净区设紧外灯，内设置火灾报警系统及应急照明设施。 级别不同的区域之间保持5~10Pa的压差并设测压装置。5. 操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。洁净区内应设置在生产过程中产生的容易污染物环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。6. 充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施：要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。 设备布置便于操作，辅助区布置适宜。为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。 空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。7. 粉碎机、旋振筛，整粒机、压片机，混合制粒机需要设置除尘装置，热风循烘箱，高效包衣机的配液需排热排湿，各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防毒且耐清洗。

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