维莫德吉的合成

维莫德吉合成方案综述

维莫德吉英文名是Vismodegib，代号GDC-0449。

维莫德吉的中心结构是个酰胺，将酰胺键拆分，带羰基的部分是氯代甲磺酰苯基羧酸，带氨 基的部分是氯代氨基吡啶基苯。大部分的文献都是以合成酰胺键为中心的，不同的部分是氯 代氨基吡啶基苯的合成方法。 1． 文献US7888364/CN101072755：它是通过将2-溴吡啶格式试剂化，生成吡啶-2-溴化锌， 再与氯代硝酸代碘化苯反应制备而成。

2． 文献 CN102731373：它是将 2-溴化吡啶与硼酸频那醇化的氨基被保护的氯代氨基碘化

苯反应制备而成。另外，带羧酸部分的化合物它使用酰氯。

3． 文献Chinese Journal of New Drugs 2013 22(17): 它也用硼酸频那醇，但不同的是氨基部

分从硝酸还原。

4． 文献中国药物化学杂志2012 22(3)：它用吡啶-2-碘化锌，也用硝酸，但不同的是使用氯

代甲磺酰苯甲酰氯而不是羧酸。

5． 文献东南大学化学化工学院曹萌：它将酰胺键合成先于上吡啶基。

先上吡啶基再成酰胺键可以避免副反应，所以排除方法5。

硝酸还原成氨基会有许多副反应，所以排除方法1、3 和4。

所以选用方法2 最好。

维莫德吉优选合成方案

http://219.137.194.38:88/Drug/Details/?id=4931

一、维莫德吉基本信息：

中文名 维莫德吉 英文名

Vismodegib 分子式 C 19 H 14 Cl 2 N 2 O 3 S

分子结构式

化学名

2-chloro-N-[4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-4-methanesulfonylbenzamide 分子量

平均: 421.297

单同位素重量(Monoisotopic): 420.010218428 CAS 号 879085-55-9 ATC 分类

L01X 其它抗肿瘤药 药物类型 小分子 阶段

批准(approved) 商品名 Erivedge 同义名 GDC-0449 基本介绍

维莫德吉抑制刺猬蛋白信号通路并能治疗成人基底细胞癌。FDA 于2012 年一月30 日批准。

维莫德吉理化性质： 形态：固体 实验性质：

水溶解度：0.1μg/mL 并且是pH 依赖的 logP：2.7 pKa：3.8

预测的性质：

水溶解度：1.73e-03 g/l logP：4.22 或3.93

logS：-5.4

pKa(最强酸)：10.27 pKa(最强碱)：3.7 生理电荷：0 氢键接受数：4 氢键供体数：1

极性表面面积：76.13 可旋转键数：4 折射率：107.81 极化率：39.49

二、工艺概述：

根据文献综述，文献CN102731373 定为优选合成方案

以对氯苯甲酸VI 为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯

酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物 IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护剂得到中间体化合物II；化合物II 在

碱性条件发生酰胺化反应即可得到维莫德吉。反应与终产物提纯在一起共七步。

各步主料分子量： 步 数

化 合 物 代 码

化学名称 分子式 分子量

1 化合物VI 对氯苯甲酸 C2H5O2Cl 156.57

2 化合物VII 3-碘-4-氯苯甲酸 C7H4O2ClI 282.46

3 化合物VIII 4-氯-3-碘-苯基叔丁基氨基甲酸酯 C11H13ClINO2 353.5 4 化合物IX 5-Boc-氨基-2 氯苯基硼酸频那醇 酯

C17H25ClNO4B 353.5

化合物X 2-溴吡啶 C5H4NBr 158

5 化合物XI 4-氯-3 吡啶-2-基-苯基叔丁基氨基 甲酸酯

C16H17N2O2Cl 304.5

6 化合物II 4-氯-3-吡啶-2-基-氨基苯 C11H9N2Cl 204.5 化合物XII 2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰氯 C8H6Cl2O3S 253

7 化合物I 2- 氯-N-[4- 氯-3-( 吡啶-2- 基) 苯 基]-4-甲基磺酰基苯甲酰胺 C19H14Cl2O3SN2 421

三、工艺详述

以起始物0.2mol，31.31g 计，预计产出产物约16.53g 粗品，9.00g 精制品。

第一步：碘代反应，化合物VII 的合成

主料：对氯苯甲酸VI C7H5O2Cl，分子量156.5

辅料：1 高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2 碘化钾KI(分子量165.99) 配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:0.45eq:1.1eq 主料：溶剂=1:~20 溶液：浓硫酸98%

反应温度：25-30 度或室温 反应时间：2 小时

后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚 产物形态：白色固体VII 预期收率：72.7%

需要的容器：2L 四口瓶带搅拌器和控温装置，5L 烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养

皿10cm几个，烘箱 中间体控制：TLC；

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L 浓硫酸溶解； 2、加辅料1 并溶解：

加入高碘酸钠18.82g(0.09mol,0.45eq)，待固体完全溶解； 3、加辅料2 并溶解：

室温下逐份慢慢加入碘化钾36.5g(0.22mol,1.1eq)； 4、反应：

反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30 度，加毕主料、辅料和溶液，反应2 小时，TLC 检识，

确定反应完全；

5、后处理：

（1）将反应液慢慢倾入2 公斤碎冰中，搅拌，有大量固体析出； （2）过滤；

（3）滤饼用水洗涤； （4）然后用石油醚洗涤；

（5）烘干，预期得到化合物VII 约41.0g

6、结构确证：预期的第一步产物核磁共振氢谱：

1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） δ （ ppm ） ： 13.35 （ bs ， 1H）,8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.0Hz,1H), 7.69(d,J=8.3Hz,1H)

替代的方案:

主料：对氯苯甲酸VI C7H5O2Cl，分子量156.5

辅料：1 高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2 碘化钾KI(分子量165.99) 配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:0.25eq:0.75eq 主料：溶剂=1:~20 溶液：浓硫酸98%

反应温度：25-30 度或室温

反应时间：2 小时

后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚 产物形态：白色固体VII 预期收率：70.9%

需要的容器：2L 四口瓶带搅拌器和控温装置，5L 烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养

皿10cm几个，烘箱 中间体控制：TLC；

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L 浓硫酸溶解； 2、加辅料1 并溶解：

加入高碘酸钠10.45g(0.049mol,0.25eq)，待固体完全溶解； 3、加辅料2 并溶解：

室温下逐份慢慢加入碘化钾24.88g(0.15mol,0.75eq)； 4、反应：

反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30 度，加毕主料、辅料和溶液，反应2 小时，TLC 检识，

确定反应完全； 5、后处理：

（1）将反应液慢慢倾入1.8 公斤碎冰中，搅拌，有大量固体析出； （2）过滤；

（3）滤饼用水洗涤； （4）然后用石油醚洗涤；

（5）烘干，预期得到化合物VII 约40.0g

6、结构确证：预期的第一步产物核磁共振氢谱：

1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） δ （ ppm ） ： 13.35 （ bs ， 1H）,8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.0Hz,1H), 7.69(d,J=8.3Hz,1H)

第二步：库尔提斯重排反应，得到化合物VIII（C11H13ClINO2 分子量353.58）的合成

主料：3-碘-4-苯甲酸VIIC7H4O2ClI，分子量282.46，来自第一步； 辅料1：DPPA(叠氮磷酸二苯酯)C12H10N3O3P 分子量275.20； 缚酸剂：三乙胺C6H15N 分子量101.19，密度0.726； 溶剂兼辅料2：叔丁醇C4H10O 分子量74 配料比：主料：辅料1：缚酸剂=1:1:1 主料：溶剂兼辅料=1:~20 反应时间：约8 小时

反应温度：叔丁醇的沸点附近约82.4 度

反应注意：叔丁醇需无水，加入氢化钙过夜即可；

后处理需要的溶剂和试剂：乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠食盐水，无水硫酸钠

产物形态：白色固体 预期收率：84%

需要的容器：2L 四口瓶带回流装置、搅拌器和温度控制，旋蒸装置，1L 分液漏斗，三口瓶，

1L 单口瓶带回流装置，热过滤漏斗，抽滤漏斗，表面皿几个 中间体控制：TLC

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加主料和溶剂：

在四口瓶中，加入来自第一步的化合物VII 33.13g(0.117mol,1.0eq)，0.5L 叔丁醇溶解； 2、 加辅料1：

加入DPPA32.28g(0.117mol,1.0eq) 3、 加缚酸剂：

加入三乙胺11.94g(0.117mol,1.0eq) 4、 反应

回流反应，TLC 检识，反应预期8 小时； 5、 后处理：

（1） 浓缩反应液，得到油状物； （2） 油状物用乙酸乙酯溶解；

（3） 溶解物用饱和盐酸水溶液洗涤； （4） 有几层用无水硫酸钠干燥几小时； （5） 过滤，浓缩，预期得到粗品固体； （6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶；

（7） 干燥，预期得到化合物VIII 白色固体34.7g。 6、 结构确证：预期的第二步产物核磁共振氢谱 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：9.58（bs,1H）,8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),1.47(s,9H)

替代的方案：

主料：3-碘-4-苯甲酸VIIC7H4O2ClI，分子量282.46，来自第一步； 辅料1：DPPA(叠氮磷酸二苯酯)C12H10N3O3P 分子量275.20；

缚酸剂：DIPEAN,N-二异丙基乙胺C8H19N 分子量129.24，密度0.782； 溶剂兼辅料2：叔丁醇C4H10O 分子量74，和甲苯（1:4） 配料比：主料：辅料1：缚酸剂=1:1.5:1.5 主料：溶剂兼辅料=1:~20 反应时间：约7 小时

反应温度：混合溶剂的回流温度

反应注意：叔丁醇需无水，加入氢化钙过夜即可；甲苯需无水，加入钠和二苯甲酮回流，变 蓝色即可

后处理需要的溶剂和试剂：乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠食盐水，无水硫酸钠 产物形态：白色固体

预期收率：82.5%

需要的容器：2L 四口瓶带回流装置、搅拌器和温度控制，旋蒸装置，1L 分液漏斗，三口瓶，

1L 单口瓶带回流装置，热过滤漏斗，抽滤漏斗，表面皿几个 中间体控制：TLC

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加主料和溶剂：

在四口瓶中，加入来自第一步的化合物 VII 33.13g(0.117mol,1.0eq)，0.1L 叔丁醇和 0.4L 甲苯溶解； 2、 加辅料1：

加入DPPA48.42g(0.1755mol,1.5eq) 3、 加缚酸剂：

加入DIPEA22.68g(0.1775mol,1.5eq) 4、 反应

回流反应，TLC 检识，反应预期7 小时； 5、 后处理：

（1） 浓缩反应液，得到油状物； （2） 油状物用乙酸乙酯溶解；

（3） 溶解物用饱和盐酸水溶液洗涤； （4） 有几层用无水硫酸钠干燥几小时； （5） 过滤，浓缩，预期得到粗品固体； （6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶；

（7） 干燥，预期得到化合物VIII 白色固体34.8g。 6、结构确证：预期的第二步产物核磁共振氢谱 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：9.58（bs,1H）,8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),1.47(s,9H)

第三步：硼酸化偶联反应(铃木-宫浦反应)，得到化合物IX（C17H25ClNO4B,分子量353.6） http://szrdedu.com/tag/pd+dppf+cl2.html

主料：化合物VIII（C11H13ClINO2 分子量353.5），来自第二步； 辅料：联硼酸频那醇酯C12H24B2O4 分子量253.94； 碱：醋酸钾CH3CO2K 分子量98.14；

催化剂：Pd(dppf)Cl2*1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯(C17H14P)2FePdCl2 分子量731.70；

溶剂：DMSO；

配料比：主料：辅料:碱：催化剂=1.0:1.0:3.0:0.05 主料：溶剂=1:~10

溶剂的干燥：DMSO 的干燥：加氢化钙过夜； 反应时间：约4 小时； 反应温度：约110 度；

后处理需要的溶剂和试剂：水，乙酸乙酯，饱和食盐水溶液，无水硫酸钠，石油醚 产物形态：白色晶体； 预期收率：90.5%

需要的容器：1L 四口瓶带有控温装置、搅拌装置和回流装置，5L 烧杯，分液漏斗，旋蒸， 烘箱，表面皿几个； 中间体控制：TLC

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

在四口瓶中加入来自第二步的化合物VIII33.91g(0.096mol,1.0eq)，用300mlDMSO 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解：

依次加入联硼酸频那醇酯 24.42g（0.096mol,1.0eq），醋酸钾 28.26g(0.288mol,3.0eq)， Pd(dppf)Cl23.51g(4.8mmol,0.05eq); 3、 反应：

加热至110 度，TLC 检识，预期反应4 小时； 4、 后处理：

（1） 反应液冷却至室温； （2） 将其倾入900ml 水中；

（3） 加入800ml 乙酸乙酯，分液漏斗分液，取有机相； （4） 水洗两次，饱和食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥数小时； （5） 过滤，浓缩，得到粗品；

（6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到白色晶体化合物IX 30.77g; 5、 结构确证：

1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） δ （ ppm ）： 9.44(bs,1H), 7.82(d=2.6Hz,1H), 7.47(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H), 1.46(s,9H), 1.31(s,12H)

替代的方案：

主料：化合物VIII（C11H13ClINO2 分子量353.5），来自第二步； 辅料：联硼酸频那醇酯C12H24B2O4 分子量253.94； 碱：碳酸钾K2CO3 分子量138.19； 催化剂：Pd(PPh3)4 分子量1155.58； 溶剂：DMF；

配料比：主料：辅料:碱：催化剂=1.0:1.3:1.5:0.80 主料：溶剂=1:~10

溶剂的干燥：DMF 的干燥：4A 的分子筛干燥； 反应时间：约4 小时；

反应温度：约120 度；

后处理需要的溶剂和试剂：水，乙酸乙酯，饱和食盐水溶液，无水硫酸钠，石油醚 产物形态：白色晶体； 预期收率：89.5%

需要的容器：1L 四口瓶带有控温装置、搅拌装置和回流装置，5L 烧杯，分液漏斗，旋蒸， 烘箱，表面皿几个； 中间体控制：TLC

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

在四口瓶中加入来自第二步的化合物VIII33.91g(0.096mol,1.0eq)，用300mlDMF 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解：

依次加入联硼酸频那醇酯 31.74g（0.1248mol,1.3eq），碳酸钾 19.90g(0.144mol,1.5eq)， Pd(PPh3)4 8.87g(7.68mmol,0.80eq); 3、 反应：

加热至120 度，TLC 检识，预期反应4 小时； 4、 后处理：

（1） 反应液冷却至室温； （2） 将其倾入900ml 水中；

（3） 加入800ml 乙酸乙酯，分液漏斗分液，取有机相； （4） 水洗两次，饱和食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥数小时； （5） 过滤，浓缩，得到粗品；

（6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到白色晶体化合物IX 30.46g; 5、结构确证：

1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） δ （ ppm ）： 9.44(bs,1H), 7.82(d=2.6Hz,1H), 7.47(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H), 1.46(s,9H), 1.31(s,12H)

第四步：偶联反应(铃木-宫浦反应的应用)，得到化合物XI C16H17N2O2Cl 分子量304.5

主料1：化合物IX C17H25ClBNO4 分子量353.5，来自第三步； 主料2：化合物X2-溴吡啶C5H4NBr 分子量158； 碱：碳酸氢钠NaHCO3 分子量84；

催化剂：四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4 分子量1155.5； 溶剂：DME 乙二醇二甲醚

配料比：主料1：主料2：碱：催化剂=1.0eq:1.2eq:3.0eq:0.05eq 主料：溶剂=1：~10

溶剂干燥：DME 干燥：加入分子筛过夜即可； 反应时间：约10 小时； 反应温度：回流温度

反应的保护：氮气保护下反应；

后处理需要的溶剂和试剂：二氯甲烷DCM，无水硫酸钠，石油醚，乙酸乙酯 产物形态：白色固体； 预期收率：100%； 中间体控制：TLC；

中间体结构确证：核磁共振氢谱

需要的容器：1L 四口瓶带有温度控制、回流装置和搅拌装置并且氮气保护装置，分液漏斗，

烘箱，表面皿几个；

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

向四口瓶中加入来自第三步的化合物IX 23.12g(0.065mol, 1.0eq)，以200mlDME 溶解；

2、 加辅料、碱和催化剂并溶解：

依次加入化合物 X 12.39g(0.078mol, 1.2eq), 碳酸氢钠 16.48g(0.196mol,3.0eq)固体和 100ml 水，Pd(PPh3)43.81g(3mmol, 0.05eq)； 3、 反应：

在氮气保护下，回流反应，TLC 检识，预计反应进行10 小时； 4、 后处理：

（1） 待反应液冷却至室温；

（2） 向其中加入二氯甲烷，分层分液，合并有机相； （3） 无水硫酸钠干燥； （4） 过滤，浓缩；

（5） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到化合物XI 白色固体，预计20g; 5、 结构确证： 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ （ppm）：8.72(m,1H), 7.60-7.80(m,1H), 7.68(d,1H),7.60(m,1H), 7.38-7.46(m,2H), 7.29-7.33(m,1H), 6.69(s,1H), 1.51(s,9H)

替代的方案：

主料1：化合物IX C17H25ClBNO4 分子量353.5，来自第三步； 主料2：化合物X2-溴吡啶C5H4NBr 分子量158； 碱：碳酸氢钠NaHCO3 分子量84；

催化剂：Pd(dppf)Cl2C34H28Cl2FeP2Pd 分子量731.71； 溶剂：DMF

配料比：主料1：主料2：碱：催化剂=1.0eq:1.2eq:3.0eq:0.02eq 主料：溶剂=1：~10

溶剂的干燥：DMF 的干燥：用分子筛过夜即可； 反应时间：约10 小时； 反应温度：回流温度

反应的保护：氮气保护下反应；

后处理需要的溶剂和试剂：二氯甲烷DCM，无水硫酸钠，石油醚，乙酸乙酯 产物形态：白色固体； 预期收率：100%；

中间体控制：TLC；

中间体结构确证：核磁共振氢谱

需要的容器：1L 四口瓶带有温度控制、回流装置和搅拌装置并且氮气保护装置，分液漏斗， 烘箱，表面皿几个；

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

向四口瓶中加入来自第三步的化合物IX 23.12g(0.065mol, 1.0eq)，以200mlDME 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解：

依次加入化合物 X 12.39g(0.078mol, 1.2eq), 碳酸氢钠 16.48g(0.196mol,3.0eq)固体和 100ml 水，Pd(dppf)Cl2 8.78g(1.2mmol, 0.02eq)； 3、 反应：

在氮气保护下，回流反应，TLC 检识，预计反应进行10 小时； 4、 后处理：

（1） 待反应液冷却至室温；

（2） 向其中加入二氯甲烷，分层分液，合并有机相； （3） 无水硫酸钠干燥； （4） 过滤，浓缩；

（5）用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到化合物XI 白色固体，预计20g; 5、结构确证： 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ （ppm）：8.72(m,1H), 7.60-7.80(m,1H), 7.68(d,1H),7.60(m,1H), 7.38-7.46(m,2H), 7.29-7.33(m,1H), 6.69(s,1H), 1.51(s,9H)

第五步：脱保护基反应，得到化合物II C11H9N2Cl 分子量204.5

主料：化合物XI，来自反应第四步； 脱保护剂(酸)：三氟醋酸； 溶剂：DCM二氯甲烷

配料比：主料：脱保护剂：溶剂=1:~2.5v/g:~10v/g 反应温度：室温；在0 度下加酸； 反应时间：预计2 小时； 后处理需要的溶剂：石油醚；

需要的容器：1L 四口瓶带有搅拌装置和保温装置，旋蒸，抽滤漏斗，表面皿，烘箱； 预期收率：99%；

产物形态：白色固体； 预期纯度：98%

中间体控制：TLC；

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加料并溶解：

向四口瓶中加入来自第四步的化合物XI 20g(66mmol,1.0eq)，以200ml 二氯甲烷溶解； 2、 加脱保护剂：

注意：在0 度下加入50ml 三氟甲酸； 3、 反应：

室温反应，TLC 检识，预计反应进行2 小时； 4、 后处理：

（1） 浓缩，预计得到油状物固体粗品；

（2） 用石油醚洗涤，预计得到化合物II 白色固体13.27g；

5、 结构确证：

1HNMR （400MHz ，DMSO-d6 ）δ （ppm ）：8.71(m,1H), 7.76-7.80(m,1H), 7.69(d,1H), 7.28-7.32(m,1H), 7.24(d,J=8.5Hz,1H), 6.95(d,J=2.9Hz,1H), 6.68(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H), 3.45(bs,2H)

替代的方案：

主料：化合物XI，来自反应第四步； 脱保护剂(酸)：盐酸； 溶剂：盐酸

配料比：主料：脱保护剂（溶剂）=1:~2v/g 反应温度：室温；在0 度下加酸； 反应时间：预计2 小时；

后处理需要的溶剂：50%氢氧化钠，乙酸乙酯，水，饱和食盐水，无水硫酸钠；

需要的容器：1L 四口瓶带有搅拌装置和保温装置，旋蒸，抽滤漏斗，表面皿，烘箱； 预期收率：99%；

产物形态：白色固体； 预期纯度：98%

中间体控制：TLC；

中间体结构确证：核磁共振氢谱

反应步骤：

1、 加料并溶解：

向四口瓶中加入来自第四步的化合物XI 20g(66mmol,1.0eq)，以400ml 盐酸溶解； 2、 反应：

室温反应，TLC 检识，预计反应进行2 小时； 3、 后处理：

（1） 用50%NaOH 水溶液调节pH 值； （2） 加入200ml 乙酸乙酯，分液； （3） 水洗有机相两次；

（4） 饱和食盐水洗涤；

（5）过滤，浓缩得到化合物II 白色固体13.27g； 4、 结构确证：

1HNMR （400MHz ，DMSO-d6 ）δ （ppm ）：8.71(m,1H), 7.76-7.80(m,1H), 7.69(d,1H), 7.28-7.32(m,1H), 7.24(d,J=8.5Hz,1H), 6.95(d,J=2.9Hz,1H), 6.68(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H), 3.45(bs,2H)

第六步：酰胺化反应，得到化合物I，即目标化合物维莫德吉C19H14Cl2O3SN2 分子量421

主料1：化合物II C11H9N2Cl 分子量204.5，来自第五步；

主料2：化合物XII C8H6Cl2O3S 分子量253.0，来自2-氯-4 甲砜基-苯甲酸C8H7ClO4S

分子量 234.66；

缚酸剂：三乙胺C6H15N 分子量101.19，密度0.726； 溶剂：DCM二氯甲烷；

配料比：主料1：主料2：缚酸剂=1.0:1.2:1.5 主料1：溶剂=1：~10

反应温度：室温；在冰浴0-5 度下加主料2； 反应时间：30 分钟；

后处理需要的溶剂：石油醚，乙酸乙酯 预计的产率：99%； 预计的纯度99%； 粗品控制：TLC；

粗品结构确证：核磁共振氢谱

需要的容器：500ml 四口瓶带有搅拌装置和控温装置，旋蒸，500ml 单口瓶带有回流装置、 搅拌装置和控温装置，烘箱，表面皿；

反应步骤：

1、 加主料并溶解：

在四口瓶中加入化合物II 8.1g(40mmol,1.0eq)，80ml 二氯甲烷； 2、 加缚酸剂：

加入三乙胺6g(60mmol,1.5eq); 3、 加主料2：

在冰浴下慢慢加入化合物XII12g(48mmol,1.2eq)，控制温度0-5 度； 4、 反应：

室温反应30 分钟； 5、 后处理：

（1） 浓缩反应液，预计得到粗品固体；

（2） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，预计得到白色固体16.53g； 6、 结构确证：预计的第六步终产品粗品的核磁共振氢谱 1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） δ （ ppm ）： 9.58(bs,1H), 8.43(d, J=4.7Hz, 1H), 8.03(dd,J=2.6,8.7Hz,1H), 7.90(d, J=1.6Hz, 1H), 7.67-7.78(m, 4H), 7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51 (d,

J=8.8Hz, 1H), 7.23-7.24(m,1H),3.01(s,3H)。

第七步：终产物提纯—进一步重结晶

取上步得到的化合物 I 粗品(经过一次重结晶)12.63g（30mmol），用石油醚/乙酸乙酯混合溶 剂继续重结晶，预计得到白色晶体9.00g，预计产率70%，预计纯度大于99.5%-99.99%，单 杂不超过0.1%。

附：化合物XII 的制备方法： 参考文献：

1、 对苯二甲酰氯合成化学试剂 2003 25（2），118； 2、 酰氯制备方法综述河北化工 2006 29（11）16-20

2-氯-4-甲砜-苯甲酸+SOCl2=2 氯-4-甲砜-苯甲酰氯+SO2+HCl

主料：2-4-甲砜-苯甲酸C8H7ClO4S 分子量234.66； 缚酸剂：吡啶C5H5N 分子量分子量79.10，密度0.9819 溶剂兼辅料：氯化亚砜

配料比：主料：缚酸剂=1.0:1.0 主料：溶剂兼辅料=1.0：~3.0 反应温度：回流温度；

反应时间：预计几个小时，TLC 检识确定；

后处理需要的溶剂：重结晶用混合溶剂，通过实验确定具体的溶剂； 预计产率：70-85%； 中间体控制：TLC

中间体结构确证：核磁共振氢谱

需要的容器：1L 三口瓶带有搅拌装置、回流装置和控温装置，旋蒸，单口瓶带有回流装置 和搅拌装置，烘箱，表面皿；

反应步骤：

1、 加料并搅拌：

向三口瓶中加入化合物2-氯-甲砜-苯甲酸188g(0.8mol,1.0eq)，吡啶63.3g(0.8mol,1.0eq)， 二氯亚砜500ml~700ml； 2、 反应：

回流，TLC 确定反应时间，一般为几个小时； 3、 后处理

（1） 浓缩，去除多余二氯甲砜； （2） 重结晶，溶剂通过实验确定； （3） 烘干，预计可产生约140g 产品； （4） 测纯度，计算收率，核磁氢谱。

四、各物料经济核算： 产出400g：需要 化合物名 称

CA登记号 单价 来源 需要量 总价 实 际 价格 对氯苯甲 酸（VI）

74-11-3 600 元

/kg

湖北君耀化工有 限公司

027-82303899 13657299573

313.1g*3=939.3g 600 元 600 元

浓硫酸 1000 元/吨

漯河致远化工 13939482466

15L*3=83 公斤 1000 元 83 元

高碘酸钠 7790-28-5 80 元 /kg 最小包 装 25kg

郑州豫祥化工原 料

15036048838

188.2g*3=564.6g 2000 元 45 元

碘化钾 7681-11-0 100 元 /kg 最小包 装 25kg

河南豫达化工原 料

13733156178

365g*3=1095g 2500 元 110 元

石油醚 6000 元/吨 135kg/ 桶

上海泰鑫精细化

工

13795448291 27L( 第 一 ~ 七 步)*3=81L=52kg 810 元 300 元

叔丁醇 75-65-0 464 元 /5L

阿拉丁 5L*3=15L 1400 元

DPPA 26386-88- 9 4580 元 /500g

阿拉丁 322.8g*3=968.4g 9000 元

三乙胺 121-44-8 8500 元/吨 140kg/ 桶

上海泰鑫精细化 工

13795448291

119.4g*3=358.2g 1190 元 3 元

乙酸乙酯 4500 元/吨

上海泰鑫精细化 工

13795448291 22L*3=66L 4500 元 300 元

氢化钙 22000 元/吨 25kg/ 桶

上海泰鑫精细化

工

13795448291 2kg*3=6kg 550 元 132 元

氯化钠 460 元 /吨 50kg/ 袋

上海瑞祥化工 18816567387

2kg*3=6kg 23 元无水硫酸 钠 6000 元/吨 50kg/ 袋

郑州亿中化工原 料

15638870669 20kg 300 元 120 元

DMSO 8000 元/吨 230kg/ 桶

上海泰鑫精细化 工

13795448291 3L*3=9.9kg 1840 元 80 元 联硼酸频 那醇酯 73183-34- 3 2200 元/kg

海门瑞一医药 021-54711706

3 元 244.2g*3=732.6g 2200 元 1600 元

醋酸钾 127-08-2 89 元/ 500g

阿拉丁 282.6g*3=847.8g 180 元 150 元

Pd(dppf)Cl 2

72287-26- 4 81841. 5 元

Sigma-Aldrich 35.1g*3=105.3g 8.18 万 3.45 万

/250g

DME 110-71-4 11000 元/吨 190kg/ 桶

上海泰鑫精细化 工

13795448291 6L=5.2kg 2090 元 60 元 2- 溴吡啶 （X）

109-04-6 1619.5 5 元 /500g

阿拉丁 123.9g*3=371.7g 1620 元 1205 元

碳酸氢钠 144-55-8 299 元 /500g

阿拉丁 164.8g*3=494.4g 299

元 296 元

Pd(PPh3)4 14221-01- 3 6983 元 /100g

阿拉丁 88.7g*3=266.1g 2.094 9 万 1.858 2 万

氮气 220 元 /瓶 120kg/ 瓶

上海瑞祥化工 18816567387 第四步 220 110 元

二氯甲烷 3000 元/吨 250kg/ 桶

上海瑞祥化工 18816567387

5L*3=19.95kg 750 元 60 元

TFA 76-05-1 790 元 /500ml

阿拉丁 1500ml 2400 元 2400 元

2- 氯-4- 甲 砜基苯甲 酸

53250-83- 2 120 元 /kg 25kg/ 桶

杭州沿山化工 13505814955

120g*3=360g 3000 元 45 元

甲苯 108-88-3 4500 元/吨

上海瑞祥化工 18816567387

4L*3=10.5kg 4500 元 48 元

DIPEA 7087-68-5 4980 元/5L

阿拉丁 226.8g*3=680.4g=870 ml 4980 元 870 元

DMF 68-12-2 5000 元/吨 180kg/ 桶

上海瑞祥化工 18816567387

3L*3=8.532kg 900 元 45 元

碳酸钾 584-08-7 1195 元 /500g

阿拉丁 199g*3=597g 2400 元 1450 元

盐酸 260 元 /吨

中国化工产品网 赫邦化工

1.2L=1.416kg 260 元 0.50

元

氢氧化钠 1500 元/吨 25kg/ 桶

上海瑞祥化工 18816567387

600g*3=1.8kg 37.5 元 2.7 元

钠 30 元/g 500g/ 瓶

上海恒讯化工工 程

18818027897 50g 15000 元 1500 元

二苯甲酮 119-61-9 149 元 /500g

阿拉丁 500g 150 元 150 元

分子筛 40 元 /kg

上海恒业化工 021-57568588-10 01

021-57565380

300g 40 元 12 元 合计 7.5 万 元

五、杂质分析： 步骤

第一步 多取代：3,5-二碘-4-氯苯甲酸

第二步 来自第一步的多取代：4-氯-3,5-二碘-苯基叔丁基氨基甲酸酯 第三步 来自第二步的多取代：5-Boc-氨基-2-氯-1,3-苯基二硼酸频那醇酯 第四步 来自第三步的多取代：4-氯-3,5-二吡啶-2-基苯基叔丁基氨基甲酸酯 第五步 来自第四步的多取代：4-氯-3,5-二吡啶-2-基氨基苯

第六步 来自第五步的多取代：2-氯-N-[4-氯-3，5-二(吡啶-2-基)苯基]-4-甲基磺酰 基苯甲酰胺

避免杂质的方法：第一步反应物应尽量提纯，除去多取代物质。

六、工业生产仪器概述：

1、 取代反应：常温反应，反应器带搅拌和控温装置，后处理抽滤漏斗，必要时重结晶装置； 2、 重排反应：回流反应，反应器带搅拌、回流和控温装置，后处理分液漏斗，一般过滤器， 旋蒸，重结晶装置；

3、 硼酸化偶联反应：回流反应，反应器带搅拌、回流和控温装置，后处理分液漏斗，一般 过滤器，重结晶装置，旋蒸；

4、 偶联反应：回流反应，反应器带氮气保护、搅拌、回流和控温装置，后处理分液漏斗， 一般过滤器，旋蒸，重结晶装置；

5、 脱保护反应：在0 度下加料，室温反应，反应器带搅拌和控温装置，后处理抽滤漏斗； 6、 酰胺化反应：冰浴下加料，室温反应，反应器带搅拌和控温装置，后处理重结晶装置。

七、关键步骤和关键中间体：

本合成方法关键技术在于第三步和第四步的铃木-宫浦反应，所以第三四步为关键步骤，第 三四步的中间体为关键中间体，即化合物IX 和化合物XI 为关键中间体。做好此二步的关键

是保持溶剂和反应器的干燥。

八、专利的规避：

对于关键技术的规避，可以用铃木-宫浦反应一锅煮的方法，即第三四步合并成一步，参考 文献为Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J.Org.Chem.1995 60 7508。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/kf35.html