2013_ACCAHA治疗血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险
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2013ACC/AHA治疗血液胆固醇降低成人动脉粥样硬
化心血管疾病风险指南
2013ACC/AHA治疗血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南:
美国心脏病学会/美国心脏协会专责组实践指南报告
美国心肺康复协会(American Association of Cardiovascular and Pulmonary
Rehabilitation),美国药师协会(American Pharmacists Association),
美国预防心脏病协会(American Society for Preventive Cardiology),黑
人心脏病医生协会(Association of Black Cardiologists),预防心血管护
理协会(Preventive Cardiovascular Nurses Association)和妇女心脏
(WomenHeart):全国妇女心脏病联合会(The National Coalition for Women
with Heart Disease)认可
专家组成员(略)
目录
ACC/AHA降低心血管病风险指南序言和过渡 (4)
1.引言 (8)
1.1.小组的组织 (8)
1.2.文件审核和批准 (8)
1.3.指南的范畴 (9)
1.4.方法学和证据审查 (11)
2.指南概况 (11)
2.1.生活方式是降低ASCVD风险努力的基础 (13)
2.2.四个他汀类药物受益组 (13)
3.关键问题和结论 (20)
3.1.鉴别CQ (20)
3.1.1.CQ1:二级预防中LDL–C和非-HDL–C目标 (20)
3.1.2.CQ2:一级预防中LDL–C和非-HDL–C目标 (21)
3.1.3.CQ3:降胆固醇药物的效果和安全性 (21)
4.他汀类药物治疗:建议 (22)
4.1.一级和二级预防中他汀类药物的强度 (24)
4.2.LDL–C和非-HDL–C治疗目标 (25)
4.3.二级预防 (26)
4.4.对≥21岁LDL–C≥190mg/dL成人的一级预防 (28)
4.5.对糖尿病个体的一级预防 (31)
4.6.对LDL–C70to189mg/dL无糖尿病个体的一级预防 (31)
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4.7.一级预防中的风险评估 (33)
4.8.心力衰竭和血液透析 (35)
5.安全性:建议 (35)
6.管理他汀类药物疗法:建议 (42)
6.1.监测他汀类药物疗法 (42)
6.2.优化他汀类药物疗法 (44)
6.3.对他汀类药物疗法的反应不足 (44)
6.3.1.检验 (44)
6.3.2.他汀类药物增加非他汀类药物或对他汀类药物耐受个体增加非
他汀类药物 (45)
7.选择临床和人群亚组 (47)
7.1.性别及种族和民族亚组 (47)
7.2.>75岁的个体 (47)
8.限制 (48)
9.证据缺陷与未来的研究需要 (49)
10.结论 (49)
附录1.作者与企业和其它实体的关系(相关) (51)
附录2.专家审核者与企业和其它实体的关系 (56)
附录3.略缩语 (58)
附录4.证据陈述 (59)
参考文献 (78)
ACC/AHA降低心血管病风险指南序言和过渡
美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)的目标是预防心血管(CV)疾病,通过专业化教育和研究改善对这些疾病的管理,制定指南、标准和政策,
促进最佳病人护理和心血管健康。为了实现这些目标,ACC和AHA与国家心脏、
肺和血液研究所(NHLBI)和利益相关者及专业组织合作,为评估CV风险的、改
变生活方式减少心血管风险、血胆固醇管理、成人超重和肥胖制定临床实践指南。
2008年,NHLBI对每个题目召集专家组进行严谨的系统证据审查,提出关键问题(CQ)、解释证据和起草建议,开始制订这些指南。为了响应医院研究院
(Institute of Medicine)2011年关于制订可靠的临床指南的报告(1),NHLBI
顾问委员会(NHLBAC)建议,NHLBI重点审核的最高质量的证据并与其他组织合
作,制订建议(2,3)。因此,在2013年6月,NHLBI发起与ACC和AHA的合作,
并与其他组织一起,完成并发布上述4个指南,并让其取得尽可能最广泛的支持。
应该承认,专家组没有考虑2011年以后的证据(方法学中指定的除外),ACC、
AHA和合作的协会计划在2014年开始更新这些指南。
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ACC/AHA实践指南联合专责组(专责组)指定一个分会引领这个过渡,与写作组和合作组织沟通理念和期望,并尽快公布文件。ACC/AHA和合作组织招募有
限数量的专家审核者,受托检查内容,认可每个文件已经由来自NHLBAC、关键
联邦机构和科学专家的代表进行了广泛的同行审核。每个编写组响应来自这些审
核者的意见。适当的地方纳入澄清,但大部分内容无异议时,则不作实质性改变。
尽管专责组引导最终制订这些预防指南,但他们不同于其它ACC/AHA指南。
首先,与大量的临床信息汇编不同,这些文件的范围较为有限,侧重于每个主题
中的CQ,依据最高质量的证据。根据经过质量评估的随机试验、荟萃分析和观
察性研究提出建议,没有足够的证据时,则不形成建议。第二,每个建议伴随的
文本要简洁,总结每个问题的证据。全组报告包含有关证据陈述的更详细信息,
作为建议的基础。第三,建议的格式与其它ACC/AHA指南不同。每个建议都把
NHLBI分级格式与ACC/AHA建议等级/证据级别(COR/LOE)结构(表1)相对应,
并用这两种格式表述。由于分级系统内在差异和临床问题推出的建议,NHLBI和
ACC/AHA格式之间的平行关系在某些情况下有缺陷。在建议表中会相应解释这些
差异。
表1.应用的建议等级和证据等级
治疗效果的大小
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为编写建议的提出的短语应该
被建议
被提示
是有用/有效/
有益的
是合理的
可能有用/有效
/有益的
大概可建议或
提示
可能被考虑
可能是合理的
用途/效果是未
知的/不清晰/
不确切或不确
定
COR III:
无益处
COR III:
有害
不建议
不提示
不应该
进行/给
予/其它
是无用/
无益/无
效的
潜在危害
造成伤害
与过高发
病率/死
亡率相关
不应该进
行/给予/
其它
比较效果的短语?建议/提示治疗
/策略A优于治
疗B
应该选择治疗
A,而不是B
建议/提示治疗
/策略A可能优
于治疗B
有理由选择治
疗A,而不是B
证据B或C级建议不意味着建议是不牢固的。指南中指出的很多重要临床问题不适于临床试验本身。即使
没有随机试验,也可能有非常明确的临床共识,即特定试验或治疗是有用的或有效的。
*数据来自不同人群用途/效果的临床试验或登记,如性别、年龄、糖尿病史、以往心肌梗塞史、心力衰竭
史和以往阿司匹林使用。
?对于比较效果的建议(Class I和IIa;只有A级和B级证据),支持使用比较动词的研究应涉及直接比
较评估的治疗或策略。
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经咨询NHLBI,编写组管理作者与企业和其它实体的关系(RWI)所采用的政
策列在每个小组报告的方法部分。这些政策从2008年开始这个工作时生效,并
贯穿整个编写过程和建议投票过程,直到过程于2013年转给ACC/AHA。在利益
透明中,ACC/AHA要求小组作者在2013年7月重新提交RWI披露。本指南相关
的关系在附录1中披露。ACC/AHA专家审核者都没有相关RWI(附录2)。
专家组和NHLBI制订系统证据报告和相应总结表。指南经ACC/AHA专责组审
核,并经ACC理事会、AHA科学顾问和协调委员会及合作组织的管理机构批准。
另外,ACC/AHA寻求其它利益相关方,包括专业组织的认可。编写组、利益相关
方、专业组织、NHLBI和专责组希望,为了患者、医护人员和公共卫生的利益,
指南可吸纳最可能广泛的读者。
指南尝试确定多数情况下满足患者需求的实践,而不是代替临床判断。针对
特定患者的救护,必须根据患者呈现的境况,由医护人员和患者做出最终决定。
因此,出现偏离这些指南的情况可能也是恰当的。尽管有这些考虑,在救护多数
患者时,临床医生可安心地采用建议,以降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)
事件的风险。
有关NHLBI建议分级方法学的解释,见表1a和表1b。
表1a.NHLBI建议强度分级
等级建议的强度*
A强烈建议
依据有坚实净效益?的证据,有高度确定性。
B中度建议
依据净效益为中度到确定的证据,有中度确定性,或净效益为中度但有高度确定性。
C弱度建议
依据有小量净效益的证据,至少有中度确定性。
D建议反对
依据没有净效益的证据,或风险/害处超过效益,有至少中度确定性。
E专家意见(“没有足够的证据,或证据不清晰或有冲突,但工作组建议。”)
净效益不清晰。由于没有证据、证据不足、证据不清晰或证据有矛盾,不能确定效益
与害处的平衡,但工作组认为它对提供临床指导重要并作出建议。建议在该领域进行
进一步研究。
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N没有建议或建议反对(“证据不足或证据不清晰或有矛盾。”)
净效益不清晰。由于没有证据、证据不足、证据不清晰或证据有矛盾,不能确定效益
与害处的平衡,工作组认为不应该做出建议。建议在该领域进行进一步研究。
*在大多数情况下,建议的强度应与证据的质量密切联系,但是,在某些情况下,可能有正当理由作出建
议,却与证据的质量没有密切关系(例如,证据质量为中度的强烈建议,如戒烟可降低CVD风险,或有可
能是MI的患者用ECG作初步诊断工作)。这些情况应该有限,工作组会解释清楚其理由。
?净效益的定义是,服务/干预措施的益处减去风险/害处。
CVD表示心血管病风险;ECG,心电图;MI,心肌梗塞;NHLBI,国家心脏、肺和血液研究院。
表1b.质量评级证据强度
证据类别质量评级
*
高度l精心设计、良好执行?的随机对照试验(RCT),充分代表人群,结果可应用
并能直接评估对健康结果的影响。
l这种研究的荟萃分析(MA)。
对效果的估计高度肯定。进一步研究不可能改变我们对效果估计的信心。
中度l RCT有轻微的局限性?,影响对结果的信心或应用。
l精心设计、良好执行的非随机对照研究§,和精心设计的观察研究║。
l这种研究的荟萃分析(MA)。
对效果的估计中度肯定。进一步研究可能影响对效果估计的信心,可能改变估计
值。
低度l RCT有严重局限性。
l非随机对照研究和观察研究有严重局限性,影响对结果的信心或应用。
l非对照临床观察,无恰当的比较组(如,病例系列,病例报告)。
l人类生理学研究。
l这种研究的荟萃分析(MA)。
对估计的效果低度肯定。进一步研究可能影响对效果估计的信心,可能改变估计
值。
*在一些情况下,其它证据,如大规模全或无病例系列(如,从飞机或高处跳下),可能代表高度或中度
质量证据。在这种情况下,对证据评级例外的理由应由工作组解释且显然是合理的。
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?精心设计、良好执行指,研究能直接指出问题,使用恰当的随机、双盲、分组隐蔽,研究有足够的力量,
使用ITT分析,并有高重复率。
?限制包括对研究的设计和执行有担心,导致降低对效果真实估计的信心。这种限制的例子包括,但不限
于:随即性不足,缺乏双盲的研究参与者或结果评估者,力量不足,不能预定感兴趣的结果,或根据亚组
分析得出主要结果、低随访率或结果。考虑限度轻微或重要须根据设计或执行中缺陷的数量和严重程度。
考虑限度是否轻微或严重及如何影响各研究的评级的确定规则由方法学团队协作制订。
§非随机对照研究指,干预研究中分配干预和比较组时不是随机的(如,准实验研究设计)
║观察研究包括前瞻性和回顾性群组、病例对照和交叉选择性研究。
ITT表示意向性治疗(intention-to-treat);MA,荟萃分析(meta-analysis);RCT,随机对照试验(randomized
controlled trial)。
1.引言
1.1.小组的组织
最初召集的血液胆固醇专家组(专家组)是由NHLBI指定的高血液胆固醇成人检测、评估和治疗的专家组(成人治疗组[ATP]IV)。专家组由13名成员和
3名当然委员组成,其中包括初级保健医生、心脏病专家、内分泌专家及临床脂、
临床试验、心血管流行病学和指南制订方面的专家。专家组主席要求所有小组成
员在审议前向全组披露任何利益冲突信息;请有冲突的成员对可能有冲突的指南
任何方面回避表决。NHLBI ATP IV组所有16位成员转为ACC/AHA指南专家组。
在专家组的协助下,独立承包人进行系统审查,并把方法学指南提交专家组。
1.2.文件审核和批准
在NHLBI的主持下,初步完成一个正式的同行审核过程,包括23位专家审核者和联邦机构的代表。在指南转交ACC/AHA管理时,本文也经ACCF和AHA提
名的4位专家审核。ACC和AHA审核者的RWI信息在本文发布(附录2)。
本文发表时,经ACC和AHA的管理机构批准,并经美国心肺康复协会、美国药师协会、美国预防心脏病协会、黑人心脏病医生协会、预防心血管护理协会和
妇女心脏:全国妇女心脏病联合会认可。
1.3.指南的范畴
本指南依据专家组完整报告,它作为指南的数据补充资料。专家组完整报告包括背景及有关内容、方法学、证据合成、理由和参考资料等其它资料,它由
NHLBI系统证据审查支持,见661a1e7b7375a417866f8f86/guidelines/cholesterol/ser/。表
2提供有助于理解本指南新要点的概述。
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专家组负责,利用随机对照试验(RCT)和系统审查及RCT荟萃分析的数据,更新临床实践建议,以治疗血液胆固醇水平,降低动脉粥样硬化心血管疾病
(ASCVD)风险。本指南中,ASCVD包括冠状动脉心脏病(CHD)、脑卒中和外周动脉
疾病等所有假定为动脉粥样硬化的病源。这些建议的目的是,为女性和男性
ASCVD一级和二级预防进行的胆固醇治疗提供强有力的循证基础。
通过利用RCT数据鉴别最有可能从降低胆固醇的他汀类药物疗法中获益的
情况,这些建议将对初级保健医生及关注ASCVD预防的专家很有价值。重要的是,
设计的这些建议易于在临床上使用,促进实施侧重于ASCVD预防的风险评估和治
疗策略。本指引目的是解决成人(≥21岁)的治疗,是NHLBI降低儿童和青年
心血管健康风险指南(4)的补充。
专家小组的成员承认,几十年来,有关较高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平具有较大的ASCVD风险的遗传学和生物化学研究、观察性流行病学和生态学
研究及体外和动物实验作出的重要贡献。这些研究为RCT提供了基本理由,从而
表明降低胆固醇水平可减少ASCVD事件,因此确定导致动脉粥样化含胆固醇脂蛋
白颗粒的中心、因果角色,特别是LDL,是CHD和ASCVD的根源。
已经倡导利用药物疗法等其它策略减少ASCVD事件,包括针对胆固醇的治
疗,降低胆固醇比较好,和以风险为基础的治疗方法。但是,只有1个方法经过
多个RCT审查–利用固定剂量降胆固醇药物降低ASCVD风险。由于他汀类药物
RCT的证据占绝大多数,专家组相应重视这些他汀类药物RCT,以制订降低ASCVD
风险的循证指南。我们认识到,这代表目前策略的重要起点。临床医生应该对此
不会感到惊讶。最近有关心力衰竭的指南已经根据证据改变了长期范例,本指南
也不例外(5)。需要未来的RCT确定最佳治疗策略,提供最大降低ASCVD事件,
并有最安全的边界。
专家组承认,我们的过程不能为检测、评估和治疗脂紊乱提供全面的方法,它可参见以前的ATP III报告(6)。但是,除了降低ASCVD风险外,这些指南的
目的从未打算是脂管理的全面方法。只有在没有RCT证据时,专家组对以前RCT
所了解的情况进行充分考虑后,做出有限数量的专家意见建议。很多有关复杂血
脂紊乱的问题超出了我们系统证据审查的范畴,或者只有很少或没有RCT数据,
预计具有血脂专业经验的临床医生可以自己进行处置。
表2.指南中有什么新的内容?*
1侧重于减少ASCVD风险:4个他汀类药物受益组
l根据全套RCT数据,鉴别4个他汀类药物受益组,在二级和一级预防中重点努力减少ASCVD事件。
l鉴别在二级和一级预防中使用高强度和中等强度他汀类药物疗法。
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2有关LDL–C和/或非HDL–C治疗目标的新观点
l专家组未能发现RCT证据支持继续使用特定LDL–C和非-HDL–C治疗目标。
l对最可能受益的人,应该使用适当强度的他汀类药物疗法减少ASCVD风险。
l在常规ASCVD预防中,非他汀类药物疗法,与其潜在不良反应相比,不能提供可接
受的降低ASCVD风险的益处。
3一级预防需要全面风险评估
l本指南建议使用新的汇集群组公式对白人和黑人男性和女性估计10年ASCVD风险。
l通过更准确地鉴别适于他汀类药物疗法的高风险个体,指南重点是对最可能受益的人采用他汀类药物疗法。
l它也根据RCT数据指出可能无益的高风险人群。
l开始他汀类药物疗法前,本指南建议临床医生与患者进行讨论。
4安全性建议
l本指南利用RCT鉴别接受血液胆固醇治疗减少ASCVD风险的个体重要的安全性注意事项。
l利用RCT确定他汀类药物不良反应,有助于了解他汀类药物疗法的净效益。
l对处置他汀类药物相关不良反应,包括肌肉症状,提供专家指导。
5生物标志物和无创检验的作用
l对未包括在4个受益组中选择的个体,按其它因素知晓治疗决策,见风险评估工作组指南中的建议。
6对血液胆固醇指南的未来更新
l这是循证治疗血液胆固醇减少ASCVD风险的全面指南。
l在这个基础上构建的未来更新对处置复杂血脂紊乱提供专家指导,并根据新数据的审查整合完善风险分级。
l为了最佳的减少ASCVD风险方法,需要比较可选治疗策略的RCT,用于未来的循证
指南。
*见第2节表3中有关指南新内容的扩展讨论。
ASCVD表示动脉粥样硬化心血管疾病;HDL–C,高密度脂蛋白胆固醇;LDL–C,低密度脂蛋白胆固醇;TG,
甘油三酯;RCT,随机对照试验。
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1.4.方法学和证据审查
尽管在医学研究院有关实践指南报告前就组成了专家,我们的循证过程仍遵循医学研究院报告“我们可信任的临床实践指南”(Clinical Practice
Guidelines We Can Trust)(1)中的多数标准。系统审查限于有ASCVD结果的
RCT及有ASCVD结果的系统审查和RCT荟萃分析。排除观察性研究和随访期<18
个月(CQ1和CQ2)或<12个月(CQ3)。方法学合作方及系统审查和综合支持合作
方提供了支持,并包括在下列步骤中:
l专家组编造临床实践相关CQ。
l专家组为每个CQ鉴别(先期)入选/排除(I/E)标准。
l独立的合作方根据I/E标准为每个CQ制订文献检索策略。
l独立的合作方为每个CQ系统化电子检索相关书目数据库中发表的
文献。整体文献检索日期从1995年1月1日至2009年12月1日。但
是,在专家组开始审议相关建议前,该日期后有严重ASCVD结果MI、
脑卒中和心血管死亡的RCT仍予以考虑。
l符合入选标准,并独立评为中等或良好质量的RCT,列入证据表,
供专家组考虑。排除评级为较差质量的RCT。
l在独立的方法学家的协助下,这个证据基础用于制订一系列按证据
级别的证据陈述(高,中,低)。
l专家组然后把证据陈述整合进治疗建议/总结,并将其评级为
A(强)、B(中)、C(弱)、D(建议反对)、E(专家)和N(无建议)。
l最终证据陈述和治疗建议经专家组多数成员表决批准。
l由NHLBI实施工作组进行指南实施性评估、计划和协调,以鉴别和
指出对指南实施的障碍。
此外,专家组在我们的讨论中包括进到2013年7月发表的主要RCT和RCT 的荟萃分析,并作为确定NHLBI专家级建议的ACC/AHA评级过程的组成部分。
2.指南概况
系统审查中鉴别的RCT表明,在二级和一级预防人群中,3-羟基-3-甲基戊二酰
辅酶A还原酶抑制剂(他汀)疗法可一致减少ASCVD事件,例外的是,对纽
约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)II-IV级心力衰竭或接受维持
性血液透析的人群中未减少ASCVD事件。RCT对固定剂量他汀与安慰剂或无治
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疗对照组比较,或固定剂量高强度他汀与中强度他汀进行了比较。这些试验的目
的不是评价调整(调整剂量)他汀治疗达到预期LDL–C或非-HDL–C目标的效
果。
因此,专家组未能发现支持调整降胆固醇药物疗法达到目标LDL–C或非-HDL-C
水平的RCT证据,作为ATP III建议(6-8)。但是,专家组发现了疗法(如烟酸)
用于额外降低非-HDL-C的RCT证据,一旦达到LDL-C目标,它不会进一步减
少ASCVD结果(9)。然而,专家组发现,广泛的RCT证据表明,应该对最可能
受宜的人用适当强度他汀疗法减少ASCVD风险。生活方式(10)和风险评估工作
组(11)的报告公布了专家组的工作(图1)。
图1.专家组的指南概况
RCT表示随机对照试验。
2.1.生活方式是降低ASCVD风险努力的基础
必须强调,生活方式转变(即,坚持心脏健康饮食,定期锻炼习惯,避免烟草制
品,保持健康的体重)仍然是健康促进和减少ASCVD风险的关键因素,二者都
先于和配合使用降胆固醇药物疗法。建议将健康饮食或生活方式转变作为降胆固
醇药物疗法的背景疗法。有关健康成人生活方式建议,见2013生活方式管理工
作组指南(10)。
2.2.四个他汀类药物受益组
专家组发现,对于无NYHA II-IV级心力衰竭和未接受血液透析的很多较高风险
的一级和所有二级预防个体,广泛和一致的证据支持使用他汀类药物预防
ASCVD。在审查的RCT中,开始中等强度疗法(降低LDL–C约30%-50%),
或高强度他汀疗法(降低LDL–C约≥50%),是减少ASCVD事件的关键因素。
此外,他汀类药物疗法减少ASCVD事件遍及基线LDL–C水平>70mg/dL的各
类人。另外,相对减少ASCVD风险与一级和二级预防及对各种患者亚组都一致。
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值得注意的是,绝对减少ASCVD事件与基线绝对ASCVD风险成正比。因此,
对于增加ASCVD风险的人,权衡最可能减少ASCVD风险与潜在不良反应的净
效益,建议采用他汀类药物疗法。
在大量和一致的证据主体基础上,权衡减少ASCVD风险明显超过不良反应的风
险,鉴别了4个主要他汀类药物受益组。1)有临床ASCVD,2)原发升高LDL–C
>190mg/dL,3)糖尿病,年龄40–75岁,LDL–C70-189mg/dL,且无临床
ASCVD,或,4)无临床ASCVD,或有糖尿病及LDL–C70-189mg/dL,且估计
10年ASCVD风险>7.5%的人。图2中列出这些组。
临床ASCVD定义按二级预防他汀类药物RCT的入选标准(急性冠脉综合征,
或MI病史,稳定或不稳定型心绞痛,冠状动脉或其它动脉血管重建,脑卒中,
TIA,或推定为动脉粥样硬化病因的外周动脉疾病)。对于无临床ASCVD和
LDL–C70-189mg/dL,估计有绝对10年ASCVD风险(定义为非致命性MI,
CHD死亡,非致命性和致命性脑卒中)的人,使用的ASCVD一级预防应该是
指导开始他汀类药物疗法。应该利用汇集群组公式估计10年ASCVD风险(4.7
节)。对于糖尿病(I型和II型糖尿病)患者进行ASCVD一级预防时,也可用估
计10年ASCVD风险指导他汀类药物疗法的强度。对于有临床ASCVD或LDL–C
≥190mg/dL,并属于他汀受益组的人,不适于估计10年ASCVD风险。
图2.对ASCVD预防的他汀类药物疗法的主要建议
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颜色对应ACC/AHA表1中的建议级别。本流程图的目的是作为ASCVD风险评估和治疗建议总结的便捷参考指导。评估ASCVD预防中他汀类药物疗法的潜在益处和风险,为临床决策结合患者的意愿提供了框架。
*LDL–C减少的百分数用作为反应和依从性治疗的指标,但本身不是治疗目标。
?汇集群组公式可用于估计有和无糖尿病个体的10年ASCVD风险。能够估计10年和终生ASCVD风险的可下载电子表格和网络计算器见661a1e7b7375a417866f8f86/cvriskcalculator和
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ine-tools.aspx。
?有原发LDL–C≥160mg/dL,或其它证据显示有遗传性高脂血症、<55岁直系男性亲属或<65直系亲属发
作早期ASCVD家族史,高密度C反应蛋白>2mg/L,CAC评分≥300Agatston单位或年龄、性别和种族方
面≥75%,踝肱指数<0.9,或ASCVD终生风险升高。
ASCVD表示动脉粥样硬化心血管疾病;CAC,冠状动脉钙化;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇。
结果支持使用他汀类药物预防非致命性和致命性ASCVD事件。这种方法可减少
大量非致命性脑卒中(女性风险高于男性)和非致命性CHD事件的负担。用他
汀类药物进行ASCVD一级和二级预防可积极影响升高的医疗卫生费用。另外,
已经发现高等级证据,他汀类药物可降低以前有ASCVD病史个体的总死亡率
(如,二级预防情况)。对于以前无ASCVD病史的个体(如,一级预防情况),
中等证据显示他汀类药物减少ASCVD风险增加的个体的总死亡率。应该注意
到,在完成专家系统审查后,2个发表的荟萃分析提供了强有力的证据,一级预
防中用他汀类药物减少总死亡率(12,13)。
表3.指南中新内容的扩展讨论
重点减少ASCVD风险:4个他汀类药物受益组
●2013指南侧重于治疗血液胆固醇、降低ASCVD风险。限制每个专家组选择的CQ数
量。来自风险评估和生活方式工作组的CQ结合3个胆固醇组的CQ,共对8个CQ进行系统
审查。所有3个胆固醇组的CQ评估有ASCVD结果的RCT证据。CQ1和CQ2评估有关二
级和一级预防中LDL–C和非-HDL–C目标的证据。CQ3是全面评估减少ASCVD事件及美国
各降胆固醇药物的安全性。
●系统审查的证据来自最高质量的有ASCVD结果的RCT,鉴别应按什么强度进行哪种
治疗的强有力证据。
●他汀类药物RCT提供了最大幅度减少ASCVD事件的最广泛的证据,具有最佳的安全
界限。鉴别4个他汀类药物受益组–对于成人减少ASCVD风险的潜在益处明显超过潜在的
不良反应:
1.有临床ASCVD的个体
2.有原发升高LDL–C≥190mg/dL的个体
3.40-75岁有糖尿病及LDL-C70-189mg/dL的个体
4.无临床ASCVD或糖尿病,年龄40-75岁,LDL-C70-189mg/dL,且估计10年ASCVD
风险在7.5%或以上的个体
●由于在他汀时代用非他汀类降胆固醇的药物试验很少,且在RCT人群研究中无法证
实显著额外减少ASCVD事件,很少有证据支持使用非他汀类药物进行ASCVD预防。
●难以确定观察数据如何推翻来自他汀RCT的广泛证据结论,且来自非他汀类药物的
RTC极少。很好理解观察数据的固有偏差,并把偏差包括在治疗和依从治疗的决策中,多种
检测偏差包括验证他汀使用、所用他汀的类型和剂量、随着时间使用的一致性和结果核定。
所有这些问题都用RCT的意向性治疗分析指出,这就是为什么FDA要求用精心设计的RCT
确定药物对减少ASCVD事件的效果和常见不良反应。
●提倡治疗血液胆固醇的其它方法,包括:
A.治疗达标—过去15年里,最广泛地使用这个策略,但用这个方法有3个问题。首先,
临床试验数据未指出目标应该是什么。第二,我们不知道额外减少ASCVD风险的程度,可
能达到的一个目标低于另一个。第三,未重视可能需要达到一个特定目标的多个治疗的潜在
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不良反应。因此,在缺乏这些数据的情况下,这个方法显得不太有用(第3节)。未来的临床
试验可能会提供重新考虑这个方法的信息。
B.最低是最好的—未采用这个方法是由于它未考虑多药物疗法的潜在不良反应及不知
道减少ASCVD事件的数量。在最大化他汀类药物疗法的情况下,正在进行的新降LDL-C药
物的RCT可能指出这个问题。
C.治疗ASCVD风险的水平—采用这个方法的改良版,根据确定4个他汀类药物受益组
的广泛RCT证据,考虑了减少ASCVD风险的益处和他汀治疗的不良反应。通过重点治疗4
个他汀类药物受益组,方法是可行的,并比实施过去的方案简便。还有一些重要的例外情况
是,对需要血液透析或有III或IV级心力衰竭的个体进行他汀类药物治疗。
D.终身风险—由于缺乏>15年的长期RCT随访数据,他汀使用期>10年和治疗个体<40
岁是的安全性和减少ASCVD事件数据,基于终身ASCVD风险的治疗策略还有疑问。
有关LDL–C和/或非HDL–C目标的新观点
●过去3年里广泛商议放弃治疗达标模式的困难。很多临床医生使用目标,如LDL–C<70
mg/dL和LDL–C<100mg/dL,进行二级和一级ASCVD预防(非-HDL–C目标是30mg/dL
以上)。但是,RCT证据明确表明,对显示受益的组使用最大耐受的他汀强度减少ASCVD事
件。全面审查后,未鉴别调整药物疗法针对特定LDL–C或非-HDL–C目标从而改善ASCVD
结果的RCT。但是,鉴别的一个RCT显示,在达到一个LDL–C目标时,再增加肺他汀类药
物疗法进一步治疗非HDL–C水平,并未额外减少ASCVD事件。在AIM-HIGH(9),对于治
疗到LDL–C水平为40-80mg/dL的个体,用盐酸疗法额外减少非-HDL–C[并额外减少Apo B,
Lp(a)和甘油三酯,但HDL–C增加]水平,但未进一步减少ASCVD风险。
●使用LDL–C目标可能导致循证他汀疗法的治疗不足或用非他汀类药物过度治疗,这
些在RCT中未显示克减少ASCVD事件(即使药物可能额外降低LDL–C和/或非-HDL–C)。
治疗达到LDL–C目标的含义可能意味着,由于达到了目标,就是他汀使用了亚适量,或者增
加非他汀类药物达到特定目标,导致因安全原因使他汀的循证剂量下调。但是,在具有他汀
类药物疗法中增加非他汀类药物可进一步减少ASCVD事件的RCT证据时,可以考虑非他汀
类药物。
●比较依据4个他汀类药物受益组策略与LDL–C/非-HDL–C目标策略的举例:
A.二级预防—证据支持对这组采用高强度他汀类药物疗法,以最大降低LDL–C。它不
支持使用LDL–C目标。例如,如果一位二级预防的患者用80mg剂量的阿托伐他汀
(atorvastatin)达到LDL–C78mg/dL,就是接受了循证疗法。到目前为止,没有数据显示高
强度他汀类药物疗法中增加非他汀类药可多减少ASCVD风险益处,且有可接受的安全界限。
事实上,AIM-HIGH(9)证实,对低HDL–C和高甘油三酯的人增加盐酸无效;ACCORD(14)
证实对糖尿病患者增加非诺贝特[fenofibrate]无效。尽管ACCORD亚组分析高甘油三酯和低
HDL–C水平的人表明,菲诺贝特可以减少糖尿病患者达到ASCVD事件,但这是假设而成的,
需要进一步试验,与高强度他汀类药物的循证使用进行比较。另外,不设LDL–C<70mg/dL
的目标的意思是,对于坚持最佳生活方式管理并接受高强度他汀类药物的患者,应避免仅仅
由于LDL–C高于某个分界点就增加非循证的疗法。事实上,LDL–C目标法会让这位患者不
必要地感觉到挫折。
B.LDL–C>190mg/dL的FH—在很多病例中,FH患者无法达到LDL–C目标<100
mg/dL。例如,即使一位FH患者用了3个降胆固醇药,可能只能达到LDL–C120mg/dL。尽
管这个患者可能未达到100mg/dL目标,但却降低LDL–C>50%(从未治疗时的LDL–C
~325-400mg/dL开始)。这些患者不是治疗失败,观察性数据已经显示,未达到特定LDL–C
目标时,可显著减少ASCVD事件。这是观察性数据支持建议方法的领域。
C.II型糖尿病—对于40-75岁有风险因素的人,用高强度他汀类药物降低LDL–C的潜
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在益处是巨大的。由于糖尿病患者的LDL–C水平常常比无糖尿病的人低,“目标”指导的疗法
常常鼓励使用比RCT支持剂量低的他汀类药物,并可能增加非他汀类药处理低HDL–C或高
甘油三酯,对此,尚缺乏减少ASCVD事件的证据。对于有或没有糖尿病的个体,应该首要
强调给予最大耐受他汀类药物强度,因为它最能准确反映他汀类药物减少ASCVD事件相对
风险的数据,对于糖尿病患者进行一级和二级预防时,证据显示,高强度他汀类药物减少
ASCVD风险要超过中强度他汀类药物。
D.估计10年ASCVD风险≥7.5%—数据表明,LDL–C水平范围在70-189mg/dL时,一
级预防使用他汀类药物有大幅度减少ASCVD风险的益处。此外,群组荟萃分析(15)及胆固醇
治疗试验的荟萃分析(13)证实,用他汀类药物进行一级预防可减少总死亡率和非致命性
ASCVD事件。
●RCT用于鉴别尽管有高ASCVD风险,但不太可能从他汀类药物疗法获益的人,如有较
高的NYHA心力衰竭级别或进行血液透析的人。
一级预防需要全面风险评估
●利用新的汇集群组公式建议估计白人和黑人男性及没有临床ASCVD女性的10年
ASCVD风险。
●通过更准确地鉴别适于他汀类药物疗法的高风险个体,指南重点是对最可能受益的人
采用他汀类药物疗法。
●它也根据RCT数据指出可能无益的高风险人群。专家组强调,指南是一级预防中“以
患者为中心”。它建议,在开始他汀类药物进行ASCVD一级预防前,必须考虑潜在的减少
ASCVD风险、不良反应和药物间相互作用及患者的意愿。这给临床医生和患者有机会参与治
疗决策,而不是简单的“一种治疗适合所有人”的方式进行药物治疗。
●这些指南不是替代临床判断,它们是指导和知晓决策的手段。
●一些担心是,没有其它风险因素的70岁人仅仅由于年龄就接受他汀类药物治疗。估计
10年风险仍然是≥7.5%,RCT证实这是减少ASCVD风险事件的风险阈值。多数ASCVD事
件在70岁以后发生,对>70岁的个体给药最有可能减少绝对风险。
●一些人提议,用RCT的入选标准确定他汀类药物开始的门槛。但是,在胆固醇治疗
试验中,个体水平的荟萃分析表明,不论在一级预防和二级预防中风险因素的类别,他汀类
药物疗法都可减少ASCVD事件。因此,考虑到总体RCT证据,反对使用固定临界点确定是
否应该开始他汀类药物疗法。
●另外,与依据全面ASCVD风险评估的策略相比,试验为基础的策略难以准确鉴别增
加ASCVD风险的人。这种选择使用入选标准排除基本确定的风险因素,如吸烟和年龄增长
(最强的风险因素,因为它代表累积暴露的风险因素)。
●风险评估工作组利用来自NHANES的国家代表数据进行计算,显示用RCT入选标准
鉴别增加10年ASCVD风险的人识别准确性较差。使用RCT入选标准(来自发现减少ASCVD
事件指导开始他汀类药物疗法的RCT)的结果是,治疗16%估计10年ASCVD风险<2.5%的
个体,45%估计10年ASCVD风险为2.5%-5%的人(很多人会说不恰当),而38%10年ASCVD
风险>7.5%的人未鉴别到应入选他汀类药物疗法。
安全性
●使用RCT鉴别对接受血液胆固醇治疗减少ASCVD风险个体重要的安全性考虑,确定
他汀类药物的不良反应,便于了解他汀类药物疗法的净效益。
●安全性方面不普遍,或不太可能在RCT人群研究中看到,需要更多的单一RCT的分
析。通过考虑高质量系统审查和他汀类药物RCT的荟萃分析可部分克服这个限制。
●对处置他汀类药物相关不良反应,包括肌肉症状,提供专家指导。
l重要的是,利用有关安全型的额外信息资源,包括FDA报告、厂家包装说明书和药师,
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帮助安全使用降胆固醇药物疗法。
生物标志物和无创检验的作用
●关注可能指出升高ASCVD,但未包括进预测10年ASCVD风险的汇集群组公式中的
其它因素。
●风险评估工作组已经进行了非传统风险因素更新的系统审查,如CAC,并包括进建议
中,考虑将其用于证据允许的范围。
●对于不属于4个他汀类药物受益组之一的选择的个体,对其开始他汀类药物疗法不确
定时,可能要考虑其它因素做出治疗决策。
●这些因素包括,原发LDL–C≥160mg/dL,或其它证据显示有遗传性高脂血症、<55岁
直系男性亲属或<65直系亲属发作早期ASCVD家族史,高密度C反应蛋白>2mg/L,CAC
评分≥300Agatston单位或年龄、性别和种族因素≥75%,踝肱指数<0.9,或ASCVD终生风险
升高。将来可能要鉴别其它因素。
对血液胆固醇指南的未来更新
●本指南侧重于证明可减少ASCVD事件的治疗。它从未打算是脂管理的全面方法。
●利用RCT评估质量,为治疗血液胆固醇和减少ASCVD风险提供目前可用的强有力
的基础。有很多临床问题缺乏可用的RCT数据,以致无法制订高质量、证据为基础的建议。
对于这些问题,专家的观点可能对临床医生有所帮助,并可能用于制订下一版指南。
●未来指南可能要确定解决的CQ:
1.高甘油三酯血症的治疗;
2.临床决策中使用非-HDL-C;
3.治疗中的标志物,如Apo B、Lp(a)或LDL颗粒能否用于指导治疗决定;
4.利用无创影像细化风险估计,以指导治疗决定的最佳方法;
5.终生ASCVD风险如何用于影像治疗决定,开始他汀类药物疗法减少ASCVD终生风
险的最佳年龄;
6.可能从他汀类药物疗法受益的心力衰竭或进行血液透析的亚组患者;
7.他汀类药物相关新发作糖尿病的长期效果和管理;
8.对目前RCT排除的患者(如HIV阳性或器官移植),他汀类药物的效果和安全性;和
9.药物遗传学检验的作用。
*有关其它信息,见661a1e7b7375a417866f8f86/CACReference.aspx。
ACC表示美国心脏病学会;AHA,美国心脏协会;Apo B,载脂蛋白B;ASCVD,动脉粥样硬化心血管疾
病;CAC,冠状动脉钙化;CQ,关键问题;FH,家族性高胆固醇血症;FDA,食品和药品管理局;HDL–C,
高密度脂蛋白胆固醇;LDL–C,低密度脂蛋白胆固醇;Lp(a),脂蛋白(a);RCTs,随机对照试验。
3.关键问题和结论
3.1.鉴别CQ
尽管限制到3个CQ,最重要的要考虑到回答这些问题能鉴别治疗谁和用什
么治疗,并考虑到如何彻底使用这个治疗。
前2个CQ审查用降胆固醇药物疗法进行ASCVD二级和一级预防时LDL–C
和非-HDL–C目标的证据。在二级和一级预防中决定恰当的降胆固醇疗法时,基
本治疗策略是考虑调整特定LDL–C目标。因此,支持这个理念的全面证据系统
审查基础是必不可少的。第三个CQ有几个目标:
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l鉴别从药物治疗受益的患者组;
l确定有最佳净效益证据的药物治疗,和
l对降低LDL–C的适当强度的药物治疗提供指导。
3.1.1.CQ1:二级预防中LDL–C和非-HDL–C目标
CQ1:ASCVD二级预防时有关LDL–C和非-HDL–C目标的证据是什么?
专家组审查了19个RCT回答CQ1。尽管有观察性研究和来自RCT的观察性数据推断概念上的支持,但未发现有关对有临床ASCVD成人治疗或调整特定
LDL–C目标的数据。多数研究确认了胆固醇减少可改善临床ASCVD患者临床
效果的,它们均使用单一固定剂量的他汀类药物疗法降低LDL–C水平。在4S
试验中,辛伐他汀剂量从每天20mg升高到40mg,37%的人可达到总胆固醇水
平<200mg/天(16)。专家组未发现评价治疗组所有人调整到特定LDL–C目标<100
mg/dL或<70mg/dL的RCT。也没有比较确定的2个LDL–C治疗目标的RCT。
未发现有关治疗非-HDL–C水平的他汀类药物RCT。(在CQ3中,评价了他汀
类药物与非他汀类药物结合疗法)。
3.1.2.CQ2:一级预防中LDL–C和非-HDL–C目标
CQ2:ASCVD一级预防时有关LDL–C和非-HDL–C目标的证据是什么?
专家组审查了6个RCT。4个研究确认了胆固醇减少可改善无ASCVD患者临床效果,它们均使用单一固定剂量的他汀类药物疗法降低LDL–C水平。在
AFCAPS-TEXCAPS试验中(17),50%的参与者的洛伐他汀[lovastatin]剂量从20
mg升高到40mg/天,达到LDL–C<110mg/dL。在MEGA试验中(18),普伐他
汀[pravastatin]的剂量从10mg调整到20mg,以达到总胆固醇<220mg/dL。专
家组未发现评价治疗组所有人调整到特定LDL–C目标<100mg/dL或<70mg/dL
的RCT。也没有比较确定的2个LDL–C治疗目标的RCT。没有报告治疗非
-HDL–C水平的试验。
3.1.3.CQ3:降胆固醇药物的效果和安全性
CQ3:为了一级和二级预防,对于一般和选择的人群,血脂管理所用的特定改
变胆固醇药物对血脂水平、效果和安全性的影响是什么?
检查的人群包括未诊断为CHD或心血管疾病(CVD)的一级预防成人。干预措施包括单一药物疗法或复方药物疗法及治疗血液胆固醇的任何药物疗法,包括
他汀类,贝特类(非诺贝特[fenofibrate],吉非贝齐[gemfibrozil]),烟酸类(中、
低或缓释剂型的尼克酸[niacin]),胆汁酸螯合剂[bile acid sequestrants],依替米
贝[ezetimibe],ω-3脂肪酸[omega-3fatty acids](也称为海洋脂肪酸,包括单独二
十碳五烯酸[eicosapentaenoic acid],单独二十二碳六酸[docosahexanoic acid],二
十碳五烯酸加二十二碳六酸,和α-亚麻酸[alpha-linolenic acid])。对植物甾醇[plant
sterols]、甾醇酯[sterol esters]、甾烷醇[stanols]或甾烷醇酯[stanol esters],未发现
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ASCVD结果。一个单一ASCVD结果试验(19),使用从红曲中国大米提取的血
脂康[Xuezhikang],在证据审查时间段内,美国没有此产品,故对其使用未做出
建议。
建议综合了回答CQ3的证据,以及来自CQ1和CQ2中所包括试验的证据,以指导ASCVD二级或一级预防中降胆固醇药物的使用。
4.他汀类药物治疗:建议
对于每个建议,提供NHLBI和ACC/AHA方法的建议分级。表4中列出主要治疗建议,表5中明确他汀类药物的强度。第5节中阐述安全性(他汀类和非
他汀类药物)建议。附录4中提供支持每个建议的证据陈述及参考文献。
表4.对成人治疗血液胆固醇减少动脉粥样硬化心血管疾病风险的建议—他汀
类药物治疗
(表5中明确高、中、低强度他汀类药物)
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*临床ASCVD包括急性冠脉综合征,MI病史,稳定或不稳定型心绞痛,冠状动脉或其它动脉血管重建,脑卒中,TIA,或推断为动脉粥样硬化病因的外周动脉疾病。
?按照生产厂家的处方信息确定每种他汀类药物的禁忌症、警告和注意事项。
?从RCT审查中排除高脂血症次要病因的个体。对于所有RCT,甘油三酯>500mg/dL都是排除标准。因此,排除次要病因是必要的,以避免不恰当的他汀类药物疗法。
§没有仅包括LDL–C≥190mg/dL个体的RCT。但是,很多试验包括了LDL–C≥190mg/dL的个体,所有这些试验都一致证实可减少ASCVD事件。另外,CTT荟萃分析表明,用他汀类药物每减少39mg/dL LDL–C,减少ASCVD事件22%,在整个LDL–C水平范围,相对减少ASCVD事件是一致的。因此,原发LDL–C>190 mg/dL的个体,应该用他汀类药物疗法治疗。
║使用风险评估工作组制定的汇集群组公式,估计10年或严重ASCVD风险包括首次发生非致命性MI、CHD死亡及非致命性和致命性脑卒中。
?这些因素包括,原发LDL–C>160mg/dL,或其它证据显示有遗传性高脂血症、<55岁直系男性亲属或<65直系女性亲属发作早期ASCVD家族史,高密度C反应蛋白>2mg/L,CAC评分≥300Agatston单位或年龄、性别和种族因素≥75%(有关其它信息,见661a1e7b7375a417866f8f86/CACReference.aspx),ABI<0.9,或ASCVD终生风险。可能在将来会鉴别其它可辅助个体风险评估的因素。
ALT表示丙氨酸转移酶;ACC,美国心脏病学会;AHA,美国心脏协会;ASCVD,动脉粥样硬化心血管疾病;AST,天冬氨酸转移酶;CAC,冠状动脉钙化;CK,肌酸激酶;COR,建议级别;HDL–C,高密度
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