子宫颈癌预防的现代策略-郎景和

中国医学科学院学报

ＡＣＴＡ

ＡＣＡＤＥＭＩＡＥＭＥＤＩＣＩＮＡＥＳＩＮＩＣＡＥ

述评

子宫颈癌预防的现代策略

郎景和

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京１００７３０

电话：０１０ ６５２９６２０１，电子邮件：Ｌａｎｇｊｈ＠ｈｏｔｍａｉＬｅｏｍ

摘要：子宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤，发病呈年轻化和上升化趋势。筛查是防治之始。中国拟行最佳、一般及基本３种方案。子宫颈上皮内瘤变（ＣＩＮ）系癌前病变，可采用细胞学——阴道镜检——组织学明确病变级别，并给予规范化处理。人乳头瘤病毒（ＨＰＶ）感染是子宫颈癌发生的基本因素，持续的高危型ＨＰＶ感染可引发子宫颈病变及子宫颈癌。ＨＰＶ检测可用于筛查、未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞／鳞状上皮内低度病变（ＡＳＣ．ＵＳ／ＬＳＩＬ）分流及治疗后随诊。对ＨＰＶ感染的现代对策是“治病——治疗ＣＩＮ，即治毒——ＨＰＶ”。ＨＰＶ疫苗的问世是预防子宫颈癌的重要事件，可形成一级预防。但早诊早治仍是最基本的防治策略。

关键词：子宫颈癌；子宫颈上皮内瘤变；细胞学；筛查；人乳头瘤病毒；疫苗中图分类号：Ｒ７３０．１；Ｒ７３７．３３

文献标识码：Ａ

文章编号：１０００－５０３Ｘ（２００７）０５－０５７５—０４

Ｍｏｄｅｒｎ

ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｏｆＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒ

ＬＡＮＧＪｉｎｇ—ｈｅ

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＰＵＭＣＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣＡＭＳａｎｄ

ＰＵＭＣ，Ｂｅｉｊｉｎｇ

１００７３０，Ｃｈｉｎａ

Ｔｅｌ：０１０－６５２９６２０１，Ｅ－ｍａｉｌ：Ｌａｎｇｊｈ＠ｈｏｔｍａｉＬｃｏｍ

ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｃｅｒｖｉｃａｌ

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ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｃｙｏｆｔｈｅｆｅｍａｌｅｇｅｎｉｔａｌｔｒａｃＬＩｔｓｉｎｃｉｄｅｎｃｅｉｓ

ｓｔｉｌｌｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｗｉｔｈｌｏｗｅｒａｖｅｒａｇｅｏｎｓｅｔａｇｅ．Ｍａｓｓｓｃｒｅｅｎｉｎｇｓｈｏｕｌｄｂｅａｂｏｖｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｔｈｒｅｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｇｒａｍｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｐｒｏｇｒａｍ，ｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｐｒｏｇｒａｍ，ａｎｄｔｈｅｂａｓｉｃｐｒｏｇｒａｍ，ａｒｅ

ｃｕｒ－

ｒｅｎｄｙａｄｏｐｔｅｄｉｎＣｈｉｎａ．Ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ（ＣＩＮ），ａｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ

ｌｅｓｉｏｎ，ｃａｎｂｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙ

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ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ

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ｌｅｓｉｏｎ（ＡＳＣＵＳ／ＬＳＩＬ）ｔｒｉａｇｅ，ａｎｄｆｏｌｌｏｗ ｕｐａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎＬ．Ｉ．１ｌｅｍｏｄｅｍｓｔｒａｔｅ

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ｏｆＨＰＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓ“ｔｏｔｒｅａｔｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ，ＣＩＮ，ｍｅａｎｓｔｏｔｒｅａｔｔｈｅｖｉｒｕｓ，ＨＰｖ”．ＴｈｅｌｉｃｅｎｓｉｎｇｏｆＨＰｖ

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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ；ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ；ｃｙｔｏｌｏｇｙ；ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ；ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ；ｖａｃｃｉｎｅ

ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄ

Ｓｉｎ。２００７，２９（５）：５７５—５７８

子宫颈癌是女性生殖道发病率和死亡率最高的病人数约为４７万，其中８０％在发展中国家。我国新恶性肿瘤，根据世界卫生组织的统计，全球每年发

发病例约在１１万以上，每年有２—３万妇女死于子

Ｖ０１．２９Ｎｏ．５￥７５

万　

方数据

中国医学科学院学报

宫颈癌，这是中国妇科医生和肿瘤工作者的沉重任务！我国政府重视子宫颈癌的普查普治，上世纪９０年代的死亡率较７０年代下降了６９％，北京、上海等地发病率已达到世界最低水平。但我国人口众多，经济、文化、医疗卫生发展不平衡，子宫颈癌依然严重威胁着妇女的健康和生命。现今的特点是：（１）发病率明显上升；（２）发病年龄年轻化；（３）发病率很不平衡，西部及某些高发地区尤为严重。因此，子宫颈癌的预防问题至关重要，涉及如下几个重要理念和关键环节。

筛查是防治之始．要确定

方案、建立制度

近年，我国已有了较好的地区性筛查，不仅获得流行病学资料，也达到早诊早治的目的。筛查目的是识别、发现和检出子宫颈上皮内瘤变（ｃｅｒｖｉｃａｌ

ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ

ｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＣＩＮ）患者，而非（或主要

不是）识别浸润癌。后者多伴有症状，是及时诊断问题。报告表明，我国有１／４患者从未进行过细胞学抹片检查，或者１／４在５年内未进行过细胞学检查，筛查的重视性显而易见。

子宫颈癌的筛查长期以来沿用的是子宫颈阴道细胞学抹片及巴氏染色、巴氏分级，其功不可没，但漏诊率及报告的不确切性日渐突出。现行的薄层液基细胞学（１ｉｑｕｉｄ－ｂａｓｅｄ

ｃｙｔｏｌｏｇｉｃ

ｔｅｓｔ，ＬＢＣ或ｔｈｉｎ

ｐｒｅｐｃｙｔｏｌｏｇｙ

ｔｅｓｔ，ＴＣＴ）及ＴＢＳ（Ｔｈｅ

ＢｅｔｈｅｓｄａＳｙｓ—

ｔｅｒｎ）分类系统，提高了准确率及与细胞学家和临床医师的交流和处理。此外，人乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）在子宫颈癌发病中的重要作用使欧美一些发达国家也将ＨＰＶ检测与细胞学一起作为筛查方法，并且更有价值。

子宫颈肉眼观察包括醋酸染色后肉眼观察（ｖｉｓ．

ｕａｌｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈａｃｉｔｉｃ

ａｃｉｄ，ＶＩＡ）和碘染色后肉眼

观察（ｖｉｓｕａｌｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｌｕｇｏｌ’ｓ

ｉｏｄｉｎｅ，ＶＩＬＩ），主

要用于经济不发达地区的初筛，其“即查即治”价值虽有待验证，但总比完全“空缺”为好。近年发展起来的光动力学检查（给予光敏剂５．氨基酮戊酸后用４９０ｎｍ波长光辐照，观察红色荧光增强情况）以及将荧光原位杂交技术应用于子宫颈病变检查等尚在研究中，在筛查程序中的“定位”还未明确。

筛查方案和筛查制度也是需要重视的两个问题。中国癌症研究基金会专家组根据经济卫生发展状况

￥７６

Ｏｃｔｏｂｅｒ，２００７

万　

方数据及发病情况提出３种方案，即最佳方案（ＬＢＣ、ＨＰＶ检测）、一般方案（子宫颈阴道细胞学抹片、ＨＰＶ检测）和基本方案（肉眼检查ＶＩＡ、ＶＩＬＩ）。筛查起始年龄亦有不同，平均３０岁，终止年龄为６５岁，间隔为１次／年，连续２次正常，延长至间隔３年。强调重点是高危人群而非筛查次数。子宫颈癌筛查显然不只是医师行为而是政府或社会行为，是艰巨的系统工程，现今各种筛查“工程”兴起固然是好事，但要落实、要可持续性。在门诊就诊者的“机会性筛查”亦是明智之举。

子宫颈癌病变的“三阶梯＂

诊断及治疗规范化

子宫颈癌的发生发展有一个相对缓慢的过程，即其开始是ＣＩＮ，并有ＣＩＮ１、２、３的渐进性，甚至自然消退或可逆，要经历几年或１０余年。这其中病变处于动态变化中，即消退（逆转）、持续（稳定）和发展（恶化）。ＣＩＮ发展为浸润癌（ｉｎｖａｓｉｖｅ

ｃｅｒｖｉ—

ｃａｌ

ｃａｎｃｅｒ，ＩＣＥ）总的风险率是１５％，ＣＩＮ

１、２、３

发展的几率分别是１５％、３０％和４５％；其持续状态的几率分别是３１％、３５％和５６％；消退的可能性则分别是４７％、４３％和３２％。这表明，ＣＩＮ的级别越高，其消退和逆转的机会越小，诚如报告所示，ＣＩＮ１和２发展为ＩＣＣ的危险分别是正常的４倍和１４．５倍，而ＣＩＮ３发展为ＩＣＣ的危险则高达４６．５倍，明确提示了早诊早治的重要性。

子宫颈癌的预防就是癌前病变或ＣＩＮ的早诊早治。目前采取的方法是“三阶梯”诊断步骤，即细胞学一阴道镜检一组织学检查，组织学结果是确认的最后诊断。重要的是诊断程序的标准化和质量控制。另一个值得深入研究的问题是如何评估ＣＩＮ发展成癌的可能性，一方面各种级别进展的几率不同，另一方面是ＨＰＶ检测在评估中的价值，但尚缺乏提供临床参考的可靠指标。所以，可以检测子宫颈的人端粒酶逆转录酶（ｈｕｍａｎ

ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ

ｒｅｖｅｒｓｅ

ｔｒａｎ—

ｓｃｆｉｐｔａｓｅ，ｈＴＥＲＴ），其表达可以作为ＣＩＮ进展的标记物之一。研究表明，几乎在所有高级别癌前病变中均可发现Ｐ１６１Ｎ‰的高水平表达，而正常子宫颈中则无Ｐ１６１ＮＫ４８表达。可以说，Ｐ１６啪‰阳性肯定为高级别ＣＩＮ存在，并预示发展癌的危险。这些研究的临床意义在于。既然目前很难预测每一例ＣＩＮ的未来结果，由于都有恶性发展的危险，因此采取了几乎相

子宫颈癌预防的现代策略．

同的处理，依据的是组织病理结果。如果上述检测能预测其可能进展，即可以此生物学标记物作指导。

经过“三阶梯”诊断为ＣＩＮ后应进行规范化治疗，中国子宫颈病变和阴道镜协作组参考美国阴道镜和子宫颈病理协会、欧洲及亚太地区生殖道感染和肿瘤研究组织以及其他研究组织的报告，形成了治疗指南，正在推行。其基本原则是依据ＣＩＮ诊断级别，参照ＨＰＶ检测结果。明确诊疗原则，使治疗规范化；又要对患者年龄，婚育情况，病变程度、范围、级别，以及症状、随诊及技术条件，和患者意愿等综合考虑，做到治疗个体化。据此，ＣＩＮ

１、

ＨＰＶ阳性者应给予治疗；ＣＩＮｌ、２主要采用物理治疗；环形电切术主要用于面积较大的ＣＩＮ２和重度不典型增生，对于原位癌，则必需切除足够宽度（病灶外０．５ｃｍ）和高度（２．５ｃｍ）；冷刀锥切能根据病变程度和范围，做出可靠的锥切和适宜的治疗。但目前这一规范的贯彻实施还不甚满意，过度治疗是较普遍问题。

ＨＰＶ在子宫颈病变防治中的重要地位

已知ＨＰＶ是子宫颈癌的致癌病毒，几乎所有子宫颈癌病理样本中均能找到ＨＰＶ。从而验证了ＨＰＶ是子宫颈癌的重要病因，也使子宫颈癌成为人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。在各种ＣＩＮ中，

ＨＰＶ

ＤＮＡ的检出率随级别进展而上升，因此ＨＰＶ检ＨＰＶ检测的意义（１）筛查。虽然ＨＰＶ检测作

为筛查尚有争议，但质疑并非来自学术，而系卫生经济学考虑。应该说将ＨＰＶ与细胞学检测结合筛查据，是ＣＩＮ２、３发生的重要条件。单纯应用ＨＰＶ筛义的不典型鳞状上皮细胞（ａｔｙｐｉｃａｌ

ｓｑｕａｍｏｕｓ

ｃｅｌｌｓｏｆ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ＡＳＣ—ｕｓ）和鳞状上皮内低

ｓｑｕａｍｏｕｓ

ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ

ｌｅｓｉｏｎ，

１５％一３０％是ＣＩＮ２／３；其次是如何分流，可以直接阴道镜检和活检，但创伤和花费并不适宜。可以多次重复随访，不便不宜，且有２５％的失防率，患者万　

方数据将高危者分离出来。ＨＰｖ阳性者ＣＩＮＩ的发生是ＨＰＶ阴性者的３．８倍，ＣＩＮ２／３的发生，ＨＰＶ阳性者则是阴性者的１２．７倍。（３）ＨＰＶ检测可用于各种ＣＩＮ及子宫颈癌的治疗后随诊。合理的、成功的治疗可使ＣＩＮ治愈率达到９０％一９５％，但ＣＩＮ患者的癌症发病率仍比正常人高４—５倍，其危险来自于残留的病灶或复发，也可有多灶性病变，因此随诊监测不可轻视。随诊除妇科检查及必要的影像检查外，ＨＰＶ检测亦是重要方法。ＨＰＶ阴性者的无瘤生存率为１００％，而ＨＰＶ阳性者的无瘤生存率只有５６％。ＨＰＶ检测一般在治疗后４—６个月进行，且可与治疗前ＨＰＶ负荷相对照。

ＨＰＶ感染，特别是在年轻妇女，多可于１年内被清除。对于ＨＰＶ感染，目前尚无有效药物，现行对策是“治病即治毒”，即治疗ＨＰＶ感染引起的ＣＩＮ，亦即协助机体清除ＨＰＶ。

ＨＰＶ负荷的价值现行的ＨＰＶＤＮＡ第二代杂交捕获实验（ｈｙｂｒｉｄ

ｃａｐｔｕｒｅ

２，ｈｃ２）被认为是检测

ＨＰＶ的最好方法，是子宫颈癌防治的一场革命，其

对ＨＰＶ负荷的检测亦受到关注。目前临床上采用的导致子宫颈病变病毒含量的ｈｃ２阳性定义是＞１，是根据重要的临床终点指标对敏感度和特异度进行平衡所得，而非根据专门的分析性ＨＰＶ分子数临界值。一般认为ＨＰＶ负荷反映的是ＨＰＶ感染状态，并非子宫颈病变程度。在鳞状上皮内高度病变（ｈｉｇｌｌ

ｇｒａｄｅｓｑｕａｍｏｕｓｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ

ｌｅｓｉｏｎ，ＨＳＩＬ）中，ＨＰＶ

负荷可能低于ＨＰＶ感染活跃的ＬＳＩＬ。关于ＨＰＶ负荷与子宫颈病变的关系，也有观点的交叉：（１）ＨＰＶ负荷与子宫颈病变的程度密切相关，其风险随首次ＨＰＶ负荷的增加而升高，如正常组为０．９６，ＬＳＩＬ组为１．４２，ＨＳＩＬ组为１１．８７。（２）ＨＰＶ负荷和子宫颈病变程度有一定关系，但并不完全平行，一些高度子宫颈病变甚至子宫颈癌患者ＨＰＶ负荷可处于一个比较低的水平，子宫颈炎症甚至正常女性也可能伴有高ＨＰＶ负荷。总之，ＨＰＶ负荷可反映感染轻重，虽然也许尚未发生相应级别的病变，但持续高负荷的ＨＰＶ仍提示具有发生高级别ＣＩＮ的潜在危险。ＨＰＶ负荷的动态变化和消长也是术后随访的良好指标。

ＨＰＶ疫苗在肿瘤免疫治疗中，子宫颈癌ＨＰＶ疫苗的发展最快，有可能使其预防达到一级预防的先进水准。子宫颈癌ＨＰＶ预防性疫苗的成功应用，被认为是本世纪最重要的医学成果之一。

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测在子宫颈病变的预防处理中居重要地位。

有明显的合理性。ＨＰＶ阳性是子宫颈病变的基本依查亦有研究及循证，称连续２次ＨＰＶ阴性，５—８年不会罹患子宫颈癌。（２）ＨＰＶ检测是未明确诊断意ｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ

度病变（１０ｗ ｇｒａｄｅ

ＬＳＩＬ）分流的最好方法。首先分流是必要的，ＡＳＣ－ＵＳ和ＬＳＩＬ可以占细胞学实验室１０％的样本，其中存在诸多精神负担。而ＨＰＶ检测则可以简单明确地

中国医学科学院学报

ＨＰＶ疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。目前推出的预防性疫苗主要是ＨＰＶ１６和１８二价（亦另有包括ＨＰＶ１６、１８、６和１１四价者），应该可以对抗７０％以上的ＨＰＶ感染，研究表明有１００％的预防效果和至少５年的保护。

ＨＰＶ疫苗的临床应用是人类抗击肿瘤的重大突破性战役，它将成全球子宫颈癌防治策略的一部分，需要创造整体水准的政策动议，建立国家的和国际的合作伙伴关系，以及众多人员的参与。要有专家的规范设立和个体化决定。也会有异议和反对，重要的是预防性疫苗应在从未感染ＨＰＶ的青少年中使用，从中受益（无论是观测还是实际预防）还需数十年时间。’因此，目前子宫颈癌的预防仍应是全方位的，包括预防（ＨＰＶ感染）、筛查和早期检测，以及治疗与管理ＣＩＮ等。免疫接种将有可能被纳入

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Ｏｃｔｏｂｅｒ，２００７

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方数据子宫颈癌的控制中去，无疑，即使可以获得疫苗，早期发现仍然是关键。

综上所述，子宫颈癌是女性的第一杀手，为感染性疾病，可以被预防、治疗、治愈，甚至消灭。ＨＰＶ系子宫颈癌的致病病毒，是人类肿瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒，预防ＨＰＶ感染就可以预防子宫颈癌。子宫颈癌前病变，即ＣＩＮ有较长病程，可通过细胞学、阴道镜检及组织学活检得到及时诊断，并按规范化处理。ＨＰＶ检测在筛查、病变分流及随诊中具有重要价值。ＨＰＶ疫苗的问世开创了子宫颈癌防治的新时代，但制订筛查方案与制度，早诊早治仍然是子宫颈癌预防的基本策略。

（２００７—０７—１８收稿）

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/k131.html