非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议 总结

非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议

一、前言

非二氢吡啶类（NDHP）钙拮抗剂（CCBs）（NDHP-CCBs）和二氢吡啶类CCBs作用有很多共性，但同时也有许多差别。目前，NDHP-CCBs（主要为地尔硫卓和维拉帕米）的临床研究涵盖比临床实际应用范围要宽泛很多，临床医生对NDHP-CCBs的认识不足，选择率较低。为推动和提高广大临床医生对NDHP-CCBs的临床合理应用，中华医学会心血管病学分会及中国医师协会高血压专业委员会共同制定此建议。

二、NDHP-CCBs的药理学机制及心血管特性

NDHP-CCBs在高血压、冠心病、心律失常中均可以广泛应用，究其原因与其独特的心血管药理学、药效学特性直接相关，以下予以简述。

（一）主要心血管药效学作用

1. 对血管作用：NDHP-CCBs抑制钙离子内流与二氢吡啶CCBs一致，但对外周血管的选择性不如二氢吡啶类，不会引起反射性交感神经激活；能扩张冠状动脉（冠脉）增加其血流量，预防和解除冠脉痉挛；还能够保护血管内皮细胞功能、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生。

2. 对心脏作用：NDHP-CCBs具有负性肌力、负性频率作用；能够减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血及减轻左室肥厚。维拉帕米抑制窦房结自律性，地尔硫卓对窦房结恢复时间稍有延长。因两药抑制房室结双径路慢径前传和房室结前传，因而可以消除房室结反折。

3. 其他作用：地尔硫卓同等程度扩张肾脏入球小动脉和出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压。可改善肾小球对白蛋白的选择通透性，因此在有效降压同时不会造成肾小球的高滤性、高灌性，对肾脏具有较好的保护作用。

（二）药代动力学

口服地尔硫卓和维拉帕米的普通片和缓释制剂的首过效应强，生物利用度低。两药都有活性代谢物；在肝功能不全和老年患者的代谢和清除半衰期延长。仅2%-4%地尔硫卓原药由尿液排出，肾功能受损者可安全使用。大约70%的维拉帕米以代谢物由尿中排泄，血液透析不能清除该药。老年人或形体瘦小者对维拉帕米反应增强，起始剂量宜低。NDHP-CCBs口服制剂的药代动力学主要参数简表1 。

表1 非二氢吡啶类改拮抗剂口服制剂的药代动力学特性 药品 地尔硫卓普通片 地尔硫卓缓释胶囊 维拉帕米普通片 维拉帕米缓释片剂

生物利用度 （%） 40 40 10-20 20-35 血药浓度 达峰时间 （h） 2.0-3.0 6.0-11.0 1.2 5.2 血浆蛋白 结合率 （%） 70-80 70-80 90 90 清除 半衰期 （h） 3.5 5.0-7.0 2.8-7.4 4.4-12.0 （三）药物相互作用与安全性

地尔硫卓与维拉帕米通过抑制细胞色素P450（CYP）影响肝脏药物代谢。维拉帕米和地尔硫卓是CYP3A4的抑制剂，可使经CYP3A4代谢的药如环孢素、卡马西平等血药浓度增加，毒性增强。氨氯地平和地尔硫卓两药合用时应从小剂量开始逐步调整剂量，地尔硫卓还可明显减少甲泼尼龙的体内清除，延长其半衰期，影响CYP酶系的钙通道阻滞剂见表2 。

表2 影响 细胞色素P450（CYP）酶系的钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 硝苯地平 非洛地平 氨氯地平 尼群地平 尼莫地平 维拉帕米 地尔硫卓 CYP1A2 D D CYP2C9 D D CYP2C19 CYP2D6 D CYP3A4 D/Y D D D D D/Y D/Y 三、NDHP-CCBs的主要循证医学证据 （一）治疗高血压的循证医学证据 1. 短期降压疗效研究：NDHO-CCBs降压疗效在与众多安慰剂及活性药物对照的临床试验中得到证实。139965例高血压患者服用地尔硫卓缓释制剂30d后平均血压下降15.5/9.2mmHg（1mmHg=0.133kPa）。3082例II级及以上高血压患者，地尔硫卓缓释制剂逐渐滴定至360mg每天1次，6个月后平均舒张压下降22-23mmHg，无患者出现房室传导阻滞及心动过缓，证实了既往临床试验已证明的地尔硫卓的有效性和安全性。

2. NDHP-CCBs降压同时可使心率下降：鉴于NDHP-CCBs因负性频率作用在降压的同时可降低心率，在降压效果相当的情况下，具有更好控制心率的优势。Nazzaro等研究显示，分别接受了维拉帕米缓释片和氨氯地平的患者受刺激后两组血压上升幅度相同，但维拉帕米组的心率较用药前明显降低，而氨氯地平组心率则上升。提示NDHP-CCBs具备了钙离子拮抗剂中非特异性抗交感作用。

3. 对肾脏等靶器官的保护作用：血压升高导致了慢性肾脏疾病（CKD）发生与发展，降压治疗减少甚至延缓肾脏终点。研究显示高血压合并2型糖尿病伴持续微量蛋白尿的患者中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的基础上加用地尔硫卓较单用ACEI组蛋白尿排泄率显著减少（分别为74mg/24h和164mg/24h，P<0.05），可延缓CKD进展。

对肾移植患者的研究显示，术前、术后用环孢素加维拉帕米，可扩张肾脏入球和出球小动脉，增加肾血流，防止环孢素的缩血管反应。此外，维拉帕米还可明显提高环孢素的血浓度，使移植肾存活率提高，具有肾保护作用。

4. 长期高血压治疗预后研究：北欧地尔硫卓研究（NORDIL）、维拉帕米控制心血管终点发作研究（CONVINCE）、国际维拉帕米SR-群多普利研究（INVEST）

等研究显示，NDHP-CCBs改善高血压患者的长期预后，包括降低病死率、卒中和心肌梗死的发生率，但心力衰竭的发生率可能较利尿剂或β受体阻滞剂高（表3）。

表3 非二氢吡啶类钙拮抗剂与其他降压药物对照的长期预后研究 研究 例数 时间 （年） 治疗 终点事件[RR（95% CI)] 心肌梗死 0.82 P=0.09 1.03 (0.90-1.17) P=0.95 1.16 P=0.04 1.16 心力衰竭 心血管死亡 1.3 P=0.05 1.09 P=0.47 1.0 P=0.94 1.11 总死亡 1.08 P=0.32 0.98 P=0.72 1.00 卒中 1.15 P=0.26 0.89 P=0.33 0.80 (0.65-0.99) P=0.04 CONVINCE 16602 3.0 维拉帕米比利尿剂或阿替洛尔 阿替洛尔/维拉(0.65-1.03) (1.00-1.69) (0.87-1.37) (0.93-1.26) (0.90-1.48) INVEST 22576 2.7 帕米SR比群多普利/利尿剂 地尔硫卓比利尿(0.88-1.14) (0.90-1.07) (0.70-1.12) NORDIL 10881 5.0 剂和β受体阻滞(0.904-1.44) 剂 (0.81-1.67) (0.87-1.43) (0.83-1.20)

（二）治疗冠心病的循证医学证据

1. 稳定性冠心病：NDHP-CCBs用于稳定性冠心病缺乏大规模临床试验。一项包括了41例患者的研究显示，地尔硫卓治疗显著提高其运动耐量，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油耗量。

2. 急性冠脉综合征（ACS）：NDHP-CCBs用于不稳定性心绞痛（UV）/非ST段抬高心肌梗死（NSTEM）的证据主要来自维拉帕米和地尔硫卓，显示预防和缓解心肌缺血的作用与β受体阻滞剂相似。丹麦维拉帕米治疗心肌梗死研究组系列研究（DAVIT I和II）的汇总分析显示，维拉帕米治疗显著降低总死亡、心肌再次梗死（再梗死）和猝死，在左心室收缩功能正常的患者疗效更显著；地尔硫卓再梗死研究（DRS）观察了576例UA/NSTEMI患者，显示地尔硫卓降低14d的梗死和难治性心绞痛发生率；欧洲研究协作组心肌梗死溶栓后评估后试验（INTERCEPT）显示，地尔硫卓与安慰剂比较未能降低主要心血管复合终点（P=0.07），但分别降低非致死再梗死+冠脉旁路移植术（CABG）/经皮腔内冠脉成形术（PTCA）（P=0.03），以及非致死再梗死+复发性心肌缺血（P=0.05）的联合终点。

（三）治疗冠脉无复流、慢血流的询证医学证据 1. 冠脉无复流：（1）维拉帕米：Umemura等在101例直接经皮冠脉介入治疗（PCI）手术的患者中随机分为维拉帕米应用组及对照组，32例患者（31%）发生无复流，以单光子发射型计算机断层（SPECT）评价心肌血流灌注，结果表明冠脉内应用维拉帕米可以改善冠脉无复流及心肌血流灌注。Fu等对198例急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者在12h内成功地进行了直接PCI，25例患者发生无复流，无复流发生后立即冠脉内注射维拉帕米，21例患者TIMI（thromblvsis in mvocardial infarction）血流≥III级，该研究再次表明STEMI直接PCI后

无复流患者冠脉内应用维拉帕米可以改善冠脉无复流。（2）地尔硫卓：一项双中心、前瞻、随机研究显示，102例STEMI行直接PCI后无复流患者，随机通过微导管冠脉内注射地尔硫卓、维拉帕米或硝酸甘油，主要终点是给药后冠脉血流的改善（CTFC），与硝酸甘油组相比，地尔硫卓和维拉帕米组CTFC显著，但维拉帕米组心率下降及收缩压下降的幅度大于地尔硫卓和硝酸甘油组，提示冠脉内应用维拉帕米、地尔硫卓可以改善冠脉无复流，地尔硫卓更安全。

2. 冠脉慢血流：（1）维拉帕米：常术福等对64例冠脉慢血流患者随机分为硝酸甘油组、维拉帕米组，冠脉内注硝酸甘油或维拉帕米，采用CTFC法评估冠脉血流量，给予维拉帕米、硝酸甘油后CTFC显著高于正常对照组，维拉帕米组改善优于硝酸甘油组，研究表明冠脉内应用维拉帕米科改善冠脉慢复流。（2）地尔硫卓：Li等随机、双盲、安慰剂对照研究，将80例慢血流患者分为地尔硫卓缓释胶囊口服治疗组（90mg，2次/d）和安慰剂对照组，随访6个月后地尔硫卓缓释胶囊治疗组CTFC明显，且心率下降不良反应低，实验结果表明口服地尔硫卓缓释胶囊可以改善冠脉慢血流。Ozdogru等对60例冠脉慢血流患者随机分为硝酸甘油组和地尔硫卓组，冠脉内分别给予地尔硫卓或硝酸甘油，记录3支冠脉CTFC的变化，地尔硫卓组较硝酸甘油组显著降低冠脉左前降支及回旋支的CTFC。

（四）治疗心律失常的循证医学证据

NDHP-CCBs主要用于心房颤动伴快速心室率的患者。Siu等在一项需要住院治疗控制急性症状的心房颤动患者中比较静脉注射地尔硫卓、地高辛、胺碘酮对急性心室率控制的临床疗效。主要终点是24h内将心室率持续控制在<90次/min；次要终点包括心房颤动症状改善和缩短住院时间。结果显示，24h内，150例患者中有119例（79%）控制了心室率；地尔硫卓组控制心室率最快（P<0.0001），平均时间为3h（1-21h），明显短于地高辛组6h（3-15h，p<0.001）和胺碘酮组7h（1-18h，P=0.003）。心室率控制的比例，地尔硫卓组（90%）明显高于地高辛组（74%）和胺碘酮组（74%）。与静脉注射地高辛和胺碘酮比较，在控制心室率、改善症状和减少急性心房颤动患者的住院时间，地尔硫卓是安全、有效的。国内的研究也证实静脉应有地尔硫卓可降低心房颤动伴快速心室率患者的心室率。静脉注射地尔硫卓治疗肺心病快速型心房颤动的临床观察证实，静脉注射地尔硫卓可有效控制心房颤动合并肺心病患者的心室率，未发现有心功能恶化者。

四、国内外指南对NDHP-CCBs在心血管疾病中应用的推荐 （一）高血压

2010年中国高血压防治指南对CCBs在高血压治疗中的推荐与其他4类药物[β受体阻滞剂、ACEI、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、利尿剂]的推荐等级一致。并指出NDHP-CCBs尤其适用于伴室上性快速性心律失常、冠心病、颈动脉粥样硬化的高血压患者。2013年欧洲心脏病学学会（ESC）/欧洲高血压学会（ESH）指南特别推荐NDHP-CCBs适用于高血压合并心房颤动患者的心室率控制。2014年美国高血压指南（JNC8）推荐包括CCBs在内的4类药物起始治疗，CCBs中仅氨氯地平、地尔硫卓、尼群地平获得基于循证的剂量推荐。2014年日本高血压

学会（JSH）指南指出二氢吡啶类CCBs和NDHO-CCBs均常用于高血压患者降压治疗。

（二）冠心病

NDHO-CCBs以其独特的抗心绞痛机制和临床试验的证据，被国内外指南推荐用于治疗稳定性冠心病和ACS，以缓解心绞痛症状。

1. 稳定性冠心病：2012年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）稳定性冠心病指南推荐，在稳定性冠心病患者，有理由采用长效NDHP-CCBs（地尔硫卓或维拉帕米）代替β受体阻滞剂作为初始治疗，缓解心绞痛症状（IIa，B）。2013 ESC稳定性冠心病治疗指南推荐，对于缓解心绞痛症状，一线治疗采用β受体阻滞剂和/或NDHP-CCBs控制心率和心绞痛症状（I，A）。对痉挛性心绞痛的长期预防，推荐维拉帕米240-480mg/d或地尔硫卓180-360mg/d；不建议使用β受体阻滞剂。

2. ACS：2011年ACCF/AHA的UA/NSTEMI治疗指南指出：NDHP-CCBs（维拉帕米和地尔硫卓）在UA/NSTEMI发病早期，可以安全地用于未合并心力衰竭的患者，并具有治疗获益的趋势。因此，在不能使用β受体阻滞剂且无左心室收缩功能异常的患者，推荐使用NDHP-CCBs 。在2011年ESC非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）指南中，推荐NDHP-CCBs地尔硫卓与维拉帕米作用相似，且疗效等同于β受体阻滞剂。2012年中国NSTE –ACS诊断和治疗指南指出：频发心肌缺血且β受体阻滞剂为禁忌，在无严重左心室功能受损或其他禁忌时，可给予NDHP-CCBs（维拉帕米或地尔硫卓）治疗（I，B）。NDHP-CCBs缓释制剂也可代替β受体阻滞剂用于控制心绞痛和心肌缺血（IIb，B）。

（三）心律失常

2006年ACC/AHA/ESC心房颤动治疗指南推荐地尔硫卓控制心室率（I，B）；2010年ESC心房颤动治疗指南和2011年ACCF/AHA/美国心率协会（HRS）心房颤动治疗指南推荐地尔硫卓控制心室率（I，A）。

2014年AHA/ACC/HRS美国心房颤动管理指南对NDHP-CCBs在心率失常中的应用推荐如下：

1. 心率控制：推荐NDHP-ccbs控制阵发性、持续性或永久性心房颤动心室率（I，B）；推荐NDHP-CCBs应用于血流动力学稳定急性心房颤动患者控制心室率（I，B）。 2. 特定心房颤动：（1）心房颤动合并肥厚型心肌病（HCM）推荐胺碘酮或达舒平与β受体阻滞剂或NDHP-CCBs联用（IIa，C）；（2）心房颤动合并ACS无明显心力衰竭或血流动力学不稳定情况下，ACS合并心房颤动可以考虑使用NDHP-CCBs（IIb，C）；（3）心房颤动合并甲状腺功能亢进（甲亢）不能使用β受体阻滞剂的情况下，推荐NDHP-CCBs控制心房颤动合并甲亢患者心室率（I，C）；（4）心房颤动合并肺部疾病推荐NDHP-CCBs控制慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并心房颤动患者心室率；（5）心房颤动合并心力衰竭，对于射血分数保留心力衰竭合并持续性或永久性心房颤动患者，推荐NDHP-CCBs（I，B）；（6）心胸手术

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