无菌制剂质量风险控制和验证技术2011

最新无菌制剂质量风险控制和验证技术2011

无菌制剂质量风险 控制和验证技术

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无菌药品GMP 检查要点

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无菌药品的概念和分类

概念：无菌药品是要求没有活体微生物 存在的药品，也就是法定药品标准中有 无菌检查项目的药品。 最终灭菌的无菌药品 分类： 非最终灭菌的无菌药品

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无菌药品的生产方法选择

根据药品的品种及工艺的开发，无菌药 品首选的办法是最终灭菌，保证药品的 无菌特性。 当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可 能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能。 由于热不稳定性，应决定使用一种替代 方式：除菌过滤/无菌生产。培训汇报 4

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国内注射剂生产缺陷

对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺可行性，盲目跟风报批 原料药的杂质控制不严格 忽视产品的安全性

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无菌药品生产中的污染来源人员 在管理到位、设备自动化程度高、人员 素质高的企业，其人员的污染率大于 70% 水源性微生物 多为G- ,是内毒素的来源 空气中的微生物 多为G+ ,可能形成芽孢使其耐热性增加 培训汇报 6

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无菌药品生产的特殊要求

关键区域和关键表面

关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域 关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面

生产环境：通常在100级洁净区或万级下的局部100级 洁净区 操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服 或无菌工作服 原料及内包装材料：进入无菌区前应根据材料的性质 对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应 为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的 最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部 百级培训汇报 7

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无菌药品生产的特殊要求

惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的 均应经除菌过滤达到无菌状态 生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离 线的清洗和灭菌 清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清 洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效 的清洁灭菌或消毒处理 消毒剂：应能有效的除菌或其他处理措施培训汇报 8

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无菌药品生产的特殊要求

无菌操作区内部应设置清洗间和带水池 的洁具间 清洁用具应定期清洗或消毒 无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作 万级区应避免设置水池、地漏

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设备的检查要点

适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采取密闭系统 合理的布置和安装 关键参数控制和记录仪的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清

洁、消毒或灭菌

共用设备应由防止交叉污染的措施培训汇报 10

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工艺用水的检查要点

水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护 应能确保供水达到适当的质量标准 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微 生物生产

例如在70℃以上保温循环

水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状 况的定期监测，必要时还应监测内毒素。检测 结果以及采取的纠偏措施应记录归档11

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配制工序的检查要点

操作区的设置和洁净度级别 配料处方 称量操作 称量记录 防止交叉污染的措施

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配制区域洁净度的设置

应单独设置，注意称量区的空气流向， 防止粉尘扩散 应根据产品的特性设定相应的洁净度级 别

欧盟GMP规定：

原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行 微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭 系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行

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过滤工序检查要点

过滤器安装位置

可能情况下应在紧挨灌装点的位置 通常两只串联，确保可靠性 采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作 区，可通过管道传送

过滤器的相关信息 过滤器完整性实验的方法 过滤前后的完整性实验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理培训汇报 14

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无菌灌装的检查要点

关键操作区和生产设备 无菌灌装用各类物料、器具的准 备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基模拟灌装验证

最少在线灌装3批 合格标准批量(瓶) 3000 允许染菌 量(瓶) 0 4750 ≤1 6300 ≤2 7760 ≤3

无菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产

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冻干检查要点

冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式、数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品的进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌

最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌 氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全 冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通 冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌 灭菌程序的验证应采用生物指示剂 冷凝器应灭菌 灭菌有完整记录

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冻干检查要点

冻干机

关键参数控制和记录仪表的校准 冷冻速率 隔板温度 产品温度 冷凝器温度和真空度 冷冻干燥室的真空度 管路的连接

冻干记录培训汇报 17

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灭菌工艺检查要点

生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研 究和监控 待灭菌

产品的包装形式、装载方式和数量 灭菌工艺条件 灭菌设备

关键参数控制和记录仪表的校准 设备维护和维修

灭菌的记录 灭菌工艺的验证

选用的生物指示剂 热分布实验、找出最冷点

无菌检验样品的取样培训汇报 18

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灭菌工艺验证的必要性

灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产 品的无菌检验，而是取决于生产过程中 采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理 和良好的无菌保证体系 灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件 灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生 产培训汇报 19

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