喹诺酮类药物研究报告与发展

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喹诺酮类药物研究与发展

201806031 凃纪强

摘要

喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，自上世纪60年代Lesher等发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸<萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。近十年来，喹诺酮类药物迅速发展并广泛应用于临床，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。 喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的合成抗菌药。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。

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一、 前言

喹诺酮类(QNS>药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物,是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多,临床医务人员必须熟悉这些药物,既可充分发挥这些药物的治疗作用,又可防止药源性疾病的发生。 喹诺酮类抗菌药是合成抗菌药，目前广泛用于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。据报道，喹诺酮类抗菌药的销售额仅次于β－内酰胺类抗生素，在抗菌药物的销售额中占第2位。近20年来，喹诺酮类抗菌药不断有新品种问世，是研发得最快的一类抗菌药物。新一代喹诺酮类抗菌药在作用机制、抗菌活性及药动学特性等方面均与环丙沙星等品种有不同之处，其临床应用的适应证也较老品种有所扩大。近年来迅速发展的喹诺酮类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点，已成为临床细菌感染性疾病的常用药物。

1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物——

萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。40多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟集团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。 二、喹诺酮类药物的研究

1、作用机制：早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位。

在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ,而在革兰阴性菌中主要作用

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靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。 喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌体内的DNA回旋酶<又称拓扑异构酶Ⅱ）的活性，导致细菌死亡。DNA回旋酶分别由两个GyrA和GyrB亚基组成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同时能使松弛态环状DNA转变为负超螺旋DNA。但莫西沙星与其他喹诺酮类药物不同的是，它在抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性的同时，还能抑制拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ是分别由两个ParC、ParE亚基组成的四聚体，它在DNA复制后期姊妹染色体的分离过程中促进DNA双链的解螺旋。喹诺酮类药物与DNA、酶组成三聚体络合物以抑制细菌DNA的合成，导致细菌死亡。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌体内最基本的酶，在所有细菌中都呈高度表达状态，在这种条件下，通过对喹诺酮类药物进行不同的修饰，可以对革兰阳性菌、革兰阴性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亚基决定了药物具有不同的抗菌靶点、与酶的结合力，萘啶酸主链结构上特定的亚基决定了特定的抗菌活性。 2、 分类：

2.1、学结构分类方法：从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸> 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸> 、喹啉酸类(环丙沙星>和噌啉酸类(西诺沙星>等4大类。 2.2、传统分类方法：喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。 2.3、新分类方法、由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外> ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代:诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌> 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌>和某些非典型病原体

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。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌>非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外> ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。 3、药动学特点：喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用,尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时,这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高,则不利于抑制RNA和蛋白质合成,故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好,生物利用度均在中至优之间,口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性,对有肝肾功能损害者,喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。 4、耐药性：氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性,其机制主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点: ①细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异。

②细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少。

③药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同,因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现:

①一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用,对喹诺酮耐药的MRSA、炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用。

②22Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂,对耐药菌有较高的活性。③外排泵抑制剂,如喹诺酮外排泵抑制剂MC2207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。 5、抗生素后效应：机制尚不完全清楚,可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合,使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶,药物与回旋酶亚基A结合,抑制酶的切割与链接功能,阻止DNA的复制。药物清除后,酶功能的恢复尚需一定时间,而呈现抗生素后效应

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。抗生素后促白细胞效应也是产生体内抗生素后效应的机制之一。研究发现喹诺酮类药物对G

+、G2菌均有明显抗生素后效应,因此,设计临床给药方案时要适当延长给药间隔,两药联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者,原则上应减小药物的单剂量。 6、合理应用

由于喹诺酮类药物研究开发迅速,临床应用前景广阔,合理应用也显得尤为重要。

6.1、预防用药：抗菌药物预防应用的指征远较治疗用药为少,一般情况下,不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者，可足量、短程用药,有感染可能的手术,又无其他药物可选择者亦可考虑应用。免疫功能低下(特别是低白细胞患者> 、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物,且注意掌握合适的剂量与疗程,防止诱发耐药性的产生。 6.2、关于喹诺酮类在治疗结核病中的应用

常规抗结核药物产生耐药后,或发生多重耐药结核分枝杆菌感染,可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其他抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物,不宜普遍以这类药治疗结核病。 6.3、喹诺酮类药物与抗菌药物的联合应用

喹诺酮类药物与其他抗菌药物联合使用目的在于发挥抗菌药物的协同作用，增强疗效，延迟或减少 耐药菌的出现，对混合感染或不能作 细菌学诊断的患者，可扩大抗菌范围，还可减少个别药量及不良反应。联合使用的注意事项：(1>繁殖期杀菌剂，葡萄糖酸依诺沙星等抗菌药物是通过作用于DNA螺旋酶的A亚单位抑制DNA的合成和复制导致细菌死亡。又如 &-内酰胺类；(2>为静止杀菌剂，如，氨基甙类，多粘菌素类等，它们对静止期，繁殖期等细菌都有杀菌作用；(3>为速效抑菌剂，如四环素类，氯霉素类与大环内酯类等；(4>为慢性抑菌剂如黄胺药。抗病菌药物的联合使用常可获得无关，相加，协同和拮抗四种效果。一类与二类合用常可获得增强作用，如青霉素与沙星类药物或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎，由于青霉素造成细菌细胞壁的缺损而利于沙星类药物发挥作用而增强疗效，或庆大霉素等氨基甙类进入细胞内作用。三类因可快速抑制细菌细胞内的蛋白质合成，使细菌处于静止状态

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，致使作用于细菌繁殖期的一类杀菌剂作用减弱而出现拮抗作用，如青霉素类抗菌药与氯霉素或四环素类的合用。四类抑菌药可与一类合用，不会影响一类杀菌剂的抗菌作用，可能有时还能产生相加作用，如青霉素与黄胺药合用治疗流行性感冒等可提高疗效。三类与二类合用可取得相加或增强作用。三类与四类合用则产生相加作用。

总之，我们应尽可能减少抗菌药物的联合使用，如实在需要临床 抗菌素药物的配伍时应加强对各种不良反应的防范。转贴于 中国 6.4 相互作用及注意事项

喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含氯离子的溶剂中使用。第四代喹诺酮类药物不宜与Ia类及Ⅲ类心率失常药和可延长QTc间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用。喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏中的代谢,使它们的血药浓度增高而引起不良反应。依诺沙星的抑制作用最强,其次是环丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明显。若喹诺酮类必须与上述药物同时使用时,选择抑制作用较小者,并监测茶碱等药物的血药浓度和凝血酶原时间。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素,通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症,因此,在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化。 碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液少喹诺酮类药物在尿中的溶解度,当尿液pH在7以上易发生结晶尿和肾毒性,为防止结晶尿,每日进水量应在1200

ml以上。该类药物除司帕沙星外,对葡萄球菌等革兰阳性菌仅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,该类药物一般不宜作为治疗革兰阳性菌的经验用药。喹诺酮类药物可渗透乳汁,对幼年动物的软骨有损害作用,不宜用于孕妇、幼儿及哺乳期妇女。不宜用于既往有中枢神经系统疾病患者,尤其是有癫痫史的患者,不宜与非甾体抗炎药物合用,因其能提高兴奋中枢神经系统的作用,甚至引起惊厥。肝肾功能不全者应用此药时应酌情调整剂量。不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用。因为抗酸剂可影响口服喹诺酮类药物的吸收,而非皮质激素类抗炎剂可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统,甚至引起惊厥的副作用。伤寒患者在一般补液、退热的同时加用洛美沙星胶囊,方便、安全、有效、经济。 个人资料整理 仅限学习使用

7、不良反应：喹诺酮类抗菌药物主要临床不良反应为腹泻、皮疹、恶心、呕吐，实验室检查可见ALT、AST、ALP、r-GTP升高，嗜酸性粒细胞增加。 1、急性肾功能衰竭；可能会引起急性肾功能功能衰竭。 2、肝功能异常、黄疽。

3、伪膜性肠炎：可发生伴有血便的严重的肠炎。如果出现腹痛或频繁的腹泻，应立即停药并采取相应的防治措施处理。 4、粒细胞减少、血小板减少症。

5、横纹肌溶解：如果出现肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶

7、跟腱炎、肌腱断裂。给药期间应密切观察，如出现上述不良反应，应立即停药，并采取相应的处理措施。

三、喹诺酮类药物的发展

1962年，美国Sterling-winthrop 研究 所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物——

萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。 此后的30多年来，国内外科学家对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟集团加以变革，致力于全合成抗菌药的研究，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与半合成头孢菌素媲美。从抗菌活性角度，喹诺酮类药可以分为4类：①抗革兰氏阴性菌药物如吡咯酸，其抗菌谱窄，易形成耐药性。作用时间短，中枢副作用大，现已淘汰。 ②抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星，吡哌酸，其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用少，在体内较稳定。药物以原形从尿中排出③抗革兰氏阳性与阴性菌药物并对支原体、衣原体、军团菌及分支菌都有作用。也称为氟喹诺酮类药，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、加替沙星等。吸收、分布、代谢状况均佳，是当前最常用的喹诺酮类合成抗菌药。④莫西沙星类。此类喹诺酮类药物加强第3类药物抗支原体、衣原体、军团菌的活性。对厌氧菌也显示较强的活性，且不易产生耐药性，已成为很多重度感染的首选药物。 个人资料整理 仅限学习使用

喹诺酮类抗菌药发展至今已经有40余年。第1代喹诺酮类抗菌药为萘啶酸，抗菌谱较窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分菌株有抗菌活性，且作用较弱，目前临床已很少应用。第2代喹诺酮类抗菌药为吡哌酸，对沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌的抗菌活性较萘啶酸强。 1979年，合成了第1个氟喹诺酮类抗菌药——

诺氟沙星，此后又相继合成一系列含氟喹诺酮类衍生物，如环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等，统称为氟喹诺酮类，属于第3代喹诺酮类抗菌药，其所有品种对肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属及志贺菌属等肠杆菌科细菌均具有强大的抗菌活性。流感嗜血杆菌对氟喹诺酮类抗菌药高度敏感。氟喹诺酮类抗菌药对不动杆菌属和铜绿假单胞菌等的抗菌作用较肠杆菌科细菌为差。氟喹诺酮类抗菌药中，以环丙沙星对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星与之相仿或略低，诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星的抗菌活性较低。氟喹诺酮类抗菌药对甲氧西林敏感葡萄球菌属均具有良好的抗菌作用，但对链球菌属的抗菌活性明显较差。奈瑟菌属、卡他莫拉菌对氟喹诺酮类抗菌药多呈现敏感。脆弱拟杆菌等厌氧菌多数对喹诺酮类耐药。氟喹诺酮类抗菌药，对嗜肺军团菌、支原体属、衣原体属等具有抗菌的作用，对结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、偶然分枝杆菌和部分龟分枝杆菌亦有抗菌作用，对鸟分枝杆菌复合群则基本无作用。 近年来上市的主要品种有加替沙星、莫昔沙星、吉M沙星等，被称为“新喹诺酮类”或第4代喹诺酮类抗菌药。在抗菌活性方面，新喹诺酮类抗菌药具有以下特点：<1）对革兰阳性球菌的作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属具有良好的抗菌活性；<2）对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体的作用增强；<3）加替沙星、莫昔沙星等对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性增强；<4）莫昔沙星对不动杆菌属等部分葡萄糖非发酵菌的活性也略有增强。 喹诺酮类药物根据研制时间的先后及性能分为第一、二、三、四代喹诺酮类药物。第一代喹诺酮类药物：于20世纪60年代初应用于临床，主要代表药物有萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸等，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、小部分变形杆菌有抗菌作用，主要应用于肠道感染，因临床疗效不佳目前已基本停用。第二代喹诺酮类药物：于20世纪60年代末至70年代末应用于临床，主要代表药物有奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯M酸等。在抗菌谱方面较前有所

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扩大，在第一代抗菌谱的基础上，又增加了对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌的抗菌作用，主要应用于泌尿系、肠道感染。目前已基本被淘汰。继第二代喹诺酮类药物后，研究人员认识到对萘啶酸第六、七、八位C原子进行修饰可以明显增强喹诺酮类药物的抗菌活性。第三代喹诺酮类药物：20世纪80年代大量开发研制出来并广泛应用于临床，进入了喹诺酮类药物的快速发展时期。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。因在第6或8位C位置上引入氟基团<又称为氟喹诺酮），增加了药物的脂溶性、有效生物利用度，抗菌谱较前明显增宽，抗菌活性增强，广泛应用于泌尿系、呼吸道、口腔、肠道等多个系统的感染，迄今仍在临床上广泛应用，主要的优点是对革兰阴性菌具有高效的抗菌活性，其综合临床疗效，已经超过了青霉素族，达到了第一代、 第二代、第三代头孢菌素的效果。同时对不典型病原菌、克鲁斯锥虫病、结核菌、淋球菌等都有一定的抗菌活性。JanetE．Stout通过对喹诺酮类药物和红霉素细胞内治疗军团菌肺炎的研究中发现，喹诺酮类药物的抗军团菌活性优于红霉素。缺点是对革兰阳性菌的抗菌效力相对较差，抗菌谱不能覆盖厌氧菌。 第四代喹诺酮类药物：是最新的一代，于20世纪90年代正式进入临床，主要的代表药物有莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星等。与第三代相比除保持了原6位氟取代基的结构以外，更于第5位或者8位引入氨基或甲基及甲氧基。除了保持了喹诺酮类药物原有的抗菌特性外，又增加了对革兰阳性菌、厌氧菌的抗菌活性。可应用于全身各系统的感染，其中莫西沙星因半衰期长，组织穿透性强，在肺、支气管黏膜中浓度高，尤其对呼吸系统临床效果显著，被称为“呼吸喹诺酮类药物”。莫西沙星和曲伐沙星对肺炎链球菌的抗菌活性最大，且对耐青霉素肺炎链球菌有明显的抗菌作用。因其抗菌谱的进一步增宽，现已大量应用于临床。2000年RafaelGozalbes等研究24种喹诺酮类药物对鼠弓形虫的抗菌作用，其中20种喹诺酮类药物均有明显的抗菌作用，其中以曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星、莫西沙星等第四代的疗效最明显。 研究展望

近年来新的喹诺酮类药物不断涌现，在临床上应用中研究发现了很多新的问题如甲磺酸帕珠沙星,在临床应用中疗效很好，而格帕沙星因为其严重的不良

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反应而被撤市。 经过近几年的研究发现氟喹诺酮衍生物在离体中对K一562、NCL2H226等多种肿瘤细胞系有效。其中,氟喹诺酮衍生物A284441虽然对正常骨髓细胞也有抑制作用,但对白血病细胞的选择性比正常骨髓细胞高。喹诺酮类化合物能选择性地抑制细菌的DNA

旋转酶(DNAgy2rase> ,该酶为DNA拓扑异构酶Ⅱ的一种。近年开发的抗癌药中作用于该酶的有VP216、VM226,对实体瘤显示了良好的抗癌作用。这些结果提示喹诺酮类化合物经改构可能具有强大的抗肿瘤作用,可开发成抗癌药物。相信在不久的将来,喹诺酮类药物会成为抗肿瘤药物之一。 四、小结

为了合理使用喹诺酮类抗菌药物，首先应了解患者病情，作必要的检查，从而作出正确的临床诊断，尤其是感染疾病病原诊断；选择对病原菌敏感的药物，用药前详细了解患者过敏史、不良反应史；熟悉所选药物的抗菌谱及抗菌特点、Cmax／MIC比值，严格掌握适应证，选择合适的给药途径，制定正确的治疗方案，尽可能避免不必要的合并用药，杜绝不良的药物相互作用；采用抗菌药物循环给药减少细菌耐药；对特殊人群，以及肝肾功能不良患者多加注意；同时应用药物经济学的成果，做到既安全有效又合理经济使用抗菌药物。 今后，喹诺酮类药物的研究可望在以下几方面出现突破性进展：①增强药物抗革兰氏阳性菌的活性；②降低药物的毒副作用；③改善和解决药物的耐药性问题；④开发抗癌、抗病毒以及治疗心血管等疾病的药物。

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