移植免疫耐受诱导的新途径和机制-中华医学会 - 图文

中华医学科技奖形式审查结果公布

年份 推荐奖种 项目名称 2018 医学科学技术奖 移植免疫耐受诱导的新途径和机制 推荐单位：深圳市医学会 推荐意见： 深圳市人民医院转化医学协同创新中心主任李富荣研究员带领临床免疫研究团队，历经10年时间完成了国家973项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市科技计划重点项目研究等项目。该内容创新，主要包括抗CD45RB抗体诱导免疫耐受机制的研究和基于AAT的胰岛移植特异性免疫耐受的研究工作。至今在SCI等杂志上发表相关内容论文31篇，被他引226次，已申请或授权发明专利3项，其中1项发明专利授权。参加国际或国内学术会议12次被特邀进行学术报告5次，举办国家和省市级继续教育项目3次，创造了良好的社会效益。该项目研究成果先后在8家单位应用，并取得良好效果。对阐明移植免疫耐受的途径和作用机制作出了创新性贡献，希望能造福予人类的器官移植。特同意推荐该项目参加中华医学科技奖的评选。 器官移植是20世纪医学科学最重大的成就之一, 是众多终末期器官功能衰竭患者的唯一选择, 治疗性器官移植日益成为各种慢性不可逆转末期疾病的一种有效治疗模式，其术后生存率不断提高，但至今长期存活的病例仍较少。其原因主要是宿主免疫排斥反应引起移植物功能丧失。探索控制移植后排斥反应, 提高移植物成活率， 一直是移植免疫学家致力攻克的堡垒。此后，研究者们利用经典的免疫耐受原理设计了一种新的诱导中枢耐受的方法，即将供体淋巴细胞直接注入成熟受体胸腺内以诱导耐受。此方案在实验动物体内获得成功，但由于技术的复杂性临床应用仍未见报道。近年来，研究者们致力于探索外周免疫耐受的方法。如通过T细胞活化信号途径的干扰，黏附分子、共受体、TCR和共刺激分子等T细胞表面分子及受体的阻断以干扰T细胞活化，其中CD28:B7、CD40:CD154二对分子的作用更为突出。但有关移植免疫耐受诱导的途径和机制尚不清楚，限制了诱导免疫耐受的药物的开发。本研究利用新的免疫耐受诱导剂抗CD45RB抗体和α1-抗胰蛋白酶，通过下列研究，阐明了其移植免疫耐受诱导的新途径和作用机制，为开发抗CD45RB抗体和AAT二种新型药物提供理论依据，为临床器官移植免疫耐受诱导药物开发奠定了理论基础。 1.探讨抗CD45RB抗体作用后，B细胞表型和功能的改变，说明在抗CD45RB抗体所诱导的免疫耐受机制中需要宿主B淋巴细胞表面表达CD45RB，证明B淋巴细胞CD45RB的表达是诱导免疫耐受所必需的。 2.通过体内实验证明抗CD45RB抗体处理的B细胞能否促进T细胞的活化、增殖和AICD，或者导致调节性T细胞的产生，验证抗CD45RB抗体所导致的淋巴细胞清除是否需依赖B细胞以及B细胞传递信号给T细胞是否可促进免疫耐受的发生。 3.探讨在抗CD45RB抗体诱导免疫耐受中，胸腺衍生的调节性T细胞的作用及B细胞对其增殖和功能的影响。 4.在建立抗CD45RB抗体诱导免疫耐受模型的基础上，研究DC的生物学特性是否发生改变；观察各种T淋巴细胞亚群在免疫耐受中的变化；利用B细胞免疫缺陷小鼠，研究B细胞在抗CD45RB抗体诱导的免疫耐受所发挥的作用。观察抗CD45RB抗体诱导的免疫耐受过程中如何通过刺激T细胞分泌TGF-β，在IL-2协同作用下，使初始T细胞向Treg分化，从而发挥免疫耐受作用。以及记忆T细胞在CD45RB抗体诱导的免疫耐受中的作用。 5.建立的NIT-AAT细胞系和iPS-AAT细胞系及诱导分化的胰岛素分泌细胞，观察是否具有无/低免疫排斥反应，以解决细胞移植后免疫抑制剂的长期使用以及1型糖尿病自身免疫对移植细胞的攻击问题 推荐单位 项目简介

知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 2014-07-16 知识产权具体名称 发明人 李富荣、齐一种双标记纳米金探针的制备方法 晖 、任莉莉、孔小丽 、周汉新 通讯作者单位是否含国外单位 否 1 中国发明专利 中国 ZL200810215874.3 代表性论文目录 年,卷序号 论文名称 刊名 (期)及页码 Effects of Anti-CD45RB Monoclonal 1 Antibody for T Lymphocyte Subsets in Mice Heart Transplantation Model Immune protective effect of human alpha-1-antitrypsi2 n gene during β cell transplantation in diabetic mice The roles of IL-2 and IL-10 enhance 3 anti-CD45RBmAb immune inhibition in allograft skin The immunoregulation effect of Alpha 4 1-antitrypsin prolong β-cell survival after transplantation 5 Alpha-1-antitrypsin for the Immunology 2013, 2.52Letters 150(1-6 李富荣 11 11 否 PLoS One 2014;9(4):e94548 3.327 否 IMMUNOLOGIC RESEARCH 2015;61(3):250-259 3.383 否 IMMUNOLOGIC RESEARCH 2015 ;62(1):71-80 3.383 否 SCAND J IMMUNOL 2016;84(2):86-94. 2.27 李富荣 1 1 影响 因子 通讯作者（含共同） SCI 他引次数 他引总次数 李富荣 4 4 李富荣 1 1 李富荣 28 28 improvement of autoimmunity and allograft rejection in beta cell transplantation A novel protocol 6 for mouse islet isolation Role of T and dendritic cells in mouse islet 7 allografts treated with anti-CD45RB monoclonal antibodies The Protective Effects of Ulinastatin and Adenosine 8 Triphosphate on Islet Function During Islet Isolation and After Islet Transplantation An immunosufficient 9 murine model for the study of human islets Inhibition of transplantation tolerance by immune 10 senescence is reversed by endocrine modulation SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE Xenotransplantation Pancreas TRANSPLANTATION PROCEEDINGS Pancreas 2):61-68 2012, 41(7):1134-1135 2.785 李富荣 1 1 否 否 2011,43(9):2721-2727 1.005 李富荣 2 2 否 2009,38(2):227-30 2.708 李富荣 5 5 否 2014;21(6):567-73 2.84 邓绍平 2 2 否 2011;3(87):87ra52 15.843 邓绍平 6 6 An unexpected counter-regulatory role of IL-10 in 11 B-lymphocyte-mediated transplantation tolerance Inhibition of ICAM-1/LFA-1 interactions 12 prevents B-cell-dependent anti-CD45RB-induced transplantation tolerance α1-抗胰蛋白酶在胰13 岛β细胞移植中免疫抑制和保护作用的研究 中国病理生理学杂志 2013,29(4):619-625 2012;214 保护胰岛B细胞的体外研究进展 生命科学 4(10):1207-1210 人AAT基因在糖尿病15 细胞治疗中对β细胞的免疫保护作用 IL-2协同抗CD45RB16 抗体调节Treg/Th17细胞的比例并延长小鼠移植皮肤存活时间 免疫抑制或免疫耐受在胰岛移植中的作用 α1-抗胰蛋白酶在胰18 岛移植和Ⅰ型糖尿病中的作用 体外DCs在抗CD45RB19 抗体诱导免疫耐受中的作用机制 中国免疫学杂志 中国免疫学杂志 中国免疫学杂志 2012,28(5):428-432 2012,28(6):525-529 2012,28(2):182-184 2011,27(8):935-937 2010,02:113-116 0 李富荣 0 2 0 李富荣 0 7 0 李富荣 0 1 0 李富荣 0 1 0 李富荣 0 4 0 李富荣 0 2 0 李富荣 0 7 Transplantation 2008;85(5):675-680 AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION 否 2010;10(4):796-801 5.683 邓绍平 27 27 否 3.828 邓绍平 17 17 否 否 否 否 否 17 细胞与分子免疫学杂志 否 中国免疫学杂志 否 CD4+CD25+CD127-T20 细胞在抗CD45RB抗体诱导免疫耐受中的作用 主要完成人和主要完成单位情况 中国免疫学杂志 2010,06:523-527 0 李富荣 0 5 否 主要完成人情况 1. 姓名：李富荣 排名：1 职称：研究员,研究员 行政职务：主任 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：主要承担课题的设计，具体实施和完成工作，以及指导课题组中青年技术骨干、博士研究生和硕士研究生研究工作，并对研究结果进行分析、总结，撰写学术论文，以及修改稿件。参与了抗CD45RB抗体诱导免疫耐受作用机制的研究，建立了NITAAT细胞系和iPS-AAT细胞系及诱导分化的胰岛素分泌细胞，观察是否具有无/低免疫排斥反应，能否解决细胞移植后免疫抑制剂的长期使用以及1型糖尿病自身免疫对移植细胞的攻击问题。申请或授权国家发明专利2项，以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文10篇，CSCD论文11篇。 2. 姓名：邓绍平 排名：2 职称：教授,教授 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：主要承担课题的设计、实施和指导，以第一作者或通讯作者发表论文6篇。 3. 姓名：王策 排名：3 职称：助理研究员,助理研究员 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：主要负责项目中技术推广、应用转化。 4. 姓名：杨晓菲 排名：4 职称：助理研究员,助理研究员 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：主要承担课题的实施工作，对研究生指导。 5. 姓名：周汉新 排名：5 职称：教授,教授 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：主要承担主要承担对研究生指导以及辅助性研究工作，并对研究结果进行分析，总结。 6. 姓名：廖玉婷 排名：6 职称：其他 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院）

对本项目的贡献：作为硕士研究生，学习期间主要承担α1-抗胰蛋白酶研究工作，发表SCI论文1篇和综述1篇。 7. 姓名：叶剑 排名：7 职称：其他 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：作为硕士研究生，学习期间主要承担α1-抗胰蛋白酶的研究工作，发表SCI论著1篇和综述1篇 8. 姓名：郭伟坚 排名：8 职称：其他 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：作为硕士研究生，学习期间主要承担抗CD45RB抗体的研究工作，发表SCI论著1篇，CSCD论著1篇和综述1篇 9. 姓名：刘金鹏 排名：9 职称：其他 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：主要承担DCs在抗CD45RB抗体的研究工作，发表CSCD论著1篇，综述1篇 10. 姓名：张国超 排名：10 职称：其他 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：作为硕士研究生，学习期间主要协助完成了B细胞在诱导免疫耐受中的作用机制的研究工作。发表综述1篇 11. 姓名：简优强 排名：11 职称：其他 行政职务：无 工作单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院） 对本项目的贡献：作为硕士研究生，学习期间主要协助完成了Tm细胞在诱导免疫耐受中的作用机制的研究工作。发表综述1篇。 1. 单位名称：深圳市人民医院 排名：1 对本项目的贡献：深圳市人民医院是本项目的独立完成单位，始建于1946年，1994年被评为深圳首家“三级甲等”医院，1996年经国务院侨办批准成为暨南大学医学院第二附属医院，2005年升格为暨南大学第二临床医学院。现已发展成为一个功能齐全、设备先进、人才结构合理、技术力量雄厚，集医疗、科研、教学、住院医师规培、保健为一体的深圳市最大的现代化综合性医院。在项目实施期间，主要承担科研设备、场地支持，以及人员协调等工作。医院整合现有医疗卫生资源，为促进医学科技创新整体水平稳步提高的保障，已成立转化医学协同创新中心，包括GMP实验室，生物样本库、显微镜室、流式细胞术室、细胞培养室、以及动物实验室等多功能实验室，为实施本项目搭建了高水平的医疗平台。同时医院投入了大量的资金购置基础科研设备，完全能满足本项目的顺利实施。同时为保障本项目的开展，主要完成单位情况 医院支持培养了一支移植免疫相关专业团队，资助骨干成员赴国内知名相关单位参加国内外的专业技术培训和学术交流，为项目的推广与应用奠定了基础。

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