黄酮类化合物生物学作用及其机制研究进展 综述

综述

黄酮类化合物生物学作用研究进展

杜佩珊

摘要: 黄酮类化合物（flavonoids）是一类存在于自然界的、由两个苯环（A 环与B环）通过中央三碳相互联接而成的一系列化合物。黄酮类化合物具有抗氧化活性和清除自由基能力，能抗肿瘤、保护心血管、抗突变、提高免疫力等，本文就该类物质的生物学作用以及机制近几年的进展进行综述。

关键词：黄酮类化合物；生物学作用。

前言：黄酮类化合物（flavonoids）分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多具黄色，故又称黄碱素或黄酮。黄酮类化合物除少数游离外，大多与糖结合成苷。糖基多连在C8或C6位置上。绝大多数植物体内都含有黄酮类化合物，它在植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方起着重要的作用。20 世纪60 年代末,人们发现黄酮类化合物有抗炎、抗病毒、利胆、强心、镇静和镇痛等作用。到了70 年代，又发现它们有抗氧化、抗衰老、免疫调节和抗肿瘤作用。

一生物学作用及机制

1.抗氧化活性和清除自由基能力

Chung等【1】认为，自由基对人体的危害主要是对组成细胞脂蛋白和原生质膜的多不饱和脂肪酸(PU FA)的氧化，导致膜流动性丧失、受体错位、细胞溶解、含硫酶及一些蛋白质的失活、交联或变性等，进而破坏细胞DNA. 从而引起诸如心脏病、老年痴呆症、帕金森病和肿瘤等。

黄酮类化合物泛指两个苯环(A与B)通过三个碳原子相互联结而成的一系列化合物"【2】。黄酮类化合物可阻止自由基的传递过程，终端连锁反应。黄酮类化合物的抗氧化作用是通过酚羟基与自由基反应形成稳定半醌式自由基结构酚羟基是黄酮类化合物抗氧化作用的主要活性基团，在一定程度上增加酚羟基，抗氧化活性增加；B环是黄酮类化合物抗氧化清除自由基的主要活性部位，当该环存在邻羟基时，抗氧化活性被大大地提高；2，3位双键有利于B环失电子后自旋形成更稳定的自由基；4位羰基可以与邻羟基形成氢键，使自由基中间体更稳定；3，5位羟基属增效酚羟基【3】。

2.抗肿瘤作用

随着细胞与分子生物学研究的逐步深入，近年逐渐阐明了细胞周期调控的分子机制，对细胞周期进行调控已成为肿瘤治疗的新靶点。黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类化合物，其抗肿瘤作用机制有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干预信号转导、影响细胞周期、影响血管生成及转移。

2.1 抑制肿瘤细胞增殖

黄酮化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，体内外实验研究表明黄酮化合物能抑制前列腺癌细胞、人结肠癌细胞、骨髓样非白血性白血病细胞、人胃癌细胞和人肝癌细胞的增殖。

研究发现芹菜苷配基（apigenin）具有诱导杂交瘤细胞C50、小鼠皮肤细胞和人白血病HL-60 细胞周期停止于G2 ／M 期的作用，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。通过对Apigenin 在肿瘤抑制作用的机制研究发现，Apigenin 可通过

抑制EGFK 受体自磷酸化及其效应因子MAPK 酪氨酸磷酸化，阻断细胞信号传导通路，使肿瘤细胞的生长受到抑制【4】。水飞蓟素( silibinin)浓度为50～100μg/mL 便可对HT- 29结肠癌细胞产生由中等到强烈的生长抑制作用,有剂量和时间依赖性,细胞在处理之后caspase活性和数量以及细胞色素c的释放都没有增加【5】。

2. 2 诱导肿瘤细胞凋亡

槲皮素苷元( aglycone quercetin QUE)可以迅速短暂地诱导HL - 60细胞中caspase - 3 /CPP32的活性,在QUE处理过的HL - 60细胞中可以发现抗凋亡蛋白Mcl - 1的降低,其它的Bcl - 2家族蛋白保持不变,若在QUE的结构上联接上芸香糖( rutinose)或鼠李糖( rhamnose)均可减弱QUE的凋亡诱导效应【6】。细胞存活力试验证实,甘草查尔酮2A 能抑制人乳腺癌细胞MCF27 和人白血病细胞HL260 生长,还能加强长春新碱的作用,有诱导上述2 种细胞株凋亡的作用,其机制是通过降低抗凋亡蛋白bcl22 表达和bcl22/ bax 复合物比例而实现【7】。从松树皮提取得到的黄酮类化合物能诱导MCF27 细胞凋亡,但对正常细胞MCF210 无作用【8】。

2. 3 影响肿瘤细胞信号转导

信号转导被认为在细胞从正常转到恶性过程中能被癌基因或抑癌基因所影响的一种细胞外或细胞内信息传递过程。许多研究发现,黄酮类化合物能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶( TPK) 活性。用浓度为45μg/mL的原花青素(procyanidin)与人转移性结肠癌细胞( SW620)作用24 h 后,可发现该细胞蛋白激酶C的活性降低70% ，c - jun N末端激酶活性也降低，细胞外信号调节激酶1 /2活性增加【9】，密桔黄素(cit rus flavonoid nobiletin) 具有抑制IL21 诱导的基质金属蛋白酶29 (MMP29) 前体的产生作用,呈剂量依赖性( < 64μmol·L - 1时) ,该酶的mRNA 表达也下降,提示黄酮类化合物可抑制肿瘤细胞的浸润和侵袭转移【10】。

2. 4 影响肿瘤细胞周期

Flavopiridol 是一种从印度土生植物中提取的黄酮类化合物，研究显示具有很强的且特异的对所有实验的细胞周围依赖蛋白激酶（cdks）1，2，4 和7 的抑制作用，使细胞周期停止于G1/S 和G2/M 边界【11】。Yuan Lili 等【12】体外实验发现从菝契的根茎中分离出一种类黄酮苷能将人体肿瘤细胞周期阻滞于G1期，同时诱导细胞凋亡。蒙花苷(LN) 、蒙花苷醋酸盐(LA)和金合欢素(AC)具有相同的黄酮环状结构但取代基不同,蒙花苷、蒙花苷醋酸盐对人的前列腺癌细胞没有明显的细胞周期阻滞效应,仅中等强度的G1期阻滞, 随着时间的延长剂量的增加金合欢素表现出较强的G1和/或G2 - M阻滞, G1期阻滞与cip1 /p21增多及CDK2, CDK4和CDK6蛋白水平的降低有关。G2 期的阻滞Cdc25C,Colc2 /p34以及细胞周期调节蛋白B1的降低有关,这些变化在LNCaP 较DU145 明显【13】。

2. 5 抑制肿瘤血管生成及转移

恶性肿瘤的生长与转移必须依靠新生血管提供足够的营养才能实现。研究表明许多黄酮类化合物的抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管生成有关。染料木素对处于静止状态的非分裂细胞不产生抑制作用，而特异性抑制增殖的血管内皮细胞。还可通过多种血管内皮生长因子（VEGF）、表皮细胞生长因子（EGF）、转化生长因子α（TGF-α）、血小板源生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等多个环节抑制肿瘤血管的生成，使肿瘤处于休眠状态以至消除【14】。水飞蓟素可抑制结肠癌细胞LoVo分泌血管内皮生长因子,降低肿瘤血管密度指数,有剂量依赖性【15】 ,水飞蓟素使已形成的毛细管网络崩解分散, 降低MMP - 2和u - PA

的表达,促进了TIMP - 2表达。

3.保护心血管作用

黄酮类化合物在防治心血管疾病，如防止动脉硬化、降低血脂和胆固醇、降低血糖、舒张血管和改善血管通透性及减少冠心病发病率等方面均具有良好的效果。动脉粥样硬化主要是动脉弹性减低、管腔变窄的病变，是由于脂类代谢异常而引起的【16】。对苯肾上腺素C Phenylephrine. PE)可以激活受体操作性钙通道，导致细胞外钙内流而引起动脉环收缩【17】，而黄酮能够阻止钙离子内流，使血管舒张，具有非内皮依赖性作用。脂蛋白包括低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等，而低密度脂蛋白、载脂蛋白是致动脉粥样的危险因子【18】。黄酮能降低总胆固醇(TC) 、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C) 、载脂蛋白的含量，全面改善血脂【19-21】，防止动脉壁上沉积脂类，从而防止动脉粥样硬化。越来越多的研究显示, 大豆异黄酮对心血管有多方面的调节作用, 有望成为一种良好的抗心脑血管疾病的药物【22】。陈文梅等【23】观察红花黄酮成分杨梅素(Myr)和山奈酚(Kae)X'／血小板激活因子(PAF)诱导的兔洗涤血小板(WRP)聚集、5-HT释放及血小板内游离钙离子浓度升高的影响，结果显示，Myr和Kae体外呈浓度依赖性地抑制PAF诱发的WRP 聚集及5-HT释放：同时Myr和Kae均能明显抑制PAF引起的血小板内游离钙增高。目前认为PAF为迄今已知最强的血小板激活剂，为血小板激活的第三条途径。佟继铭等【24】研究黄芩茎叶总黄酮调血脂作用，结果显示总黄酮组TC、TG、LDL 明显低于对照组，HDL明显高于对照组，呈剂量依赖性。表明总黄酮对大鼠实验性高脂血症有一定的调脂作用。沙苑子总黄酮沙苑子总黄酮(total flavonoid fractiono Astra)是从豆科植物扁茎黄芪的干燥成熟种子中分离而得, 早在20世纪80年代尹钟洙等【25】曾初步观察到静脉注射沙苑子水煎剂及其总黄酮可引起血压明显下降, 李景新等【26】报道沙苑子总黄酮对肾血管性高血压大鼠（RHR）有明显降压作用, 其机理可能与其降低血管紧张素（Ang）水平有关。吴捷等【27】认为沙苑子总黄酮能抑制心肌细胞钙离子内流。

4.抗突变作用

大量研究表明, 某些生物类黄酮具有抑制癌细胞生长、增殖及抗突变的功能【28】。癌的发生至少经过三个阶段, 即始发、促癌及演进。从癌的化学预防来讲, 控制始发和促癌阶段尤为重要。癌变的发生是由多种因素如遗传、环境、生活方式、健康状况、精神状态及营养和膳食等相互作用的结果。目前的研究认为, 生物类黄酮的抗癌作用主要通过以下途径实现: 抗氧化和抗自由基作用、抑制癌细胞生长、抗致癌因子、抑制血管生成及提高机体免疫力等。类黄酮属酚类物质, 可整合金属离子, 从而抑制体内微量金属离子参与催化的脂质过氧化过程, 同时, 类黄酮作为抗氧化剂和自由基的淬灭剂, 能有效地阻止脂质过氧化引起的细胞破坏, 起到抗癌防癌作用【29】。另外, 生物类黄酮物质可以直接作用于肿瘤, 抑制其生长发育或诱导其凋亡。许多类黄酮具有抑制肿瘤细胞糖酵解、线粒体琥珀酸氧化酶活性和磷脂酰肌醇激酶( 卵巢癌细胞中) 活性的功能而起到抗癌作用【30】。

5.其他生物学作用

黄酮类化合物还有提高免疫力，淋巴细胞在免疫过程中起核心作用，分为T淋巴细胞和B淋巴细胞，巨噬细胞具有非特异性免疫防御、非特异性免疫监视、递呈抗原的作用。大豆黄酮可促进小鼠体液免疫过程中致敏淋巴细胞的产生和形成，促进淋巴细胞的转换率，并能使小鼠胸腺巨噬细胞功能大幅度提高，活性增强，细胞的吞噬功能增强，促进淋巴细胞的转换率【31】。

艾纳香总黄酮对四氯化碳、扑热息痛、硫化乙酰胺所致大鼠肝损伤有显著保护作用，对多种自由基致原代培养肝细胞损伤有显著保护作用，有研究表明CBS 的保护作用可能与其自由基清除有关。【32】

赵维中【33】等研究表明Hyp在20—80mg/kg呈剂量依赖性抑制小鼠胃粘膜损伤，并发现其作用与抗氧化促进NO合成有关。

此外，黄酮类化合物中的原花青素还有改善视疲劳、抗辐射作用，葛根素有明显的解酒、解痉、抗胆碱、增加闹血流量等作用。

二展望

黄酮类化合物有着广泛的生物学活性，除了传统意义上的抗突变、保肝等作用，近年来对其抗氧化、抗肿瘤、保护心血管的研究日趋深入，前景也十分广阔。黄酮类化合物在临床治疗应用方面十分广泛，对许多疾病都有较好的疗效，并且毒副作用小，黄酮类化合物在畜牧生产中也有较多的研究，作用效果明显。随着科学技术的进步和发展及研究手段的不断改进，对黄酮类化合物在促进人类健康，防病治病，在促进畜牧业良好发展，提高动物生产性能，提高动物机体抗病力，免疫力等方面的研究必将有新的认识和新的突破，对于促进人类健康及畜牧业的健康发展将具有重大的现实意义。

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