急性淋巴细胞白血病靶向基因治疗的研究进展

研究进展

当代医学２０１０年ｌｆｌ第１６卷第２期总第１９３期ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ．Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６

ＮＯ，２ＩｓｓｕｅＮｏ．１９３

急性淋巴细胞白血病靶向基因治疗的研究进展

张颜何明生

［摘要１

急性淋巴细胞白血病具有恶性程度商、复发率高、多重耐药、预后差等特点，其治疗存在较大困难。化疗为其治疗的主要手段，不同

化疗方案与预后治疗效果有关。靶向基因治疗在化疗过程中取得明显效果．现将近年来靶向基因治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展综述如下。

【关键词】急性淋巴细胞白血病；靶向基因；治疗

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａｗｉｔｈ

ａ

ｈｉｇｈｄｅｇｒｅｅｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅ，ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｐｏｏｒ

ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ

ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｔｈｅｒｅ

ｉｓ

ａ

ｇｒｅａｔｅｒｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙｉｎｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｉｒｐｒｉｍａｒｙｍｅａｎｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎ

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ｌｅｕｋｅｍｉａ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｇｅｎｅ；Ｔｈｅｒａｐｙ

急性淋巴细胞白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，及补体固定作用导致细胞溶解，而达到定向杀伤表达ＣＤ＋５２的细ＡＬＬ）是一种异质性疾病，以原始和幼稚淋巴细胞恶性克隆为主，胞的作用。Ｃａｍｐａｔｈ２１Ｈ对常规治疗产生耐受的Ｔ幼淋巴细胞白细胞大量增殖、广泛浸润，抑制正常造血，是基于形态学、免疫表血病的总有效率达７６％，完全缓解的患者达６０％，Ｃａｍｐａｔｈ２１Ｈ对移植物抗宿主反应（ＧＶＨＤ）也有较好的治疗效果Ⅲ。Ｔｉｂｅｓ等口’楚，根据淋巴细胞类型，可分为急性Ｂ淋巴细胞白血病（Ｂ—ＡＬＬ）和对１５例ＣＤ５２阳性，复发性或难治性急性白血病（９例白血病和６例急性Ｔ细胞白血病（Ｔ＿ＡＬＬ）。是儿童恶性肿瘤的最常见疾病，占儿ＡＬＬ）给予ｃａｍｐａｔｈ９０ｍｇ每周，共４－１２周。结果２例（１３％）取得了童恶性肿瘤的５０％左右。因其易浸润中枢神经系统，死亡率相对骨髓完全缓解。几乎所有病人发生骨髓抑制，其余不良反应包括较高。ＡＬＬ治疗方案以标危及高危治疗方案为主，主要以ＶＤＬＰ肺炎（６例），菌血症（¨例）、霉菌血症（２例）、巨细胞病毒激活（２例）。或ＶＩＬＰ方案为诱导化疗＇其后以大剂量甲氨蝶呤（ＨＤ—ＭＴＸ）、大结论为单剂ｃａｍｐａｔｈ治疗难治性急性白血病效果良好。

２

ＢＣＲＰＡＢＬ融合基因的靶向治疗

研究表明约２５％的成人ＡＬＬ和５％ＪＬ童ＡＬＬ都存在Ｐｈ染色体，这一特异的染色体异常是９号染色体上的原癌基因（ｃ２ＡＢＬ）异位到２２号染色体上的断裂集中区（ＢＣＲ）而融合形成，Ｐｈ阳性白血

靶向基因治疗（Ｔａｒｇｅｔｅｄ

ｇｅｎｅ

ｔｈｅｒａｐｙ）是指将目的基因通病的发病与Ｐｈ染色体所导致的ＢＣＲＰＡＢＬ融合基因编码所产生的过载体系统导入机体，并特异性地在靶组织细胞中以可调控的方ＢＣＲＰＡＢＬ融合蛋白有关，ＢＣＲＰＡＢＬ融合蛋白ｐ２１０、ｐ１９０，０２３０具有异常增强的酪氨酸激酶（Ｐ．Ｉ＇Ｋ）活性，它们对于细胞增殖、黏附、凋亡信号的转导有着显著的干扰作用。ＳＴｌ５７１是一种以ＰＴＫ的ＡＴＰ结合位点的结构为基础，通过计算机辅助设计，人工合成的Ａｂｌ激酶的ＡＴＰ结合位点的竞争性抑制剂，又称为Ｉｍａｔｉｎｉｂ或Ｇ１ｅｅｖｅｃ，它

为２２苯氨基嘧啶类化合物，能有效地阻断Ａ砸与ＢＣＲＰＡＢＬ

ＰＴＫ

结合，阻止ＰＴＫ的活化，从而产生抗Ｐｈ阳性细胞增殖和细胞凋亡向表达、厉孢穆复和ＲＮＡ干扰技术定点整合等。

的效应。ＳＴｌ５７ｌ对ＢＣＲＰＡＢＬ有高度选择性，抑制激酶或底物蛋白近年来，白血病细胞的靶向杀伤治疗已成为白血病治疗的发的酪氨酸磷酸化，使其灭活，其抑制活性呈剂量依赖性，且不影响

ＢＣＲＰＡＢＬ的表达，对其他激酶无抑制作用”Ｊ。Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ等啊缺

失ｃＤＫＮ２Ａ／Ｂ（ＩＮＫ４Ａ／Ｂ—ＡＲＦ介导的肿瘤抑制和抗靶向治疗急性淋巴细胞白血病诱导ｂｃｒ－ａｂｌ融合基因做了一定的研究，取得一因治疗做－总结。

些进展。Ｐｌｏｎｅｒ等驯对ＢＣＬ２基因在糖皮质激素诱导的细胞凋亡的ｌ抗＂ＣＤ５２单抗的靶向治疗

急性淋巴细胞白血病中的作用。ＸｅＧＣ的ＢＣＬ２分子在全部淋巴母细Ｃａｍｐａｔｈ２１Ｈ是一种作用靶点为ＣＤ５２的人源化的ＩｇＧｌＫ型胞和相应的体外模型进行系统的分析、表达、调控和功能整理。得出抗凋亡ＢＣＬ２家庭成员，在不同的患者中，其感应的主要是ＢＨ３结构，只有分子生物放大系数和ＢＣＬ２Ｌ１１／Ｂｉｍ和阻Ｉ新ＰＭＡＩＰｌ／

Ｈ主要是通过抗体依赖的细胞毒作用

Ｎｏｘａ才能达到有效的治矿氕临床与实验数据表明，激素诱导亲和

作者单位：６５０１１８

昆明医学院第三附属医院云南省肿瘤医院血液科

抗凋亡ＢＣＬ２家族成员依赖性途径。

张颜何明生）

３

ＦＬＴ３的靶向治疗

通讯作者：何明生Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｍｓ２００１＠１６９

ＣＯＷｌ

有研究表明约１００％的Ｂ细胞性ＡＬＬ和２５％的Ｔ细胞性ＡＬＬ

万方数据

——３５——

∽

ａ

善

骘．

锑

型、细胞遗传学和分子异常的白血病细胞。目前病因尚未完全清剂量阿糖胞苷（ＨＤ－ＡｒａＣ）、大剂量环磷酰胺（ＨＤ－ＣＴＸ）及中枢神经系统白血病ＣＮＳＬ预防，一般采用序贯治疗及维持治疗，疗程为３年左右ｏ，淋巴细胞白血病对化疗敏感，缓解率高，但易广泛转移及复发，预后均不理想。

综述

式表达，达到治疗疾病的作用而不影响其他正常细胞、组织或器官的功能。自１９９０年第１例基因治疗应用以来，基因治疗技术已在遗传、代谢病和肿瘤等领域取得了较快的研究进展。但迄今为止，基因治疗的安全性和有效性仍是有待突破的。瓶颈”。其中，基因治疗的靶向性是安全有效地进行基因治疗的技术关键和研究热点。目前应用于基因治疗的靶向方法主要有基因的靶向转移、靶

展趋势，利用单抗，细胞因子或基因等靶向杀死白血病细胞是肿瘤靶向杀伤策略研究的重要进展，在临床上有着良好的应用前景，已成为白血病可能治愈的手段。下面对近年来的新的靶向基

的单抗，在正常的Ｂ和Ｔ淋巴细胞表面和多数淋巴恶性肿瘤细胞表面均表达ＣＤ５２，在红细胞、血小板和干细胞表面则检测不到ＣＤ５２的表达。Ｃａｍｐａｔｈ２１

研究进展

当代医学２０１０年１月第１６卷第２期总第１９３期ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６

Ｎｏ．２ＩｓｓｕｅＮｏ．１９３

可检测到ＦＬＴ３，而正常骨髓细胞不含有该基因。研究显示ＦＬＴ３基因变异对ＡＬＬ的预后有着重要意义，而且具有该变异者复发率高、总生存率降低，有野生型等位基因缺失者预后更差。研究发现，酪氨酸激酶抑制剂ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ对转染了ＦＬＴ３变异基因的３２Ｄ细胞具有生长抑制作用，但对野生型３２Ｄ细胞无效。推测，ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ可能有抑制突变ＦＬＴ３的酪氨酸磷酸化作用，但不能

ＧＣ诱导的Ｂｉｍ表达上调是ＧＣ敏感的ＡＬＬ白血病细胞凋亡的重要机制，而ＧＣ作用后Ｂｉｍ表达无上调或上调不足可能是ＧＣ耐药的重要原因。但目前还不清楚ＧＣ是通过什么途径诱导Ｂｉｍ表达上调的。Ｌｅｕｎｇ等“２１对激活的激酶途径促进磷酸化和退化Ｂｉｍ新的机制化疗治疗Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病进行了相关研究。２０％Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病的患者继续治疗的失败，部分是由于化疗的Ｔ—ＡＬＬ的细胞通过基本上不了解机制。研究表明，缺乏Ｂｃｌ．２的相互作用调停的细胞死亡（的ＢＩＭ）蛋白表达的ＢＨ３结构，只有Ｂｃｌ－２阳性，才能进行对依托泊苷诱导细胞凋亡。调查结果显示，ＪＮＫ活化状态可能与相关的ＢＩＭｚ］（平，从而可以控制Ｔ＿ＡＬＬ的细胞对化疗药物的敏感性。

６

抑制野生型ＦＵ’３的磷酸化作用。突变ＦＬＴ３基因转染的小鼠细胞

株３２Ｄ皮下注射，能使小鼠发生急性白血病，而给予ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ干预，则可延长疾病潜伏期甚至可完全预防白血病的发生。提示ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ是一前景良好的白血病靶向治疗药物。Ｓｔｕｂｂｓ等∞】研究的成功在阐明ＦＬＴ３在治疗ＡＬＬ中的应用，并指出ＦＬＴ３抑制剂可用于复方ＡＬＬ治疗的前景。Ｒｅｉｎｄｌ等”１运用调节激活受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ技术）对ｃＤＮＡ的３００名急性髓系白血病（ＡＭＬ）／骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）和急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）患者和８２人白血病细胞系的筛选。结果确定了表达ＣＢＬＤｅｌｔａｅｘｏｎ８和ＣＢＬＤｅｌｔａｅｘｏｎ８在ＦＬＴ３一ＷＴ－Ｂａ／Ｆ３细胞生长因子诱导自身的ＦＬｌ、３独立扩散和激活下游目标信号转导和转录激活５（ＳＴＡＴ５）和蛋白激酶Ｂ。结论为跨ｅｘｏｎ８／９基因突变发生在ＭＤＳ的亚型与造

Ｎｏｔｃｈｌ的信号靶向治疗

Ｒｅａｌ等““对Ｙ一分泌酶抑制剂扭转糖皮质激素抵抗的Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病。抑制Ｎｏｔｃｈｌ的信号在糖皮质激素抗Ｔ＿＿ＡＬＬ的恢复糖皮质激素受体自动调节和诱导细胞凋亡诱导通过编码基因ＢＣＬ－２的样细胞凋亡。这些结果支持作用的糖皮质激素］ＪＤＧＳＩｓ治疗糖皮质激素抗Ｔ－－ＡＬＬ的。ＰＴＥＮ和损失构激活的ＡＫＴ在Ｔ＿－ＡＬＬ的诱导增加糖代谢和Ｎｏｔｃｈｌ的信号，以维持细胞的生长。Ｐａｌｏｍｅｒｏ

综述

∽

Ｃ

血细胞转化组成激活ＦＬＴ３途径。

４

等”训研究ＰＴＥＮ—ｎｕｌｌ／ＧＳＩ抗卜ＡＬＬ的细胞的基因从ＮｏｔｃｈＩ的ｉＲ＠

途径，以ＡＲｔ和高度敏感的ＡＫＴ抑制剂。这些结果应有助于发展目标Ｎｏｔｃｈｌ的分子疗法和ＡＫＴ用于治疗Ｔ－ＡＬＬ的。ＬａｒｓｏｎＧｅｄｍａｎ等”“研究小儿Ｔ细胞急性淋巴细胞性白血病中Ｎｏｔｃｈｌ、ＦＢｗ７和

１４）（１３１３；ｑ１１）或ｔ（７；

Ｌｍ０２基因的靶向治疗

王娜等博１在对急性Ｔ淋巴细胞白血病（Ｔ—ＡＬＬ）的研究中发现，原癌基因Ｌｍ０２的特异性染色体易位ｔ（１ｌ

ｌ

暑

暑

１１）（ｑ３５；ｐ１３），作为一种Ｔ细胞原癌基因，其表达产物作为一种转录因子复合物形成过程中必不可少的接头分子，是正常造血系统发育所必需的，而其蛋白质的异常高水平表达（染色体易位或者逆转录病毒插入所造成的）则会导致异常的转录因子复合物的形成，识别特殊的ＤＮＡ序列，调控异常的基因表达，从而导致Ｔ细胞过度增殖，引发白血病。ＬＭ０２对Ｔ细胞分化抑制的介导，目前认为主要是通过不同的转录复合物对不同基因转录的调控来完

ＰＴＥＮ基因突变的预后。我们探讨了４７例小ＪＬＴ细胞息ｆ生淋巴细胞

白血病。在Ｔ＿ＡＬＬ的淋巴母细胞，我们确定了高频率突变Ｎｏｔｃｈｌ的（１６例），ＦＢＷ７（ｎ＝５）和抑癌基因ＰＴＥＮ（２６例）。Ｎｏｔｃｈｌ的突变导致了１．３－３．３倍，增加转录的ＨＥＳｌ构建了野生型Ｎｏｔｃｈｌ。突变ＦＢＷ７导致进一步增强基因活性。ＰＴＥＮ基因转录呈正相关，与ＨＥＳｌ和ｃＭＹＣ转录水平。我们的研究结果表明：①多种因素应被视为试图找出分子预后因素小儿ｒ—ＡＬＬ的。②根据Ｎｏｔｃｈｌ的信号状态，修改类型或计量标准的化疗药物的ＴＡＬＬ，或组合针对Ｎｏｔｃｈｌ的，Ａｋｔ和（或）ｒｎｌ、０Ｒ与标准化疗药物治≯氕

７

簧

Ｎｏ

成的，表明直接针对性阻断ＬＭ０２基因的靶向治疗对卜ＡＬＬ可能

有效。ＶａｎＶｌｉｅｒｂｅｒｇｈｅ等归１研究了单等位基因或等位基因ＬＭ０２表达有关ＬＭ０２在小ＪＤＴ细胞急性淋巴细胞白血病的重要地位。Ｒｙａｎ等“州研究表明核蛋白质ＴＡＬｌ和ＬＭ０２在造血系统的发展，具有重要作用。但也往往异常激活Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病。ＴＡＬｌ和ＬＭ０２内运作多蛋白一ＤＮＡ复合物的调节基因表达在发展中血细胞。并证实了其中ＬＭ０２和调节转录ＴＡＬｌ都在正常血细胞的发展，并协同破坏Ｅ２Ａ功能的Ｔ细胞，以促进白血病的发生。

５前凋亡蛋白Ｂｉｍ的靶向治疗

Ｂｉｍ在Ｔ、Ｂ淋巴细胞均表达，但有的较强，有的较弱。Ｗａｎｇ等“”发现经足够剂量地塞米松处理，可使Ｂｉｍ三个异构体ＢｉｍＳ、Ｂｉｍｌ、ＢｉｍＥＩ在Ｔ、Ｂ淋巴瘤细胞开始凋亡的时刻被诱导，转录抑制因子和蛋白合成抑制因子都可以阻断Ｂｉｍ表达，表明在ＧＣ作用的过程中Ｂｉｍ表达需要新的ｍＲＮＡ转录和新的蛋白合成，而且ＧＣ诱导Ｂｉｍ高表达足以在没有其他凋亡信号存在下诱导敏感的ＡＩＩ细胞凋亡，首次证实ＢｉｍＮ直接激发地塞米松诱导的凋亡。有研究者用ＳｉＲＮＡ干扰人前Ｂ细胞ＢｉｍｍＲＮＡ，２４ｈ后Ｂｉｍ基础表达和去炎松诱导的Ｂｉｍ表达均较对照明显下降，从而诱导了该细胞对ＧＣ的抵抗；此时干扰Ｂｃｌ一２ｍＲＮＡ使其表达减少仍不能逆转对ＧＣ的抵抗；说明ＧＣ诱导Ｂｉｍ蛋白表达上调是ＧＣ诱导前Ｂ细胞凋亡反应中的必需信号，与Ｂｃｌ－２的浓度无关。上述研究表明，

ＳＳＢＰ２－ＪＡＫ２融合基因的靶向治疗

Ｐｏｉｔｒａｓ等“６｜对新型ＳＳＢＰ２－ＪＡＫ２融合基因产生在（５；９）（ｑ１４．１；ｐ２４．１）的前Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病。随着ＪＡＫ２抑制剂运用于确诊患者，ＪＡＫ２突变或重排已成为有针对性的治疗。在这份报告中，确定ＳＳＢＰ２作为一个新的选择对象，运用于前Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病（ＪＡＫ２融合的病人），取得良好效果。这—发现增加了ＪＡＫ２在各种造血系统恶性肿瘤中的应用前景，以及可能需要诊断ＦＩＳＨ分析并在临床中适当的运用。Ｇａｉｋｗａｄ等“７１研究了ＪＡＫ２突变与唐氏综合征急性淋巴细胞白血病发生之间的关系。新的突变体激活的基因Ｊａｎｕｓ激酶２（ＪＡＫ２）据报道，１８％的唐氏综合征急性淋巴细胞自血病中均可证实此途径被激活。证实了

ＪＡＫ２在唐氏综合征急陛淋巴细胞白血病产生中的意义。

８

ＣｈＴＣＲ靶向基因治疗

Ａｌｖａｒｅｚ—Ｖａｌｌｉｎａ等”８’的分析表明，细胞表面密度ｃｈＴＣＲ和抗原密度的最佳触发Ｔ细胞活化是一个动态的平衡。固定靶抗原密度，最优Ｔ细胞活化才能实现在一定范围内的ｃｈＴＣＲ密度，而过度的ＴＣＲ信号触发细胞凋亡的Ｔ细胞。Ｂｉａｇｉ等”训研究表明嵌合Ｔ细胞受体（ＣｈＴＣＲ）具有免疫定向免疫细胞的活性，其特点为

（下转第４７页）

万方数据

——３６——

研究进展

当代医学２０１睥１月第１６卷第２期总第１９３期Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６Ｎｏ．２Ｉｓｓｕｅ

Ｎｏ．１９３

运用损害外科控制技术救治地震多发创伤体会

金文仲张宏宇

［摘要】

目的探讨损害控制技术在救治地震多发创伤中的作用。方法

回顾性分析运用损害控制技术救治４３例地震多发伤患者的救治方法和

临床效果。结果４３例严重多发创伤患者全部成功救治，３５例重返工作岗位，７例生活自理．其中１例尚需进一步的清创和植皮手术，其他伤员均已完成确定性手术。其中一名被压９６４、时的女护士成功获救。结论损害控制技术在地震多发创伤救治中取得理想效果。

［关键词】损害控制；地震；多发创伤

２００８年５月１４日我市卫生局组织医疗队奔赴：１１：］１１县参加地震控制外科技术成功救治，全部存活。现报告如下。

灾害医疗救治工作，救治伤员２３７例，７０％为肢体创伤病员，约１资料与方法

２０％的患者伴有失血性休克、胸腹部等多处创伤，并成功救治１１．１

一般资料本组４３例，男２６例，女１７例；年龄８～８１

例被压９６４ｘ时女护士。对其中４３例多发创伤重症患者采用损害

岁，平均年龄４５岁。重物挤压伤３４例，坠落伤９例；颅脑挫伤４作者单位：０１４０１０包头市卫生局（金文仲）０１４０４０包头市铁路医例，颅骨骨折３例，多发肋骨骨折７例，血气胸４例，脾挫裂伤８例，

院（张宏宇）

（下转第２２页）

（上接第３６页）

Ｔ细胞特异性杀害和（或）选定目标的ＭＨｃｑＰ限制性的方式，利用［８】

王娜，赵勇．ＬＭ０２与Ｔ细胞白血病［Ｊ】．细胞生物学杂志，２００５，２７（３）：２５３－

抗原结合性能的单克隆抗体原理。ＣＤｌ９和ＣＤ２０分子已被定位为２５６．

Ｂ细胞白血病。虽然技术和安全的进展仍需要改善，基因转移和

【９】９

Ｖａｎ

ＶｌｉｅｒｂｅｒｇｈｅＰ，ＢｅｖｅｒｌｏｏＨＢ，Ｂｕｉｊｓ—Ｇｌａｄｄｉｎｅｓ

Ｊ．ｅｔ

ａ１．Ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ

ｏｒ

ｂｉａｌｌｅｌｉｃＬＭ０２

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ

ｒｅｌａｔｉｏｎ

ｔｏ

ｔｈｅ

ＬＭ０２

ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ

ｓｔａｔｕｓ．ｎ

蛋白表达的ＣｈＴＣＲ的Ｉ期临床试验正在进行中，初步迹象已表明ｐｅｄｉａｔｒｉｃＴ－ｃｅｌｌ

ａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００８，２２（７）：１４３４－

他们的抗肿瘤效果。

１４３７

综上所述，在ＡＬＬ发病中，分别寻找Ｂ－ＡＬＬ和Ｔ－ＡＬＬ的靶【１０】Ｐ，ｙａｎ

ＤＰ．ＤｕｎｃａｎＪＬ．Ｌｅｅｃ，ｅｔ

ａｌ

Ａｓｓｅｍｂｌｙ

ｏｆｔｈｅ

ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ

ＤＮＡ－

向基因，使用新的靶向药物，针对性杀伤致病的靶向基因，从不同ｂｉｎｄｉｎｇ

ｃｏｍｐｌｅｘ

ＬＭ０２－Ｌｄｂｌ－ＴＡＬ］－Ｅ１２［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．２００８，７０（４）：１４６１—１４７４．

途径进行治疗。对于一种ＡＬＬ的多种靶向基因联合表达者，可进…１］Ｗａｎｇ

ｚ，Ｍａｌｏｎｅ

ＭＨ，Ｈｅ

Ｈ：ｅｔ

ａ１．Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓｕｎｃｏｖｅｒｓ

ｔｈｅ行靶向药物的联合治疗或与激素联合治疗，以提高疗效。随着靶ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ

ｏｆ

ｔｈｅ

ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃＢＨ３－ｏｎｌｙ

ｐｒｏｔｅｉｎ

６ｉｍ

ｉｎ

ｍｕｌｔｉｐｌｅ

ｍｏｄｅｌｓ

ｏｆ

向基因治疗的不断改进，ＡＬＬ取得了良好的治疗效果，ＡＬＬ治愈ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｂｉｏｌ

Ｃｈｅｍ．２００３，２７８（２６）：２３８６１—２３８６７．

成为可能，新的更有效的靶向基因治疗有待更深入的研究。团

【１２】Ｌｅｕｎｇ

ＫＴ．ＬｉＫＫ，Ｓｕｎ

ＳＳ．Ｏｈａｎ

ＰＫ．ｅｔ

ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｔｈｅ

ＪＮＫｐａｔｈｗａｙｐｒｏｍｏｔｅｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ

ａｎｄ

ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆ

ＢｊｍＥＬ—ａ

ｎｏｖｅｌ

ｍｅｃｈａｎｉｓｍ

ｏｆ

ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ

Ｔ—ｃｅ｜Ｉ

ａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

参考文献

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【１】Ｄｅａｒｄｅｎ

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Ｂ，ｅｔ

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ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ

ｒａｔｅｉｎ

［１３】Ｐ，ｅａｌ

ＰＪ，ＴｏｓｅｌＩｏＶ，Ｐａｌｏｍｅｒｏ

Ｔ．ｅｔａ１．Ｇａｍｍａ－－ｓｅｃｒｅｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

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ｌｅｕｋｅｍｉａ

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ｒｅｖｅｒｓｅ

ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｉｎ

Ｔ

ｃｅｌｌ

ａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．

【２】２

ＴｉｂｅｓＲ，ＫｅａｔｉｎｇＭＪ，Ｆｅｒｒａｊｏｌｉ

Ａ，ｅｔ

ａ１．Ａｃｔｉｖｉｔｙ

ｏｆ

ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ

ｉｎ

Ｎａｔ

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ａｃｕｔｅ

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【１４】Ｐａｌｏｍｅｒｏ

Ｔ，ＤｏｍｉｎｇｕｅｚＭ，Ｆｅｒｒａｎｄｏ

ＡＡ．ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｏｌｅ

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２６５１

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Ｐａｔｈｗａｙ

ｉｎＮＯＴＯＨＩ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２００８．７（８）：９６５—９７０．嘲３

Ｈｅｉｎｒｉｃｈ

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ａｎｄ

ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ

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ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］Ｂｌｏｏｄ，２０００．９６（３）：９２５．

ｐｅｄｉａｔｒｉｃ

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ａｃｕｔｅ

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【４】

Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ

ＯＧ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ

Ｒ，Ｔ，Ｄｏｗｎｉｎｇ

ＪＲ，ｅｔａ１．ＦａｉｌｕｒｅｏｆＣＤＫＮ２Ａ／

Ｏｎｃｏｌｏｇｙ

Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００９，２３（８）：１４１７—１４２５．

Ｂ（ＩＮＫ４Ａ／Ｂ—ＡＰ，Ｆ）－ｍｅｄｉａｔｅｄ

ｔｕｍｏｒ

ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏ

ｔａｒｇｅｔｅｄ

【１６】Ｐｏｉｔｒａｓ

ＪＬ，Ｄａｌ

Ｃｉｎ

Ｐ，Ａｓｔｅｒ

ＪＣ，ｅｔ

ａｌ

ＮｏｖｅｌＳＳＢＰ２－ＪＡＫ２

ｆｕｓｉｏｎ

ｔｈｅｒａｐｙ

ｉｎ

ａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａ

ｉｎｄｕｃｅｄ

ｂｙ

ＢＯＰ，一ＡＢＬ［Ｊ】．Ｇｅｎｅｓ

ｇｅｎｅ

ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ

ｆｒｏｍ

ａｔ（５；９）（ｑ１４１；ｐ２４．１）ｉｎ

ｐｒｅ－Ｂ

ａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ

Ｄｅｖ．２００８．２２０Ｉ）：１４１１－－１４１５．

Ｊｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｏｅｎｅｓ

Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ

Ｃａｎｃｅｒ，２００８，４７００）：８８４－－８８９．

［５】ＰＩｏｎｅｒ

０，Ｒａｉｎｅｒ

Ｊ．Ｎｉｅｄｅｒｅｇｇｅｒ

Ｈ，ｅｔ

ａｌ

Ｔｈｅ

ＢＯＬ２

ｒｈｅｏｓｔａｔ

【１ＴＪ

ＧａｉｋｗａｄＡ，Ｒｙｅ

ＣＬ，Ｄｅｖｉｄａｓ

Ｍ，ｅｔ

ａｌ

Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ

ａｎｄ

ｃＩｉｎｉｃａｌ

ｉｎ

ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ｏｆ

ａｃｕｔｅ］ｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａ［、’】

ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ

ｏｆ

ＪＡＫ２

ｍｕｔａｔｉｏｎｓ

ｉｎ

Ｄｏｗｎ

ｓｙｎｄｒｏｍｅａｃｕｔｅ

ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００８，２２（２）：３７０－５７７．

ｌｅｕｋａｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｒ

Ｊ

Ｈａｅｍａｔ０１．２００９．１４４（６）：９５０－９５２．

【６】

ＳｔｕｂｂｓＭＣ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ

ＳＡ。ｅｔ

ａ１．ＦＬＴ３

ａｓ

ａ

ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ

ｔａｒｇｅｔ

ｉｎ

【１８】Ａｌｖａｒｅｚ－ＶａｌＩｉｎａ

Ｌ，ＲｕｓｓｅｌＩ

ＳＪ

Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ

ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ

ｂｅｔｗｅｅｎ

ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ

ａｃｕｔｅ

ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ．２００７．８（６）：７０３—７１４．

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ

ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ

ｏｆ

ｔａｒｇｅｔａｎｔｉｇｅｎｂｙ

ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ—ｒｅｇｕｌａｔａｂｉｅ

Ｔ

ｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．

【７】

Ｒｅｉｎｄｌｃ，Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ

Ｈ。ＰｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓＫ，ｅｔ

ａ１．ＯＢＬ

Ｅｘｏｎ

８／９

Ｍｕｔａｎｔｓ

Ｈｕｍ

Ｏｅｎｅ

Ｔｈｅｒ．１９９９，１０（４）：５５９－－５６３．

Ａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅ

ＦＬＴ３

Ｐａｔｈｗａｙ

ａｎｄ

Ｃｌｕｓｔｅｒ

ｉｎ

Ｃｏｒｅ

ＢｉｎｄｉｎｇＦａｃｔｏｒ／１１ａ

Ｄｅｌｅｔｉｏｎ【１９】Ｂｉａｇｉ

Ｅ，Ｍａｒｉｎ

Ｖ，ＧｉｏｒｄａｎｏＡｔｔｉａｎｅｓｅ

ＯＭ，ｅｔ

ａ１．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ

Ｔ－ｃｅｌＩ

ＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋｅｍｉａ／ＭｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ

Ｓｕｂｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｅｗ

ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｆｏｒ

ｔａｒｇｅｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｆｌ

ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉ

ｃ

５（７）：２２３８－－２２４７．

ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００７，９２（３）：３８１～３８８．

万方数据

——４７——

Ａｃｕｔｅ

Ｒｅｓ，２００９，１

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/j6n1.html