GLP-1葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌的分子机制探讨

GLP-1葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌的分子机制探讨

GLP-1能根据葡萄糖水平变化而调节对胰岛素的促分泌作用有其分子基础，霍尔斯特（Holst）等指出，GLP-1与β细胞表面受体结合，启动一系列分子信号路径，实现对胰岛素分泌的调控。

GLP-1与葡萄糖刺激的胰岛素分泌途径交联

GLP-1促胰岛素分泌途径为，GLP-1与β细胞表面GLP-1受体结合后，通过刺激G蛋白而激活腺苷酸环化酶，形成环磷酸腺苷（cAMP）。细胞内cAMP水平升高，进而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子Ⅱ（cAMP-GEFⅡ，也称为Epac2），引发一系列级联效应，包括关闭ATP敏感钾通道（KATP），细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流，细胞内钙蓄积，促进胰岛素颗粒胞吐释放等。 葡萄糖促胰岛素分泌途径为，葡萄糖进入细胞后，引起细胞内ATP升高、ADP降低，进而引起KATP通道关闭，胞浆膜去极化，激活电压依赖钙通道，Ca2+内流；Ca2+浓度增加刺激胰岛素颗粒胞吐释放。

上述GLP-1和葡萄糖促进的胰岛素分泌作用可能在β细胞表面KATP通道处汇合，KATP既对葡萄糖刺激的胞内ATP浓度升高敏感，又受GLP-1作用途径激活的PKA影响。而且，有研究显示，GLP-1的作用类似葡萄糖敏感子，可促进葡萄糖依赖的线粒体ATP的生成。

正是由于GLP-1与葡萄糖作用的相互交联，研究提示，单纯葡萄糖或GLP-1均不能影响细胞内Ca2+或膜电位，只有二者同时存在，才能有激活效应。

而且，这种效应还有一定的阈值，只有当葡萄糖和GLP-1都达到此刺激阈值时，才能发挥作用。如当血糖水平为7~8 mmol/L时，GLP-1可以促进胰岛素的分泌，而当血糖水平<4.3 mmol/L时，激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放，不会进一步降低血糖，从而避免低血糖发生。

这种数量依赖性的分子调控过程，正是GLP-1呈葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌的分子基础。

GLP-1促胰岛素分泌机制不同于磺脲类药物

已知磺脲类药物主要通过作用于KATP通道的亚单位――高亲和性SU受体（SUR1），二者结合后关闭KATP通道，胞浆内Ca2+浓度升高，从而促进胰岛素分泌。

这种对KATP通道的直接作用并不受葡萄糖水平的影响，因而不同于受血糖水平控制的GLP-1的促胰岛素分泌效应。

上述利拉鲁肽与格列美脲的对比研究也提示，前者的低血糖风险显著低于后者。 而且，研究提示，当磺脲类药物与GLP-1类药物同用时，前者对KATP的作用可能使GLP-1的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用消失，反而有助于低血糖的发生。

总之，GLP-1以其“严格”的分子途径，在葡萄糖水平的“制约”下，调节胰岛素的分泌，从而实现降低高血糖且将其维持在正常水平，有效减少低血糖的发生。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/j4vv.html