官能团的合成

第十三章 官能团的合成

13.1 烷烃的合成方法

13.1.1 卤代烃和金属有机化合物的偶联反应

13.1.1.1 Corey-House反应，制备新的、较大碳架的重要方法

RXLiCuXRLiR2CuLiR'XRR'

其中，R=伯，仲，叔烷基或其它烃基

X=Cl，Br，I

R’=伯烷基，为了获得较多产率，R’X应用伯卤代烷

例：

LiCuLiBrLiCuLiCH3CH2CH2Br2CH2CH2CH3

13.2 烯烃的合成

13.2.1 卤代烃脱卤代氢

KOHCCHX 其中：X=Cl，Br或I ●产物符合扎伊采夫规则 例：

CH3CH3CHCHCH3Br醇，加热CC

KOH,△CH3CH3CCHCH370%+H3CCH3CHCHCH230%

13.2.2 醇脱水

CCHOH 其中酸=H2SO4，H3PO4，Al2O3等 ●产物符合扎伊采夫规则 例：

OHCH3CH2CHCH3酸加热CC

H2SO4△CH3CHCHCH380%+CH3CH2CHCH220%

13.2.3邻二卤代烃脱卤素

ZnCCXX 其中：X=Cl，Br，I

CC

邻二卤代烃是由烯烃加成而得，故用此反应合成烯烃并无意义，此反应主要用于保护双键 例：

BrBrCH3CHCHCH2CH313.2.4 炔烃的还原

ZnCH3CHCHCH2CH3

a． 催化还原

CCH2(1mol)Cat.CC

其中：Cat=Pd/c （Lindlar cat.）或Ni-B（P-2cat）

●主要得到顺式烯烃

例：

H2(1mol),Pd/CCH3CCCH2CH3H3CCCCCH2CH3HHHCCH2(1mol),Ni-B

b． 化学还原

Na,NH3(液)或Li,NH3(液)CCCC

●主要得到反式烯烃 例：

CH3CH2CCCH3Na,液NH3CH3CH2HHCH3

13.3 炔烃的合成

13.3.1 二卤代烷脱卤化氢

HHCCXX 其中：X=Cl，Br或I

KOH醇HCCXNaNH2CC

●二卤代烷由烯烃加卤素得到，所用的二卤代一般是邻二卤代烷，但偕二卤代烷也能发生类似的反应

ClCH3CH2CCH3Cl ●产物符合扎伊采夫规则 例：

1)KOH/醇，加热2)NaNH2CH3CCCH3(主)

CHCH2BrBrClCH3CH2CCH3ClKOH(2mol),△CCH

KOH(2mol),△CH3CCCH3

13.3.2 伯卤代烷与乙炔钠的反应

CCHNaNH2或N2RXCCNaCCR

其中X=Cl，Br或I；R=伯卤代烷

●卤代烷只能是伯卤代烷，若用仲或叔卤代烷则可能伴随消除反应的发生，产物复杂。 例：

CH2BrCH3CH2CCHNa,液NH3CH3CH2CCNaCH2CCCH2CH3

13.4 环烃的合成

13.4.1 分子内偶联反应

13.4.1.1 通过有机物金属卤代物偶联，通常用于四，五元环的合成。

n(H2C)CH2XCH2Xn(H2C)CH2MCH2Xn(H2C)CH2CH2

其中：X=Cl，Br；M=Zn，Mg等金属原子 例：

CH2Cl(CH2)2CH2ClZn,NaICH2ZnCl(CH2)2CH2Cl

13.4.1.2 二元羧酸类的分子内缩合，适用于含6个或者7个碳的二元羧酸分子内缩合形成五，六元环的化合物。

COO(H2C)2COOCa加热(H2C)2CH2CH2CO+CO2+CaO

例：制备天然产物番木瓜酮、麦角酸

H3COOOCH3H3COOOD-A反应38℃CH3OHOO(46%)O

OO番木瓜酮OCH3HNNHD-A反应200℃CH3ONCH3OOCNHCH3OOCH(67%)

OCH3NNHHOOC夹角酸13.4.2 Diels-Alder反应（双烯合成）

+ZZ'Z+ZZ'

Z或

其中Z，Z’=H，COR，CO2R，CHO，CN，NO2等吸电子基。

●链环或环状的二烯与含有双键或三键的亲双烯体合成，生成六元环烯化合物，即Deils-Alder反应。极易在无催化剂及不加热或温度不高的条件下进行，这是合成六元环的主要方法。

13.5 芳族亲电取代反应

13.5.1 芳族亲电取代的定位规则

(1) I类基是致活基团，使亲电取代易进行，且主要发生在邻对位。这些基团的致活强弱

顺序如下：N(CH3) 2，NH2，OH，OR，OCOR，CR3，CHR2，R（R=烷基）

(2) II类基是致钝基团，使亲电取代难于进行，反应主要发生在间位，这些基团的致钝强

弱顺序如下：NR3，NO2，CN，SO3H，COR，CCl3，COOR，COOH（R=烷基）

+

(3) III类卤素基团是致钝基团，都是邻对位定位基

(4) 如果环上有两个I类基，则定位以较强一个为主

(5) 如果环上有一个I类基，同时有一个II类或III类基时，则定位由I类基决定

(6) II，III类基共存时，定位由III类基决定

13.5.2 芳族亲电取代反应

13.5.2.1 烷基苯的合成（F-C反应）

a.使用卤代烷与路易斯酸（AlCl3，FeCl3，SnCl4，BF3）

+RXAlCl3R

●此反应必须在环上没有间位定位基团或-NR2基团存在的情况下才能进行。R=烷基，一般当碳原子数>3时有重排，不能是芳基或乙烯基 例：止泻药地芬诺酯（diphenoxylate）中间体的制备

CH2CNBr2BrCHCNCNC6H6/无水AlCl380℃,1h(80%)

b.使用烯烃与Lewis酸（AlCl3，H2SO4）

YCH3CCH2+HYCHCH3+CH3YCHCH3CH3

例：

Cl+EtOHAlCl380~90℃,2~3hCl(40%)CH2CH3

d.F-C酰基化再还原制备烷基苯

Y+ORCClYZn/HClHClAlCl3YCORYCH2R+CH2R+YCOR

其中Y=I类基，R=烷基

●可避免重排产物的产生 例：

CH3CH2CH2COClAlCl3COCH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3

13.5.2.2 芳基硝基化合物的产生

a.使用混酸（HNO3+H2SO4）

YHNO3H2SO4YNO2+YNO2

其中Y=I类基时，主要得到对位产物

b.使用乙酸硝酸酯

YCH3COONO2YNO2+YNO2

其中Y=I类基时，主要得到邻位产物；Y=II类基时，主要得到间位产物。

13.5.2.3 卤代芳烃的生成

卤素+催化剂

YX2+FeX3YX

●其中：Y=I或II类基

13.5.2.4 芳基磺酸的生成：使用浓H2SO4或发烟H2SO4

YH2SO4加热YSO3H+YSO3H

其中：Y=I类基

YH2SO4加热YSO3H

●其中：Y=II类基

13.5.2.5 侧链卤代芳烃的生成

a.芳烃的氯甲基化反应

YHCHO,HClZnCl2YCH2Cl

●其中：Y=烷基，卤素，烷氧基等I类或III类基时较易反应，II类基不能反应 例：

BrHCHO,HClZnCl2BrCH2Cl

b.烷基苯的侧链卤代：用与烷烃光卤代类似的条件，易发生游离基卤代反应

CH2CH3Cl2加热或光照主ClCHCH3+少CH2CH2Cl

●注意卤代反应的条件（X2，加热或光照）与苯环上亲电取代反应的卤代反应（X2，FeX3）不同

●光卤代也可有多卤代产物

13.6 卤代烃的合成方法

13.6.1 由烃制备

13.6.1.1 游离基卤代反应

烷烃的游离基卤代反应，通常情况下，因较难控制，产物复杂，无制备价值，仅在一些特殊情况下应用

CH3H3CCCH3CH3如：

Cl2,光照CH3H3CCCH2ClCH3

只有一种氢，一卤代产物只有一种，较难控制 例：

CH3(CH2)3CHCHCH3NBS/(PhCO)2O2CCl4/△,4hNBS/CCl4hv/△,4hCH3(CH2)2CHCHCHCH3(58%~64%) BrPh3CCHCHCH2Br(94%)

Ph3CCH2CHCH2 为了形成更稳定的自由基，在某些结构化合物的卤取代反应中可发生双键移位或重排。 一般用得较多的是烯醛型化合物在高温下发生α-氢游离基取代反应

CCCHCl2,高温CCCCl

或者在较低温时，用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作试剂的α-溴代反应

NBSCCCH 例：

PhCH2CHCH2CCl4CCCBr

gas HBrAcOH/0℃,12hPhCH2CHCH3(71%)Br

I(90%)

KI / H3PO480℃,3h

13.6.1.2 不饱和烃加卤代氢或卤素

CCC+HX或X2CCCXHCCCXX

●其中X=Cl，Br，产物符合马氏规则

●如果烯烃与X2+H2O反应则得到1﹣卤﹣2﹣羟基加成产物

Cl2,H2OH3CCCH2H或HClOOHClH3CCCH2H

●如果烯烃在过氧化物存在下与溴化氢加成，则得到反马氏规则产物

过氧化物H3CHCCH2+HBrCH3CH2CH2Br

此反应为游离基加成反应，有类似过氧化物效应的试剂还有CCl4，CHCl3，CBCl3，但HCl无过氧化物效应。

过氧化物H3CHCCH213.6.1.3 芳烃的氯甲基化反应

+CHCl3CH3CH2CH2CCl3

+HCHO+HCLZnCl2CH2Cl

13.6.2 由醇制备

13.6.2.1 醇与卤代氢作用

ROH+HXRX+H2O

其中：X=Cl，Br

例：

CH3CH2CH2OHHBrCH3CH2CH2Br

13.6.2.2 醇与三卤化磷作用

ROH+PX3RX+P(OH)3

其中：X=Cl，Br

例：

CHCH3OHPCl3CHCH3Cl+P(OH)3

或：

CH3CH2OHP+I2CH3CH2I

13.6.2.3 醇与二氯亚砜作用

ROH+SOCl2RCl+SO2+HCl

13.6.3 卤代物互换

氟代烷，碘代烷一般较难直接制备，多用卤代烷互换的方法

例如：

RCl+NaI丙酮RI+NaCl

CCl4+SbF3SbCl5CCl2F2+SbCl2

13.7 醇、酚、醚的合成

13.7.1 醇的合成方法

13.7.1.1 从烯烃制备

a.从烯烃的硼氢化-氧化制备

CC+(BH3)2CCHBH2O2,OHCCHOH+B(OH)3

●硼化物是缺电子试剂，当与不对称烯烃加成时，缺电子的硼加在含氢多的碳上，而氢则加到含氢少的碳上，氧化后得到的产物醇的结构表观上看是反马氏规则的。 例：

(BH3)2H2O2/OH-HHOCH3H

b.烯烃在酸性条件下与水加成

CC1)H2SO42)H2OCCHOH

例：

CH3CHCH2① H2SO4② H2OCH3CHCH3 OH ●与不对称烯烃加成，生成的产物符合马氏规则

13.7.1.2 格氏试剂合成法

CO+RMgXCOMgXRH2OCOHR

●其中R=烷基或芳基；X=Cl，Br

用不同的羰基化合物可以得到相应的伯，仲，叔醇

例：

HHCO+R'HCO+R'R\CO+OCH2CH2+RMgXH2ORMgXH2OHHCOHRHR'CROHR\R'CROH(伯醇)(仲醇)RMgXH2O(叔醇)RMgXH2ORCH2CH2OH(增加两个碳的伯醇）

13.7.1.4 从羰基化合物还原制备

a.催化还原

COH2,CatHCOH

其中：Cat=Ni，Pt，Pd，CuO-Cr2O3等

例：葡萄糖还原为山梨糖

CH2OHHOHOOHHOCHOb.化学还原

H2 / Raney Ni / H2O(1.57~3.14)×106Pa60~120℃,pH 8.2~8.4CH2OHHOHOOHHOCH2OH(95%)

金属氢化物加氢还原

CO1)NaBH4或LiAlH42)H2OHCOH

●此法选择性比催化还原强，如NaBH4，LiAlH4可以选择性地还原羰基，而不还原双键。且NaBH4对分子中与羰基共存的NO2，Cl，COOR，CN等基因均不还原，这是用催化还原难以达到。

例如：

CH2OCHCH2CH2CCH3LiAlH4CH2OHCHCH2CH2CHCH3

Meerwein-Ponndorf-Verly还原

O+RCR'CH3CHCH3OHRCHR'+OHOCH3CCH3(i-Pro)3Al

●其中：R，R’=烷基

此法专一性强，只使羰基与醇羟基互变，分子中其它不饱和键不被还原，是醛酮与一级醇，二级醇互变的好方法。 例1：

OHCCHKBH4 / EtOHOHCCH避孕药炔诺酮中间体OrefluxHO

例2：

ClClOCCH2ClNaBH4 / CH3OHr.t.,2hClClCH(OH)CH2l(90%)抗真菌药芬替康唑中间体 例3：

ONaBH4(0.25 mol) / EtOHOH△OO

饱和醛、酮的反应活性大于α,β-不饱和醛酮，可进行选择性还原 13.7.1.5 烯烃的烃基化制备邻二醇：主要用于制备1,2﹣二羟基化合物

KMnO4或OsO4CCRCO3HCCOHOH顺式二羟基化合物H2O/HCCOOHCCOH反式二羟基化合物

13.7.2 酚的合成方法

13.7.2.1 苯磺酸盐碱熔法

SO3HNaOH熔融H2O/HOH

13.7.2.2 氯苯水解法

ClNaOH,360℃20MPaONaHClOH

13.7.2.3 异丙苯氧化法

3CHCHCH3+O2110-120℃0.4MPaH2O/H80-90℃OH

13.7.2.4 用碘化氢分裂芳基烷基醚

OCH3O2N 13.7.2.5 重氮盐水解

HIOHO2N+CH3I

N2HSO4H2O加热OH

13.7.3 醚的合成方法

13.7.3.1 醇脱水法

ROHH2SO4ROR

●其中：R=烷基，此法仅限于对称醚的合成 例：

H2SO4140℃C2H5OHC2H5OC2H5

13.7.3.2 Williamson合成法

RONa+R'XROR'+NaX

●其中：R=烷基，R’=伯或仲烷基，叔烷基或芳基不行

此反应是SN2反应，为了避免副反应-消除反应的发生，通常R’尽量选用伯，或仲卤代烷提高醚的产率

13.7.3.3 用硫酸二烷酯合成醚酚

OH(CH3)2SO4OCH3

●可以用于保护酚羟基

13.7.3.4 制备三元环醚

三元环醚非常活泼，易在酸或碱条件下烷氧键断裂，与亲核试剂发生反应，得到增加两个碳的化合物，在合成上非常有意义。

a.乙烯催化氧化制备环氧乙烷

CH2CH2O2,Ag,250℃O工业上制备方法

b.从卤代醇制备

CCCl2,H2OCCClOHOHCCO

c.碳碳双键的过氧化

CCC6H5CO2OHCCO

13.8 醛、酮的合成方法

13.8.1 醛的合成

13.8.1.1 伯醇的氧化

RCH2OHK2Cr2O7,H2SO4RCHO

例：

OHH2CrO4 / Et2O / H2O / MnCl225℃O(85~90%)

OO(67.69%)HOOHH2CrO4 / CH2Cl2 / H2O-5~0℃

13.8.1.2 甲苯的氧化

CH3CrO3Ac2OH2OCHO

●Y=取代基，可以是I类，II类或III类基

长链烷基苯不发生此反应 例：

NO2CrO3Ac2OH2ONO2CH3CHO

13.8.1.3 腈，酰胺或酰卤的还原

ORCNLiAlH(OC2H5)3H3+ORCHO

RCNSnCl2,HClH2ORCHO

RCOClLiAlH(OBn-t)3RCHO

●其中：R=烷基，芳基

此方法可用于制备芳香醛及碳数不超过7的脂肪醛 例：

OCHCClCHNO2LiAlH(OC4H9-t)3(CH3OCH2CH2)2O,50℃~r.t

OCHCHCHNO2(84%)

BrCH2CNSnCl2, H2OBrCH2CHO

13.8.2 酮的合成方法

13.8.2.1 仲醇的氧化

HORCHR'K2Cr2O7H2SO4ORCR'

●其中：R，R’=烷基，芳基 例：

CrO3(Py)2/CH2Cl225℃CH3(CH2)5CH2OHCH3(CH2CH2CH2)2Cd(70~84%)

13.8.2.2 镉试剂与酰卤反应

R'COClRMgX+CdCl2R2CdORCR'

其中：R=伯烷基或芳基，R’=烷基或芳基 例：

CdCl2CH3CH2CH2CH2MgCl(CH3CH2CH2CH2)2Cd

CH3CH3CHCOClOCH3CH2CH2CH2CCHCH3CH3

13.8.2.3 用F-C酰基化反应制备酮

Y+ORCClYAlCl3YCOR+COR

●其中：Y=I类基，R=烷基 例：

NH21)NaNO2 /HCl / H2ON2+PF6-OMe

FOMe

OMe2)65%HPF6(97%)120℃(60%) 13.11.2.4 芳香重氮盐被羟基取代

+N2HSO4加热H2OOH

13.11.2.5 芳香重氮盐被氢取代

+N2Cl+ H3PO4H2O+ H3PO4 + N2 + HCl

● 这个反应在合成上非常重要，如利用-NH2或硝基的定位效应在苯环上引入其它基团，然后用此法把不需要的氨基或硝基从苯环上除去

CH3AlCl3/CS2CH3COCH3+CH3COCl5℃,3hCH(CH3)2CH(CH3)2(50~55%)

CHCHCOClClEtOMeOAlCl3/PyEtHO(71%)+OMeO(13%)Et

13.8.2.4 烯烃的臭氧化还原反应

1)O32)Zn/H2OO+O

●烯烃结构对称时有合成价值 例：

CH3CH2H3CCCCH2CH3CH3①O3②Zn/ H2OCH3CH2H3CCO

13.8.3 利用醛和酮的反应增长碳链，制备醛酮

13.8.3.1 羟醛缩合反应

ORCCH2R'O+RCCH2R'碱H2SO4或HClOOHRCCHCCH2R'R'RORCCCCH2R'R'R

●其中：R，R’=烷基，芳基或氢 此法可用于增长，制备α，β-不饱和醛酮 例：

NaOH25℃2CH3CH2CH2CHONaOH80℃CH3CH2CH2CHCHCH2OHOHEtCH3CH2CH2CHCCHO(85%)Et

13.8.3.2 交叉羟醛缩合反应：增长碳链及合成α，β-不饱和醛酮的方法

ORCCH2R'O+R\CC(不含α-氢的醛或酮)碱OOHRCCHCCR'R\H+ORCCCCR'R\

●其中：R，R’，R”=H，烷基或芳基

此反应只有当其中一种醛或酮不含α-H时，才有合成价值 例：

C6H5CHO+CHCOC6H5NaOH/H2O/EtOH15~30℃C6H5HH(85%)COC6H5

13.8.3.3 Micheal加成反应

HCC+OCCCH碱H2OCCCCC

●此反应可用于合成1,5-二羰基化合物及增长碳链

●另将此反应与交叉羟醛缩合结合，可用于合成环状化合物——Robinson法

OOOHO 例：

OHOOO

NH/EtOHC6H5CHCHCOC6H5+CH2(COOC2H5)2△

C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H513.8.3.4 Wittig反应

(98%)

O+RCH+PPh3或RCHPPh3CHR+RCHPPh3RCH2X由RCH2X制得：+PPh3RCH2PPh3X碱+RCHPPh3

●其中：碱=BuLi，C6H5Li，C2H5ONa等 例：

CH3CHCHCHO/ C6H5△CH3CHCHCHCHCOOEt(80%)(C6H5)3PCHCOOEtO△/ EtOHCHCOOEt

13.9 羧酸的合成方法

13.9.1 烷基苯的氧化

ArR氧化剂ArCOOH

●其中：R=与芳环直接相连的碳上至少含有一个氢原子的烃基

氧化剂：KmnO4/H或OH；K2Cr2O7/H；O2/Co(OAc) 3；O2/V2O5

+

-

CH3+O2醋酸钴190-200℃,25atmCOOH(96%)

+O2V2O5COOHCOOH

●（1）与苯环直接相连的烃基无论含有多少个碳原子，但氧化的最终产物是含一个碳的羟基

（2）与苯环直接相连的碳原子为叔碳原子，一般不发生侧链氧化

13.9.2 伯醇和醛的氧化

RCH2OHRCHO氧化剂RCOOHRCOOH氧化剂

氧化剂：K2Cr2O7/H2SO4；KMnO4/ H+或OH-；HNO3

例：

OCHO铬酸100 ℃OCOOH(75%)

CH3CH2CH2OHGrO3/H2SO4/H2OCH3CH2COOH(65%)

13.9.3 甲基酮的氧化（卤仿反应）

ORCCH31)X2,NaOH2)H+RCOOH+CHX3

●其中：X=Cl，Br，I

OH ●甲基酮或甲基仲醇RCHCH3用此法可合成此原酮少一个碳原子的羧酸，且分子中的不

饱和键不参与反应 例：

1)Br2/NaOH/H2O<10℃,10h2)H/△+(CH3)CCOCH3(CH3)3CCOOH+HCBr3(71~74%)

13.9.4 有机金属化合物合成法

RXRXMg无水乙醚Li无水乙醚RMgXRLiCO2CO2H2OH+H2OH+RCOOHRCOOH

●其中：RX=伯，仲，叔，乙烯或卤代烃

●此法常用于合成比原料多一个碳原子的羧酸

●如原料分子中存在着含活泼氢的活性基团时，如-COOH，-OH，-NH2，必须将其保护，以避免分解Grignard试剂或有机金属化合物

OH例：CH3CH3INaOHOCH3NBSCCl4OCH3Mg乙醚OCH3CH3OCH3CH2BrOHHI加热CH2MgBrCO2H3+OCH2COOH13.9.5 腈的水解

CH2COOH

H+RCOOH+NH4+RXCN-RCNH2OOH-RCOO-+NH3

●其中：RX=脂肪族伯卤代烃

H+ArCOOH+NH4+ArCNH2OOH-ArCOO-+NH3

●脂肪腈常用伯卤代烷与NaCN反应制得，所得羧酸比相应的卤代烃多一个碳原子，仲和叔卤代烃与NaOH反应则由于强碱性而以消除反应为主，使羧酸的产率较低 ●芳香腈不能用上法制备，一般可通过桑德迈尔反应制得 例：

CNCOOHH3O+CNCH3

13.9.6 羧酸衍生物的水解

ORCYH2OH+或OH-RCOOH

其中：Y=卤素，-OR’， -OCOR’， -NH2

13.9.7 丙二酸二乙酯合成法：合成结构较复杂的复杂羧酸

CHCOOH结构的一元酸，二元酸及脂环烃的羟基衍生物

1．一元酸

H2CabCOOC2H5COOC2H5RXC2H5ONaCH(COOC2H5)2Na+(a)H2OOH-RCH(COOC2H5)2(b)C2H5ONaH+加热，-CO2RCH2OHRC(COOC2H5)2Na+RR'R'XRR'C(COOC2H5)2H2OOH-H+加热，-CO2CHCOOH

●其中：RX，R’X=伯卤代烃

2．二元酸

CH(COOC2H5)2H2OH+加热，-CO2CHCOOH(CH2)nCOOHaX(CH2)nCOOC2H5(CH2)nCOOC2H5OH-n≥1

3．脂环烃的羧酸衍生物

aBr(CH2)nBrCH(COOC2H5)2NaOC2H5H2C(H2C)n-2CH2C(CH2)nBrH2OOH-H+COOC2H5COOC2H5H2C(H2C)n-2CH2CHCOOH加热，-CO2n=3-7

●在丙二酸酯的活泼亚甲基碳上引入烃基时，所选用的卤代烃应为伯卤代烃

13.9.8 乙酰乙酸乙酯合成法

OOCH3CCH2COC2H5C2H5ONaOOCH3CCH2COC2H5H+H2OH+H2ONa+浓NaOHRXOOCH3CCHCOC2H5R酸式分解稀NaOH酮式分解RCH2COOHCH3OCCH2R

OO ●RX=伯卤代烃，R'CX，\C(CH2)nX（n≥1）等

●当烃基化试剂选用酰卤时，碱则选用NaH，不用醇钠以避免酰卤醇解 例：

CH3CCCH2COEtOOC2H5ONaCH2Br(CH3CCHCOEt)-Na+OO

浓OH-H3+OH3+OCH3CCCHCOOEtOCH2PhOCCH2COOHOCCH2CH3稀OH-

13.9.9 烯烃的羰基化：可合成比原料烯烃多一个碳原子的羧酸

RCHCH2+ 例：

CO+H2ONi(CO)4CH3RCHCOOH

OOCH3CCH2COEtNaH(CH3CCHCOEt)-Na+OOCOCl

CH3CCCHCOOEtOCOPh浓OH-H3O++OCCH2COOHOCCH2CH3

稀OH-H3O13.9.10 α-羟基羧酸的合成

1．腈醇水解法

RR'CO+HCN-ROH1)H2O/OHC2)H+R'CNOHRCCOOHR'

●其中R，R’=H或烃基

2．卤代酸水解

RCHCOOH1)H2O/OH-2)H+XRCHCOOHOH

例：CH3CH2CH2COOHH2O/OH-H+CH3CH2CHCOOHBrCH3CH2CHCOOHOH

P+Br2 例：

OHCH3CCNCH3OHCH3CCOOHCH3

OCH3CCH3+HCN1)H2O/OH-2)H+13.9.11 β-羟基羧酸合成方法

1．Reformatsky反应

RZnXCHCOOC2H5ZnXCHCOOC2H5R'乙醚RRR\RR\RH2O-H2OR'CCHCOOHR'CCCOOHH+OHCOR\RR'CCHCOOC2H5OZnX

●其中：X=Br，Cl，I通常用溴代物；R，R’，R”=H或烃基

2．卤代酸水解

RCHCH2COOH1)H2O/OH-2)H+X 例1：

RCHCH2COOHOH

CH3COOHP + Br2BrCH2COOHEtOHH+BrCH2COOEt

Zn乙醚OBrZnCH2COOEtOZnBrCH2COOEtH+H2O

OHH+/△CH2COOH- H2OCHCOOH

例2：

1)H2O/OH-CH3CHCH2COOHBr2)H+CH3CHCH2COOHOH

13.10 羧酸衍生物的合成

13.10.1酰卤的合成：一般由羧酸中羟基的取代来制备

ORCOHORCOHORCOHORCOHSOCl2PCl3PCl5PBr3ORCClORCClORCClORCBr+SO2+HCl+H3PO3(200℃分解)++POCl3(b.p.107℃)HPO3

例1：

PBr3COOH?COBr(90%)

例2：羧酸和草酰氯反应生成酰卤

KOHOOHCOOHEtOHO(COCl)2OHCOOKPhH, r.t

OOHCOOH

COOHOAc13.10.2 酸酐的合成方法

(COCl)2PhH, r.t,12hCOClOAc

1．羧酸脱水：合成对称酸酐和环状酸酐

OP2O5或(CH3CO)2OOO2RCOH-H2ORCOCR

●1,4-二羧酸和1,5-二羧酸加热脱水形成五，六元环状酸酐

2．酰卤与所酸盐的反应

ORCCl+ R=R’或R≠R’

OR'CONaOORCOCR'

3．芳烃氧化

O+O2V2O5OOOOO+O2V2O5加热

4．乙酸酐的工业制法：乙酸酐是工业上最主要，最常用的酸酐，是较好的乙酰化试剂

CH3COOHAlPO4700℃CH2COCH3COOHOOCH3COCCH3

例1：

COOH(CH3CO)2O(PhCO)2O+CH3COOH

H3PO4 例2：

COONaOCH3CCl+OOH3CCOC

13.10.3 酯的合成法

1．羧酸酯化

RCOOH + R'OH ●R=烷基或芳基；R’=烷基

H+ORCOR'+H2O

R’OH的反应活性：1°>2°>3°

RCOOH的反应活性：HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3COOH

反应是可逆的，须酸催化，常用其中一种价廉，易得的反应物过量，或反应中不断蒸去一种产物使平衡右移，得到较高产率的酯

●当酸或醇的空间位移较大时（如叔醇等），酯化反应困难，产率较低 例：

H+CH3COOH(1mol)2．酰卤或酸酐与醇反应

+EtOH(8mol)CH3COOEt(97%)+H2O

O+R'OHRCClORCRCOO+ HClRCOR'ORCOR'O+R'OH+ RCOOH

●R，R’=烷基或芳基

●对于芳香酰卤，有空间位阻的脂肪酰卤，三级醇或酚，须在Schotten-Baumamn条件下，即在NaOH或吡啶，三乙胺，二甲苯胺等碱存在下反应。

NaOHCOOH+HOCOO

例：

SOCl2C2H5OHn-C6H13COOH3．酯交换反应

n-C6H13COCln-C6H13COOEt

ORCOR'+R\H+或R\RCOOR\+R'OH

R’=低沸点醇的烃基；R”=高沸点醇的烃基

●此法主要用于从一个低沸点醇的酯转变为高沸点醇的酯，也可用于二酯化合物的选择性水解 例：

Caclyet?H3COOCCOOCH3+2 HOCH2CH2OHHOH2CH2COOCCOOCH2CH2OH+2 CH3OH

13.10.4 酰胺的合成方法

1．羧酸铵盐脱水反应

RCOOH + NH3RCOONH4-H2O加热RCONH2

●该反应是可逆反应，反应中不断蒸发出水，使平衡右移，提高产率。 例：

COOHNH3COONH4?H2OCONH2

2．羧酸衍生物氨（胺）解

OORCX+++NH3R'NH2R\2RCNH2ORCNHR'ORCNHR\

●其中：X=Cl，Br，-OR，-OCOR

●碱性条件下，酰卤与胺作用，易发生反应

●酸酐与胺作用主要用于胺，尤其是芳香族伯，仲胺的酰化 例：

SOCl2PhNH22hPhCOOHPhCOClPhCONHPh

3．腈的控制水解

ORCNHClRCNH2

●腈水解时应注意控制条件，温度不能过高，以避免进一步水解成羧酸。 例：

ClCH2CNHClNHNCH2CNNCH2CONH2

13.11 胺和芳香重氮盐的合成

13.11.1 胺的合成方法

13.11.1.1氨和胺的烃基化

NH3RX或ROHRNH2RX或ROHR2NHRX或ROHR3N

●其中：R=脂肪烃基或环上有吸电子的芳基 例：抗疟药伯胺喹的合成

ONa2CO3Br(CH2)3CHCH3NH+Br145~150℃,2hOH3CH2C(HC)3NBrO

O(73%)O6-甲氨基-8-氨基喹啉/Na2CO3145~150℃,8h(93%)H3CH2C(HC)3NHNNMeOONH2NH2/H2O(80%)/EtOH△,6h

H3CH2C(HC)3HNHNNMeONNHO30%NaOH/THH3CH2C(HC)3NH2HNNMeO

13.11.1.2硝基化合物的还原：主要用于制备芳香伯胺

1．催化氢化还原法

H3CNO2H2NiH3CNH2

●注意：当分子中含有其它容易氢化的基团，如C=C等，不宜使用此法 例：强髓利尿药吡咯他尼（piretanide）中间体的合成

COOCH3H2,Raney NiCOOCH3O2NOPhSO2NCHN(CH3)2CH3OH,r.tH2NOPh(85%)SO2NCHN(CH3)2

2．化学还原法

NO2M+HA或LiAlH4NH2

●其中：M=Fe，Zn，Sn等

HA=HCl，H2SO4，CH3COOH等

LiAlH4：常用于还原脂肪族硝基化合物制备伯胺

●分子中若有-C=O，-CN，-X，-C=C，用M+HA还原，这些基团不受影响 例：消炎镇痛药苯噁咯芬（benzoxaprofen）中间体的合成

O2NCHCNCH3Fe / NH4Cl95℃, 1.5hH2NCHCNCH3(100%)

3．选择性还原

芳 环上有两个硝基的二硝基化合物，可用（NH4）2S，NH4HS，Na2S或Sn+HCl等还原剂，通过控制还原剂用量，选择还原其中一个硝基

NO2(NH4)2SNH2NO2NO2

●当不对称间二硝基苯衍生物还原时，优先还原邻位或对位硝基，取决于还原剂的类型和苯环上其它取代基的性质

CH3NO2(NH4)2S或Na2SNO2CH3NO2SnCl2+HClNO2NH2NO2H2S,NH4OHNO2OHNO2Na2S,NH4ClNO2CH3NO2(对位还原)NH2CH3NH2(邻位还原)NO2NH2NH2(邻位还原)NO2OHNH2(邻位还原)NO2

13.11.1.3 其它含氮化合物的还原

1 1.腈和脂的还原

RCNRCHNOHHRCH2NH2(伯胺)

● 其中：R=脂肪烃基或芳基

[H]=H2+Ni（Pt）（催化氢化） =LiAlH4 （化学还原）

例：维生素B6中间体的合成

CH2OCH3CNNClCH2OCH3CH2NH2NO2NH3CH2 / 5%Pd-C/H2O-HCl1-47*105Pa,25~30℃H2NH3C(78%)

HCOOHNHClH2 / 10%Pd-C(2.94~3.92)*106PaCOOHNHHHCl(83.2%)降压药雷米普利(ramipril)中间体

CNOH1)Na,(Et)2O2)HCl, r.tCHNH2HCl

2．酰胺的还原

ORCNH2OLiAlH4LiAlH4LiAlH4RCH2NH2(伯胺)RCNHR'ORCH2NHR'(仲胺)RCH2NR'R\(叔胺)RCNHR'R\

●其中：R，R’，R”=脂肪烃基或芳基 例：

OONOLiAlH4 / THF?,1~2hONO(100%)抗肿瘤药物三尖粉酯碱(harring-tonine)中间体

13.11.1.4 羰基还原胺化

ORCHO+ NH3+ NH3+ R'NH2HRCNHR'RCNHHRCNR'H2,NiH2,NiH2,NiRCH2NH2R'(伯胺)(仲烷基伯胺)RCR'ORCHNH2RCHRCH2NHR'(仲胺)

● 其中：R，R’=脂肪烃基或芳基

●酮的还原胺化可生成含仲烷基的伯胺，如用仲卤代烷胺化则往往得到消除产物烯烃

OHK2Cr2O7H+O1)NH32)H2,NiNH2

例：

CHO2+NH3H2 / NiCH2NHCH2

13.11.1.5 Gabried合成法：制备伯胺

OOONH3ONHOOH-RXONROH2OOH-RNH2+COONaCOONa

例：另见13.11.1.1 例

ONHOCH3CH2CH2BrOH-H2OOH-CH3CH2CH2NH2

13.11.1.6 Hoffmamn降解反应：制备比原料酰胺少一个碳原子的伯胺

OBr2RCNH2NaOHRNH2

●其中：R=≤C6脂肪烃基或芳基，碳数较高时，产率较低。

例：

ClFClFOCNH2aq.NaOH / NaOClBu4NBr+-ClFClFNH2(95%)

13.11.2 芳香重氮盐的制备及重氮盐的取代反应

13.11.2.1 芳香重氮盐的制备

NH2+NaNH2,HCl0-5℃N2ClNH2+NaNH2,H2SO40-5℃N2HSO4

13.11.2.2 Sandmeyer反应

+N2ClCuX+HXX

● 其中：X=Cl，Br

+N2ClCuCN,KCNCN

13.11.2.3 芳香重氮盐被氟，碘取代

+N2ClNaBF4加热F+N2ClKII

例：

NH21)NaNO2 /HCl / H2ON2+PF6-OMe

FOMe

OMe2)65%HPF6(97%)120℃(60%) 13.11.2.4 芳香重氮盐被羟基取代

+N2HSO4加热H2OOH

13.11.2.5 芳香重氮盐被氢取代

+N2Cl+ H3PO4H2O+ H3PO4 + N2 + HCl

● 这个反应在合成上非常重要，如利用-NH2或硝基的定位效应在苯环上引入其它基团，然后用此法把不需要的氨基或硝基从苯环上除去

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