片剂回收料储存时间验证风险评估

片剂回收料储存时间验证的风险评估

一、目的

运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定验证中的风险及相应CAPA措施，以确保片剂回收料储存时间证明方法具有有效性，能够保证片剂回收料不会产生污染与交叉污染。 二 、范围

评估包括验证过程中所涉及的人员操作、仪器、设备、关键设施、物料、相关规程和环境控制。据此，范围主要是： 1、验证相关人员的的规范操作及培训。

2、验证所涉及到的所有的检验仪器、取样器具等。 3、回收料的储存容器、密封情况及转运方式等。 4、验证所涉及的相关质量标准及规程。

5、验证过程的的环境的控制（如温湿度、尘粒、微生物等）。 三 .评估方法

进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

? 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 ? 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

? 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性进行评定等级的划分。

严重程度的评定等级表（S）

严重程度（S）的评定等级表 等级 严重程度 1 储存时间对片剂回收料质量不明显，使用回收料后，对产品质量影响不明显，可以忽略。 2 储存时间对片剂回收料质量不明显，但使用回收料后，可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。 3 储存时间对片剂回收料质量不明显，使用回收料后，可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。 4 储存时间使片剂回收料质量受到影响，使用回收料后，可能影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。 5 储存时间使片剂回收料质量受到严重影响，可能影响药品质量问题而使患者健康有较大损害。 发生的可能性的评定等级表（P）

发生的可能性的评定等级表（P） 等级 发生的可能性 1 发生可能性极低 2 很少发生 3 偶尔发生 4 极易发生 5 肯定会发生 可探测性的评定等级表（D）

可探测性的评定等级表（D） 等级 发生的可能性 1 2 3 4 5 发现的可能性高，通过普通检查即可识别 需要进一步检查才能识别 需进一步的识别，可发现，如通过专项的检测 发现性低，需通过全面检查可发现 现阶段无法发现，需通过长期稳定性试验发现 RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.

RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)

风险优先数量等级判定 测量范围1-125 RPN:风险优先数量等级判定 <9 严重性× 发生的可能性× 可探测性 9-36 >37 低 中 高 可采用原措施，不需制订新的措施 采取必要的措施，降低风险 制定措施消除或者降低风险至可接受水平

四.通过因果关系图（鱼骨图）找出影响片剂回收料储存时间验证效果的因素 1、片剂回收料储存时间验证的要求：目测标准、主药含量、溶出度、微生物污染水平、加入回收料对成品质量的影响情况。

2、片剂回收料的储存后的质量情况以及加入不同储存时间的回收料的成品质量情况

3、取样、检验过程涉及到的取样器具和检验仪器 4、片剂回收料所储存的环境 5、人员操作及培训

6、现在执行的相关质量标准及检验规程

片剂回收料因素 回收料存放容器、取样器具、检验仪器因素 片剂回收料质量情况 回收料存放容器、取样器具清洁状况 样品转运过程保护 加入回收料的 成品质量情况 检验仪器性能 片剂回收料储存 时间验证效果 取样规程 培训、考核 环境洁净度 检验规程 取样操作 检验操作 微生物污染 半成品、成品质量标准 人为因素 环境因素 标准因素

五.失效模式和效果分析（FMEA）

1、对影响片剂回收料储存时间验证效果的工艺参数FMEA 分析评估

影响片剂回收料储存时间验证效果的工艺参数FMEA 分析评估表 序号 风险项目 潜在失效影响 严重程度（S） 潜在失效原因 发生的可探可能性测性RPN （P） （D） CAPA实施措施 1、验证前确认检验仪器的相关验证情况，确保检验仪器处于验证合格期内； 2、检验操作开始前做好相关的准备工作 1、验证中使用指定的存放容器、取样器具； 2、使用前检查存放容器、取样器具处于清洁有效期内； 3、按相关规定存放、使用存放容器、取样器具。 1、验证前对员工进行培训； 2、实行取样监控。 1、验证前对员工进行培训； 2、加强样品标识管理； 3、严格按照检验SOP进行检验。 1、对验证使用的回收料进行检验，确保验证使用的回收料为质1 回收料存放容器、取样器具、检验仪器 检验仪器性能达不到要求。 5 1、检验仪器的验证不合格； 2、检验仪器使用前的相关准备工作5 （如清洁、预热、校准等）不到位。 1、存放容器、取样器具未定置，标识不明确； 2、存放容器、取样器具使用前超过清洁有效期 3、存放容器、取样器具存放、使用不当 未按取样SOP进行取样操作。 1、未按检验SOP进行检验。 2、检验样品混淆。 1、验证所使用的回收料为质量不合格回收料 3 75 1、存放容器、取样器具混用 2、存放容器、取样器具被污染 5 3 3 45 人员取样操作失败。 2 人员 人员检验操作失败。 片剂回收料 5 3 2 30 5 3 4 60 3 回收料质量不合格 5 3 4 60

2、验证过程时间较长，导致人员疏忽，没有使用验证规定的相应批次的回收料 量合格的回收料 2、在验证开始前，及验证过程中，对验证所使用的回收料的的管理进行规定，并加强验证所用回收料的的监控 1、制定合理的样品转运SOP，对样品转运过程中的保护措施进行详细规定 2、验证过程中加强对样品转运过程的监控 1、对加入回收料的产品根据质量标准进行全检 2、对加入不同储存时间的回收料的产品，按照质量标准进行全检，必要时进行稳定性考察，并根据检验情况进行对比分析，以确定储存时间对回收料质量及加入回收料的产品质量的影响。 1、加强HVAC系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保验证的顺利进行。 2、验证前，及验证过程中，加强回收料储存环境的监管。 取样标准按相关法律法规制定，加强员工培训。 1、验证前对相应的质量标准进回收料样品转运过程保护措施失效 5 1、样品转运保护措施不合理，导致样品质量受到影响 2、样品转运过程中没有按照相应的样品转运SOP进行操作 3 4 60 加入回收料的成品质量不合格 5 加入回收料后，产品质量受到影响 3 5 75 环境洁净度超标导致验证可能失败。 4 环境 微生物污染导致验证可能失败。 取样标准不具有代表性。 4 4 1、HVAC系统失效导致证失败。 3 2、验证过程时间较长，人员疏忽，模拟SOP中规定的回收料储存环境3 失败导致验证失败 取样标准未统一。 1、检验规程制定不规范，没有根据3 1 4 48 4 48 5 标准 5 2 5 30 25 检验规程可操作性不强 5

药典或相应的质量标准进行制定 2、检验方法没有经过验证 行确认，确保其根据最新药典或相应质量标准进行制定 2、QC需采用经验证的检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。 1、验证前确认半成品质量标准经过工艺验证确定 2、检查现行半成品及成品质量标准符合最新药典及相关质量标准 半成品及成品质量标准 5 1、半成品及成品质量标准没有及时根据最新药典或相关质量标准进行变更 2、半成品质量标准没有经过工艺验证确认 1 5 25

2、风险措施的实施： 序号 风险项目 潜在失效影响 CAPA实施措施 1、验证前确认检验仪器的相关验证情况，确保检验仪器处于验证合格期内； 2、检验操作开始前做好相关的准备工作 1、验证中使用指定的存放容器、取样器具； 2、使用前检查存放容器、取样器具处于清洁有效期内； 3、按相关规定存放、使用存放容器、取样器具。 未按取样SOP进行取样操作。 实施部门 责任人 完成日期 检验仪器性能达不到要求。 回收料存放容器、取样器具、检验仪器 1 1、存放容器、取样器具混用 2、存放容器、取样器具被污染 2 人员 人员取样操作失败。

人员检验操作失败。 1、未按检验SOP进行检验。 2、检验样品混淆。 1、对验证使用的回收料进行检验，确保验证使用的回收料为质量合格的回收料 2、在验证开始前，及验证过程中，对验证所使用的回收料的的管理进行规定，并加强验证所用回收料的的监控 1、制定合理的样品转运SOP，对样品转运过程中的保护措施进行详细规定 2、验证过程中加强对样品转运过程的监控 1、对加入回收料的产品根据质量标准进行全检 2、对加入不同储存时间的回收料的产品，按照质量标准进行全检，必要时进行稳定性考察，并根据检验情况进行对比分析，以确定储存时间对回收料质量及加入回收料的产品质量的影响。 1、加强HVAC系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保验证的顺利进行。 2、验证前，及验证过程中，加强回 回收料质量不合格 3 片剂回收料 回收料样品转运过程保护措施失效 加入回收料的成品质量不合格 环境洁净度超标导致验证可能失败。 4 环境 微生物污染导致验证可能失败。

收料储存环境的监管。 取样标准不具有代表性。 取样标准按相关法律法规制定，加强员工培训。 1、验证前对相应的质量标准进行确认，确保其根据最新药典或相应质量标准进行制定 2、QC需采用经验证的检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。 1、验证前确认半成品质量标准经过工艺验证确定 2、检查现行半成品及成品质量标准符合最新药典及相关质量标准 检验规程可操作性不强 5 标准 半成品及成品质量标准 3、对中/高风险项目的重新评估

改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。见下表：

对影响清洁验证效果的中/高风险项目采取CAPA措施后重新评估表

严重程度（S） 发生的可探测可能性性（D） （P） 序号 风险项目 回收料存放容器、取样器具、检验仪器 潜在失效影响 潜在失效原因 CAPA实施措施 RPN 1 检验仪器性能达不到要求。 5 1、验证前确认检验仪器的相关2、检验仪器的验证不合格； 验证情况，确保检验仪器处于验2、检验仪器使用前的相关准备工作证合格期内； （如清洁、预热、校准等）不到位。 2、检验操作开始前做好相关的准备工作 3 2 30

1、存放容器、取样器具混用 2、存放容器、取样器具被污染 人员取样操作失败。 2 人员 人员检验操作失败。 5 3、存放容器、取样器具未定置，标识不明确； 4、存放容器、取样器具使用前超过清洁有效期 3、存放容器、取样器具存放、使用不当 未按取样SOP进行取样操作。 2、未按检验SOP进行检验。 2、检验样品混淆。 1、验证所使用的回收料为质量不合格回收料 2、验证过程时间较长，导致人员疏忽，没有使用验证规定的相应批次的回收料 1、验证中使用指定的存放容器、取样器具； 2、使用前检查存放容器、取样器具处于清洁有效期内； 3、按相关规定存放、使用存放容器、取样器具。 未按取样SOP进行取样操作。 1、未按检验SOP进行检验。 2、检验样品混淆。 1、对验证使用的回收料进行检验，确保验证使用的回收料为质量合格的回收料 2、在验证开始前，及验证过程中，对验证所使用的回收料的的管理进行规定，并加强验证所用回收料的的监控 1、制定合理的样品转运SOP，对样品转运过程中的保护措施进行详细规定 2、验证过程中加强对样品转运过程的监控 2 2 20 5 5 2 2 1 2 10 20 回收料质量不合格 5 2 2 20 3 片剂回收料 回收料样品转运过程保护措施失效 5 1、样品转运保护措施不合理，导致样品质量受到影响 2、样品转运过程中没有按照相应的样品转运SOP进行操作 2 2 20 加入回收料的成品质量不合格 5 1、对加入回收料的产品根据质量标准进行全检 加入回收料后，产品质量受到影响 2、对加入不同储存时间的回收料的产品，按照质量标准进行全检，必要时进行稳定性考察，并2 3 30

根据检验情况进行对比分析，以确定储存时间对回收料质量及加入回收料的产品质量的影响。 环境洁净度超标导致验证可能失败。 4 环境 微生物污染导致验证可能失败。 取样标准不具有代表性。 4 1、加强HVAC系统的维护保养工1、HVAC系统失效导致证失败。 作，验证前予以确认，确保验证2、验证过程时间较长，人员疏忽，的顺利进行。 模拟SOP中规定的回收料储存环境2、验证前，及验证过程中，加失败导致验证失败 强回收料储存环境的监管。 取样标准未统一。 取样标准按相关法律法规制定，加强员工培训。 1、验证前对相应的质量标准进行确认，确保其根据最新药典或相应质量标准进行制定 2、QC需采用经验证的检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。 1、验证前确认半成品质量标准经过工艺验证确定 2、检查现行半成品及成品质量标准符合最新药典及相关质量标准 2 2 16 4 2 2 16 5 2 1 10 检验规程可操作性不强 5 5 标准 1、检验规程制定不规范，没有根据药典或相应的质量标准进行制定 2、检验方法没有经过验证 1 3 15 半成品及成品质量标准 5 1、半成品及成品质量标准没有及时根据最新药典或相关质量标准进行变更 2、半成品质量标准没有经过工艺验证确认 1 2 10

六．本次风险评估结论：

影响清洁验证效果的主要中高风险点存在于：

1、片剂回收料的储存后的质量情况以及加入不同储存时间的回收料的成品质量情况

3、取样、检验过程涉及到的取样器具和检验仪器 4、片剂回收料所储存的环境 5、人员操作及培训

6、现在执行的相关质量标准及检验规程 在清洁验证中应作为检查监控的重点，将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在验证方案及报告中检查记录。

对所有已知的风险均应采取针对性的CAPA措施：硬件方面，从空调系统、回收料储存容器、取样器具、检验仪器来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照相关法律法规及相关行业资料来科学制订检验标准，系统制订相关SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，并对回收料及加入回收料产品的进行全面检验并对比分析，以降低片剂回收料储存时间验证中的风险。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/iucr.html