新产品调研之泮托拉唑

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新产品调研之泮托拉唑

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一、概况

泮托拉唑钠是在奥美拉唑的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc?），至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,,是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂,主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎. 同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。

泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末.市场主要是注射用泮托 拉唑钠粉针,肠溶片和肠溶胶囊. 。

1、制剂情况

【商品名】 【通用名】 【申请号】 【活性成份】 【批准日期】 【公 司】 【化学类型】 【制剂规格】 【给药方式】 Pantoloc 泮托拉唑钠 20-987 Pantoprazole Sodium 2000-2-2 WYETH AYERST LABS NME 40mg 注射 美国FDA 2、 原料药情况

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【原料药名称】Pantoprazole Sodium 【中文名称】泮托拉唑钠 【CAS登记号】138786-67-1 【结构式】

【化学名称】5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯

并咪唑钠一水合物。

【分子式】C16H14F2N3NaO4S·H2O 【分子量】423.38 3、 制剂处方资料

【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

辅料为：甘露醇、依地酸二钠。 3.1适应证和用途

适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。 3.2药理毒理

药理作用:泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。 毒理研究

遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏DNA共价结合试验结果难以判断。Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试

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验(UDS)、AS52/GPT哺乳动物细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞胸腺嘧啶激酶突变试验及体内大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。 生殖毒性：雄性大鼠经口给予泮托拉唑500mg/kg/d(按体表面积折算为临床推荐口服剂量的98倍），雌性大鼠经口给予泮托拉唑450mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的88倍）时，生育力及生殖行为未见明显异常。 大鼠静脉给予泮托拉唑20mg/kg/d(按体表面积折算为临床推荐口服剂量的4倍），家兔静脉给予泮托拉唑15mg/kg/d(按体表面积折算为临床推荐口服剂量的6倍），对生育力和胎仔均未见明显损害。泮托拉唑及其代谢产物可以从家兔乳汁中分泌。 致癌性：SD大鼠连续 24 个月经口给予泮托拉唑0.5-200mg/kg/d，胃底出现剂量依赖性的肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。当剂量为50和200mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的10和40倍）时，前胃出现良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌。泮托拉唑还导致极少数大鼠出现胃肠道肿瘤，包括50mg/kg/d剂量时偶尔出现十二指肠腺癌，以及200mg/kg/d剂量时胃底出现良性息肉和腺癌。泮托拉唑给药剂量0.5 -200mg/kg/d时，大鼠剂量依赖性地出现肝细胞腺瘤和肝癌，200mg/kg/d剂量还可使大鼠甲状腺囊泡细胞瘤和囊泡细胞癌的发生率增加。SD大鼠6个月和12个月的毒性研究中也偶见肝细胞腺瘤和肝癌。Fischer344大鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-50mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的1-10倍），胃底剂量依赖性出现肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。但该试验的剂量选择不足以支持对泮托拉唑潜在致癌性的充分评价。B6C3F1小鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-150mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的0.5-15倍），同样出现胃底肠嗜铬样细胞增生；雌鼠在150mg/kg/d剂量时，肝细胞腺瘤和肝癌的发生率升高。

上述啮齿类动物的致癌性研究结果提示本品具有一定的致癌性，但此结果与临床的相关性尚不清楚。 3.3药代动力学

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本品具有较高的生物利用度，静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1.2。约80%静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延缓清除。T1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。 3.4剂量和给药方法

静脉滴注。一次40~80mg，每日1～2次，临用前将10ml 0.9%氯化钠注射液注入冻干粉小瓶内，将溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100~250ml中稀释后供静脉滴注。静脉滴注，要求15～60分钟内滴完。

本品溶解和稀释后必须在4小时内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释。

3.5剂型和规格

40mg（按C16H15F2N3O4S计算） 3.6禁忌证

1、对本品过敏者禁用； 2、妊娠期与哺乳期妇女禁用 3.7警告和注意事项

1、本品抑制胃酸分泌的作用强，时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它抗酸剂或抑酸剂。为防止抑酸过度，在一般消化性溃疡等病时，不建议大剂量长期应用（卓-艾综合征例外）。

2、肾功能受损者不须调整剂量；肝功能受损者需要酌情减量。 3、治疗溃疡时应排除胃癌后才能使用本品，以免延误诊断和治疗。 3.8不良反应

偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、肌肉疼痛等症状。大剂量使用时可出现心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。 3.9药物相互作用

本品与肝脏细胞色素P450酶的亲和力较低，并有Ⅱ期代谢的途径，因而与通过细胞色素P450酶系代谢的其他药物相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少。 二、 产品国内外注册情况

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1、国际注册

泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc?），至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,,美国FDA于2000年2月2日批准上市,用于治疗食道反流等 2、国内注册

泮托拉唑在国内由辽宁沈阳东宇药业于1999年最早上市，商品名为泰美尼克。由华威医药开发并与江苏正大天晴药业股份有限公司共同申报临床的3.1l类新药“左旋泮托拉唑钠及注射用左旋泮托拉唑钠”日前已全国第1家取得SFDA颁发的药物临床试验批文。

药品名称 注射用左旋泮托拉唑钠 注射用左旋泮托拉唑钠 注射用左旋泮托拉唑钠 泮托拉唑肠溶片 泮托拉唑钠肠溶片 泮托拉唑镁肠溶片 注射用泮托拉唑钠 注射用左旋泮托拉唑钠 注射用泮托拉唑钠 注射用左旋泮托拉唑钠

申请类型 新药 补充申请 补充申请 进口 进口 进口 补充申请 新药 复审 新药 企业名称 陕西合成药业有限公司 湖北荷普药业股份有限公司 海南中化联合制药工业股份有限公司 阿拉宾度制药有限公司 上海诺华贸易有限公司 武田药品（中国）有限公司 杭州澳亚生物技术有限公司 海南卫康制药（潜山）有限公司 中国海洋大学兰太药业有限责任公 江苏奥赛康药业有限公司 申请日期 2012.10.30 2012.09.26 2012.09.24 2012.09.17 2012.08.15 2012.08.15 2012.08.08 2012.06.27 2012.06.05 2012.08.26 状态 在审评 制证完毕－已发批件 制证完毕－已发批件 在审评 制证完毕－已发批件 在审评 制证完毕－已发批件 在审评 制证完毕－已发批件 在审评 三、市场情况 1、销售数据

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埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。2004～2007年，连续4年在全球处方药市场保持着160亿～180亿美元的市场规模。

泮托拉唑钠在 2005 年全球畅销药物销售中名列第 14 位, 2006 年全球销售额达 36.21 亿美元. 2005年，样本医院泮托拉唑用药金额为1.5亿元；2012年，用药金额达到最高8.9亿元，比上一年增长12.4%。近7年增长近5.7倍，其复合增长率为28.1%，呈现出良好的增长性。 四、知识产权状况 1、专利情况： 1.1国外专利 专利名称 1.2 国内专利情况

专利号 CN01819379.X CN200480012129.9 专利名称 申请人 申请日 2001.11.17 专利到期日 化合物专利 产品专利 泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 泮托拉唑钠冻干粉针剂 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法 泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 奥坦纳医药公司 奥坦纳医药公司 20040507 CN201210442823.0 南京正宽医药科技有限公司; 成都天台山制药有限公司; 石家庄市华新药业有限责任公司; 湖北济生医药有限公司 杭州赛利药物研究所有限公司;海南普利制药股份有限公司;浙江普利药业有限公司 6 / 10 20121107 20130509 CN201310167087.7 CN201210592375.2 CN201210012312.5 CN201310057017.6 20121227 20120116 20130225

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CN201210115406.5 CN201310481775.0 CN201310263322.0 CN201110030916.8 CN201310093503.3 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针 注射用泮托拉唑钠组合物 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法 一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法 泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 泮托拉唑盐晶型及其制备方法 上海腾瑞制药有限公司 海南卫康制药(潜山)有限公司; 海南卫康制药(潜山)有限公司; 海南锦瑞制药股份有限公司 海南中化联合制药工业股份有限公司; 扬子江药业集团有限公司; 20120418 20131015 20130627 20110128 20130322 CN201210394843.5 20121017 CN200510023469.8 CN201210188672.0 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 杭州中美华东制药有限公司 20050120 20120611 CN201210306449.1 一种泮托拉唑化合物、浙江磐谷药源有限公司 制备方法及其药物制剂 一种左旋泮托拉唑盐水合物肠溶片及其制备方法 一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 泮托拉唑钠肠溶片组合物及其制备方法 一种以泮托拉唑钠为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法 一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物 用于制备泮托拉唑(pantoprazole)的方法 高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法 注射用左旋泮托拉唑钠组合物及其制备方法 沈阳双鼎制药有限公司; 20120824 CN201310126580.4 20130412 CN201410207157.1 CN201310083930.3 CN200910077100.3 广东华南药业集团有限公司 辽宁诺维诺制药股份有限公司; 北京利乐生制药科技有限公司 湖北济生医药有限公司; 艾塔那法玛公司 广东华南药业集团有限公司 山东罗欣药业股份有限公司; 20140516 20130315 20090120 CN201310014961.3 CN200380104409.8 CN201210093607.X 20130116 20031203 20120331 20130522 CN201310190737.X 7 / 10

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CN201210000431.9 CN201210416162.4 CN201310472625.3 CN201210355753.5 一种泮托拉唑光学对映体的精制方法 一种泮托拉唑钠的制备方法 泮托拉唑钠的晶体及其制备方法 改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法 一种(S)-泮托拉唑钠二水合物及其制备方法 陕西合成药业有限公司 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司; 寿光富康制药有限公司 湖南赛隆药业有限公司; 20120104 20121026 20131011 20120921 CN201310096327.9 广东华南药业集团有限公司; 20130323 专利情况分析：

1、在中国有制剂和组合物专利。 2、进口情况 ：制剂国内有进口。

3、行政保护：其粉针剂于1998年12月30日在我国获得行政保护。 五、合成方法 常规液相合成。

F2HCOOHOCH3OCH3SOCl2ClOCH3OCH3.HClHNNSHF2HCOHNSNNOCH3OCH3NaOHNaClOF2HCONaONSNNOCH3OCH3

六、同类药物优势比较

消化性溃疡是一种常见的消化系统慢性病，该病具有诊治容易、易反复发作的特点。当前，治疗消化性溃疡的药物种类越来越多，主要有质子泵抑制剂、抗酸药、胃黏膜保护剂、H2受体阻断剂及中成药。其中，质子泵抑制剂是目前临床上抑酸作用最强、疗效最好的一类药物.同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件

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下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。

八、产品调研总结（申报、市场、专利风险） 1.第3代PPI代表药物

消化系统用药的销售额位居各种药品类别的前三位，其中治疗消化性溃疡的药品比例最大，而在消化性溃疡治疗药品的销售总额中，PPI 的市场份额又已高达54%以上。PPI抑制剂在消化性疾病指南中胃食管反流病(GERD)和H.pylori感染根除等多个疾病治疗方案中均有推荐，已经成为临床一线使用的治疗消化性溃疡的药品，显示出强大的竞争优势，市场前景值得期待。 2.更好的选择性

泮托拉唑在吡啶环4位上去甲基，其与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更准确，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，对H+、K+-ATP酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。在的较低pH时发挥作用，高pH时不活化，按需起效。 泮托拉唑钠口服及注射剂型均为国家乙类医保，这将为未来上市的注射用泮托拉唑钠提供强有力的支持。

疗效好，合成难度不大，技术风险相对较小。

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