FAK与肿瘤关系的研究进展

研究进展

医学研究杂志２００９年９月第３８卷第９期

特别关注

ＦＡＫ与肿瘤关系的研究进展

刘小利

随着对肿瘤分子生物学水平研究的逐步深入，人们逐渐认识到，酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展密切相关，酪氨酸激酶活性过高或过度磷酸化，激活下游信号途径，导致细胞过度增生、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。黏着斑激酶（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅ—

ｓｉｏｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）是近几年备受关注的一种非受体

酪氨酸激酶，在多种肿瘤中均有表达，ＦＡＫ参与细胞的增生、迁移和存活，与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。

一、ＦＡＫ结构特征

１９９２年，Ｈａｎｋｓ等从ｖ—ｓｒｃ转染的鸡胚成纤维细胞中克隆鉴定出来ＦＡＫ，因其与细胞黏附功能密切相关，故命名为黏着斑激酶。ＦＡＫ在进化上高度保守，在果蝇、斑马鱼、鸟、鼠、非洲蟾蜍、人类中均有表达，由ｃＤＮＡ推导的蛋白质顺序发现，各种生物来源的ＦＡＫ的同源性大于９０％。编码人的ＦＡＫ基因定位于８ｑ２４，ｃＤＮＡ全长４２８５ｂｐ，编码１０２８个氨基酸，相对分子质量为１２５ｋＤａ。蛋白质结构由３个功能区域组成，即Ｎ端区、激酶区和Ｃ端区。每个区域包含大约４００个氨基酸残基。Ｎ端功能域包括１—３８９位氨基酸，含有同整合素８亚单位、细胞骨架蛋白和信号转导蛋白结合的位点；激酶区也叫催化功能域，指３９０—６５０位氨基酸区域，其氨基酸序列高度保守用以使相应蛋白的氨基酸残基磷酸化，如ＳＲＣ、Ｐ１３Ｋ、ＣＡＳ和ＧＲＢ２等蛋白；Ｃ端区指６５１～１０２８位氨基酸，含２个富含脯氨酸的区域，可与目标蛋白的ＳＨ３结合用以介导蛋白质之间的信号传导。ｃ端第８５６—１０１２位氨基酸构成一个黏着斑定位区域（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，ＦＡＴ），是将ＦＡＫ黏附到黏着斑

（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｐｌａｑｕｅｓ，ＦＡＰ）功能域…。ＦＡＫ有６

个可以被磷酸化的酪氨酸位点Ｔｙｒ３９７、Ｔｙｌ４０７、Ｔｙｒ５７６、Ｔｙｒ５７７、Ｔｙｒ８６１和Ｔｙｒ９２５。Ｔｙｒ３９７、ＴｙＴ４０７位于氨基端，Ｔｙ巧７６、Ｔｙｒ５７７位于激酶区的活化环内，

作者单位：５２４０２３湛江，广东医学院附属医院儿科通讯作者：陈１３玲，电子信箱：ｃｒｌ３１９＠ｙａｈｏｏ．ｔｏｍ．ｃｎ

万方数据

陈日玲

Ｔｙｒ８６１和Ｔｙｒ９２５位于羧基端。这些区域均为ＦＡＫ发挥信号转导功能的关键部位，其中，Ｔｙｒ９２５是Ｓｒｅ的特异性磷酸化位点¨’。无催化活性的羧基端即黏着斑相关非激酶（ＦＡＫ

ｒｅｌａｔｅｄ

ｎｏｎｋｉｎａｓｅ，ＦＲＮＫ）可在

多种细胞中自主表达，ＦＲＮＫ可抑制ＦＡＫ参与黏着斑形成及ＦＡＫ参与的信号转导途径，是激酶活性的负性调节区域¨１。

二、ＦＡＫ的功能

ＦＡＫ是一个多功能的非受体酪氨酸激酶，在细胞间及细胞与细胞外基质黏附中起关键作用，同时与胚胎发育、细胞生存、细胞周期调控、细胞增生、凋亡、迁移、侵袭及肿瘤转移等密切相关Ｈ山１。ＦＡＫ主要通过其多个位点的酪氨酸、丝氨酸、赖氨酸等的磷酸化与含有ＳＨ２或ＳＨ３结构域的蛋白质接合，通过整合素、

ＦＡＫ／Ｓｒｃ／ｐ１３０ＣＡＳ／ＪＮＫ、ＦＡＫ／Ｐ１３Ｋ、ＦＡＫ—ＲＯＣＫ／

ＲｈｏＡ等多条信号通路广泛参与细胞的多种生物学过程，并参与肿瘤的发生、发展、侵袭与转移…。

三、ＦＡＫ的磷酸化和激活

ＦＡＫ能被整合素磷酸化而激活，从而激活一系列下游信号分子如Ｓｒｃ家族ＰＴＫｓ、ｓｈｅ、Ｇｒｂ２、ＰＩｓＫ和桩蛋白，最终导致细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）活化，从而促进细胞增生、迁移或抑制细胞凋亡¨。。ＦＡＫ通过其多个位点的酪氨酸、丝氨酸、赖氨酸磷酸化与含有Ｓｒｃ同源序列２（ＳＨ２）或Ｓｒｃ同源序列３（ＳＨ３）

结构域的蛋白质结合，介导整合素、ＦＡＫ／Ｓｒｅ、ＦＡＫ／

ＪＡＫ／ＦＡＫ／Ｒｈｏ及ＦＡＫ／Ｐ１３Ｋ等多条信号转导通路。ＦＡＫ分子中有多个酪氨酸残基可被磷酸化，其磷酸化程度随整合蛋白在细胞表面聚合而升高一１。ＦＡＫ被激活时磷酸化氨基酸作为与含ＳＨ２结构域蛋白相结合的位点。ＦＡＫ氨基端和催化功能域连接处为Ｔｙｒ３９７，是自身磷酸化和酪氨酸的磷酸化、去磷酸化部位。磷酸化的酪氨酸残基以及它周围的氨基酸残基能与Ｓｒｃ癌基因家族的ＳＨ２结构域相结合。Ｓｒｅ与ＦＡＫ结合后能够相互激活，使ＦＡＫ完全活化，活化的

ＦＡＫ通过ｐａｘｉｌｌｉｎ、Ｇｒｂ２ＣａｓＰＩ一３Ｋ及ＳＴＡＴ等与信号转导有关的分子，激活多条信号转导通路‘１０，ｔ１］。从

５

研究进展

耪别关注

而参加细胞分化、增生、伸展和迁移，以及肿瘤的侵袭和转移等。ＦＡＫ还有两个脯氨酸富集区，可与含ＳＨ３结构域的蛋白相结合。ＦＡＫ通过这两种方式与许多调节细胞活动的信号分子有相互作用。因此，ＦＡＫ被认为是整合素依赖性信号转导通路的基础分子，在整合素介导的信号转导通路中起着关键作用¨２’１“。

四、ＦＡＫ与肿瘤

１．ＦＡＫ促进肿瘤细胞增生：很多体外实验证明，整合素受体以及其相关信号分子如整合素连接激酶（ＩＬＫ）、黏着斑激酶（ＦＡＫ）和Ｓｒｃ酪氨酸激酶家族，均能促进肿瘤细胞增生。ＨｉｃｈａｍＬａｈｌｏｕ等用Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ重组系统，在多瘤病毒Ｔ细胞介导的转基因鼠乳腺癌模型中去除乳腺上皮的ｐ１整合素，能明显抑制肿瘤的发生。在初期乳腺癌细胞中去除Ｂｌ整合素的表达，肿瘤生长呈明显抑制。对于无Ｂ１整合素表达的乳腺癌细胞用分子和生物技术研究表明，肿瘤细胞的增生抑制与ＦＡＫ磷酸化的减少有关。ＦＡＫ能调节整合素介导的细胞黏附与迁移，控制细胞的增生与生存。正常情况下，整合素受体与胞外基质的结合导致Ｓｒｃ快速活化和ＦＡＫ酪基酸磷酸化。反之，ＦＡＫ可磷酸化下游底物，如桩蛋白、酪氨酸残基，以及促进支架蛋白如ｐ１３０ｃｒｋ相关性底物的聚集。

２．ＦＡＫ抑制肿瘤细胞凋亡：正常的上皮和内皮细胞从细胞外基质脱离时，会以一种失巢凋亡的形式发生凋亡，而肿瘤细胞不会发生失巢凋亡。现在认为整合素和ＦＡＫ调控失巢凋亡，ＦＡＫ的激活与Ｔｙｒ３９７对肿瘤细胞抑制失巢凋亡是必需的。Ｌ

Ｏｌｉｖｅｉｒａ—

Ｆｅｒｒｅｒ。Ｊ

Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ等¨４’证实，通过抑制ＦＡＫ、Ｓｒｃ、

ＡＫＴ的磷酸化，可促进内皮细胞和神经角质瘤细胞的凋亡。

３．ＦＡＫ与肿瘤血管生成：血管的形成对恶性肿瘤的发展很重要，血管的生成需要内皮细胞的生长、增生和迁移。研究认为，ＦＡＫ在血管形成中起作用。

ＳＫＭｉｔｒａ。Ｄ

Ｍｉｋｏｌｏｎ等研究表明，晚期癌中存在ＦＡＫ

的高表达，但是在进行性肿瘤中ＦＡＫ的信号作用还不明确。在乳腺癌中抑制ＦＡＫ活性导致ＦＡＫ

Ｙ９２５

磷酸化降低、Ｇｒｂ受体蛋白与ＦＡＫ结合减少以及ＭＡＰＫ信号的减弱。ＦＡＫ—Ｇｒｂ２一ＭＡＰＫ连接的减少并不影响４Ｔ１细胞的增生和生存，但是通过抑制ＦＡＫ，可减少血管内皮生长因子的表达并且在小鼠中产生无血管小肿瘤。用Ｓｒｃ转化无ＦＡＫ的成纤维细胞显示，点突变影响ＦＡＫ催化活性或者Ｙ９２５磷酸化削弱ＦＡＫ促进ＭＡＰＫ和ＶＥＧＦ介导的肿瘤增长，表

６

万方数据

ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｓｅｐ２００９，Ｙ０１．３８Ｎｏ．９

明ＦＡＫ—Ｇｒｂ２一ＭＡＰＫ的连接在促进血管发生中起重要作用。在肿瘤发展过程中，ＦＡＫ可以促进ＭＡＰＫ介导的血管生成。

４．ＦＡＫ与肿瘤的侵袭和转移：细胞迁移是肿瘤转移的重要过程。Ｑ

Ｓｈｉ，Ｓ

Ｂａｏ等研究发现，在恶性

神经角质瘤中，ＦＡＫ及整合素连接激酶的表达与肿瘤的侵袭和转移有关。通过下调ＦＡＫ及整合素连接激酶的表达，可减少富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（ＳＰＡＲＣ）介导ＡＫＴ活化，从而减少肿瘤侵袭和转移。Ｓ

ＶａｎＳｌａｍｂｒｏｕｃｋ，Ｃ

Ｇｒｉｊｅｌｍｏ等研究证实，ＦＡＫ

Ｔｙｒ３９７、Ｔｙｒ５７６、Ｔｙｒ８６１位点的活化和磷酸化可促进结肠癌的侵袭和转移。

５．ＦＡＫ与肿瘤的复发：Ｐ

ｄｅ

Ｈｅｅｒ等研究表明，肿

瘤的侵袭转移与蛋白酪氨酸激酶ＦＡＫ和Ｓｒｃ与受体蛋白桩蛋白的联系有关。高水平的ＦＡＫ，Ｓｃｒ和桩蛋白可能增加结肠直肠癌细胞的侵袭转移能力。通过免疫组化法研究肿瘤恶化过程中ＦＡＫ，Ｓｒｃ和桩蛋白的表达水平作为评估临床意义的因素。实验设计：通过随访，用免疫组化法研究１０４例结直肠癌样本中ＦＡＫ，Ｓｃｒ和桩蛋白与疾病进展的关系。在６８例有肝转移的结直肠癌中定量ＦＡＫ，Ｓｃｒ和桩蛋白水平。结果：ＦＡＫ和桩蛋白各自的表达对肿瘤的复发无显著影响（Ｐ＝０．０９和Ｐ＝０．８９）。Ｓｒｃ的表达与肿瘤的复发相关（Ｐ＝０．０３）。高表达ＦＡＫ及Ｓｒｃ的肿瘤的复发时间明显缩短（Ｐ＝０．００４，风险指数２．９８，９５％可信区间为１．１４—６．３１）。在有或无肝转移的结直肠癌中ＦＡＫ，Ｓｒｃ和桩蛋白的表达水平相当（Ｐ值分别为０．６７，０．２８，０．３４）。结论：高水平的ＦＡＫ和Ｓｒｃ是结直肠癌复发的预见因素。

五、ＦＡＫ与抑癌基因

ＶＭＧｏｌｕｂｏｖｓｋａｙａ，Ｒ

Ｆｉｎｃｈ等研究表明，在肿瘤

形成中Ｐ５３可调节ＦＡＫ的表达。在人类多种肿瘤中存在ＦＡＫｍＲＮＡ和蛋白水平的高表达，ＦＡＫ是肿瘤发生的重要标志。ＦＡＫ是细胞黏附、运动、转移和生存的关键调节因子。进一步研究表明，在体外Ｐ５３可抑制ＦＡＫ启动子活性。在体内，通过染色质免疫沉淀法Ｐ５３能结合到ＦＡＫ启动子的染色质区域。通过腺病毒过表达Ｐ５３下调ＦＡＫｍＲＮＡ与蛋白表达。用质粒导入Ｐ５３（一／一）ＨＣＴ细胞突变型Ｉ：＇５３，包括

Ｐ５３

ＤＮＡ结合域（Ｒ１７５Ｈ，ｐ５３Ｒ２４８Ｗ

ａｎｄＲ２７３Ｈ）

突变，结果显示突变型Ｐ５３不能与ＦＡＫ启动子结合，也不能抑制其活性。分析乳腺癌和结肠癌中Ｐ５３突变和ＦＡＫ的表达，表明较之含野生型Ｐ５３的肿瘤，含

研究进展

医学研究杂志２００９年９月第３８卷第９期

突变型Ｐ５３的肿瘤高表达ＦＡＫ。肿瘤ＤＮＡ结合域的错义突变增加ＦＡＫ启动子的活性。

六、ＦＡＫ抑制剂

胃肠道间质瘤存在Ｃ—ＫＩＴ的突变，Ｃ—ＫＩＴ抑制剂伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤的一线药物，但是一部分Ｃ—ＫＩＴ突变存在伊马替尼耐药。ＫａｚｕｆｕｍｉＳａｋｕｒａｍａ等将各种ｃ—ＫＩＴ突变变异体导人鼠淋巴细胞来源的Ｂａ／Ｆ３细胞，分别在体内外检测用伊马替尼或ＦＡＫ抑制剂（ＴＡＥ２２６）抗肿瘤效果。在体外研究及体内试验中，外显子１１（ＫＩＴ如“”９－５６０）对伊马替尼高度敏感，但是外显子１７（ＫＩＴ８２“’ｐ）对伊马替尼明显耐药。在伊马替尼作用下，ＫＩＴ８２０Ｔ”细胞中ＦＡＫ及ＡＫＴ依然有活性，表明ＦＡＫ可能与伊马替尼耐药细胞的生存有关。用ＴＡＥ２２６抑制ＦＡＫ活性，在各种Ｃ—ＫＩＴ突变肿瘤细胞中，均可观测到细胞生长明显抑制及凋亡增加。口服ＴＡＥ２２６可明显抑制裸鼠ＫＩＴ”””异种移植物。从而得出以下结论，ｃ—ＫＩＴ外显子１７处的突变对伊马替尼耐药，并且有ＦＡＫ及下游信号的活性。ＦＡＫ靶向治疗是伊马替尼耐药胃肠道间质瘤新的治疗策略。

七、ＦＡＫ与白血病

Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ

Ｒｅｃｈｅｒ等研究了６０例急性髓系白血

病，其中有２５例（４２％）检测出有ＦＡＫｍＲＮＡ和蛋白表达。ＣＤ３４＋急性髓系白血病细胞中有４６％表达ＦＡＫ。ＦＡＫ在正常的ＣＤ３４＋细胞中无表达。然而，ＦＡＫ家族的ＰＹＫ２在正常和髓系白血病细胞中均有表达。Ｔｙｒ３９７磷酸化是ＦＡＫ活化的重要一步。ＦＡＫ的表达与Ｔｙｒ８８１位点上的ＰＹＫ２磷酸化相关，Ｔｙｒ８８１是ＰＹＫ２发挥细胞迁移功能的关键位点。表达ＦＡＫ的急性髓系白血病细胞对柔红霉素有明显的高迁移活性及耐药性。在ＦＡＫ阳性表达的ＫＧｌ细胞中，通过ｓｉＲＮＡ技术，证明细胞存在迁移活性及耐药性。然而，ＦＡＫ阴性表达的急性髓系白血病细胞与纤维粘连蛋白的结合可有效逃避柔红霉素的杀伤作用，表明细胞黏附介导的耐药不是由ＦＡＫ介导。通过回顾对照队列研究表明ＦＡＫ的表达的原始细胞的增加，早期死亡及低生存率有关。大约一半的急性髓系白血病有ＦＡＫ的异常表达和激活，ＦＡＫ可能与急性髓系白血病细胞骨髓到外周血的循环有关。ＬｙｄｉａＣａｍｐｏｓ等从基因组后基因组起源研究了ＦＡＫ在以

下７种细胞株中的表达水平：Ｋ５６２，Ｕ９３７，ＫＧＩａ，ＨＬ６０，Ｊｕｒｋａｔ，Ａ５４９，Ｍ４Ｂｅｕ。用标准核型和细胞发生的分子水平检测手段如Ｍ—ＦＩＳＨ，ＦＩＳＨ和比较基

万方数据

特别关注

因组杂交研究８号染色体的异常和双微染色体编码基因组片段。用实时定量ＲＴ—ＰＣＲ技术研究ＦＡＫｍＲＮＡ表达水平及用免疫组化和蛋白质印迹研究其蛋白表达水平。除了Ｊｕｒｋａｔ细胞，其余细胞的核型显示有复杂修饰。用ＦＩＳＨ和Ｍ—ＦＩＳＨ精确鉴别每个基因组的染色体起源，用ＣＧＨ显示编码染色体ＤＮＡ的量以此鉴别它们的染色体起源。结果如下：在ＨＬ６０和Ｕ９３７细胞中没有观察有ＲＴ—ＰＣＲ产物。ＰＣＲ结果与蛋白免疫印记结果具有一致性。ＫＧＩａ细胞中ＦＡＫ的过表达可能起源于染色体，而在Ｋ５６２和Ａ５４９细胞中可能转录与后转录水平有关，而与８号染色体的异常无关。在造血过程中可观察到ＦＡＫ基因的失调，这可能与白血病的生成有关。

八、展

望

综上所述，ＦＡＫ的过表达与磷酸化与肿瘤的发生、发展、增生、迁移、复发以及侵袭转移及临床预后密切相关。ＦＡＫ可能是各种肿瘤发生和进展的共同通路。ＦＡＫ可能作为临床判断肿瘤侵袭及预后的标志。以ＦＡＫ及其介导的信号转导通路为靶点的分子水平的治疗可能会是以后新的研究思路。

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研究进展

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人类乳头状瘤病毒和子宫颈癌疫苗

沈芳华

古

娜

孙薇薇刘丽

一、ＨＰＶ的有关研究

１．ＨＰＶ分子生物学和生命周期：ＨＰＶ国际病毒分类协会把其归为乳头病毒属的一员。现已鉴定出１２０种基因型，至少有８５种基因序列已完全测定。它是一类显示高度的宿主特异和亲和力的无包膜小型双链环状ＤＮＡ病毒。由核心和蛋白衣壳组成，衣壳由主要衣壳蛋白（Ｌ。）和次要衣壳蛋白（Ｌ：）组成。重要区域包括：早期区域（Ｅ），晚期区域（Ｌ）和长控制区域（ＬＣＲ）也叫上游调节区（ＵＲＲ）或非编码区…。早期区域的Ｅ。和Ｅ，是转录病毒的癌基因，所编码的Ｅ。、Ｅ，蛋白对于病毒的复制起关键性的作用。Ｅ。蛋白的致癌作用主要通过与抑癌基因ｐ５３结合，导致Ｐ５３蛋白失活，促进其在细胞内的降解，进而破坏细胞增生周期的检测点。Ｅ，蛋白的致癌作用主要通过与抑癌基因尺６结合，使Ｒｂ蛋白失活，最终导致感染了致癌ＨＰＶ的细胞增生周期不经细胞周期检测点的控制，而持续增生不断发展。因此用Ｅ。和Ｅ，来抑制和灭活这些细胞蛋白就是ＨＰＶ介导的细胞转型的机制之一嵋。。病毒的生命周期与上皮细胞的分化程度密切相关的，ＨＰＶ感染仅限人类上皮细胞表面的基底细胞，并且通常只在基底细胞。一经感染，早期病毒蛋白便会在感染的基底细胞内表达¨１。当感染的细胞达到表面，便产生Ｌ。和Ｌ：蛋白，并使满是病毒载体的鳞状上皮上成熟的病毒脱落，与柱状立方上皮或过渡上皮细胞相比，人类ＨＰＶ更易感染鳞状

上皮细胞，但是受感染的柱状细胞最易造成黏膜的损伤Ｈ１。由于ＨＰＶ没有被膜，相对稳定，在潮湿的环境几个月仍然具有传染性。

２．人乳头状瘤病毒基因型：人乳头状瘤病毒有１００多个不同基因型。其分型主要依据外衣壳蛋白Ｌ。ＤＮＡ的序列，极少程度上取决于Ｅ。和Ｅ，上ＤＮＡ的序列。原链上ＤＮＡ序列方面１０％的差异已足够定义一个新的ＨＰＶ病毒型”１。根据组织异嗜性分为：皮肤类与黏膜类，在黏膜类中，根据与宫颈癌的关系分为低危型或非致病型（２２种），高危型或致病型（１３种）：分别是ＨＰＶｌ６、ＨＰＶｌ８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、

ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、

ＨＰＶ５８、ＨＰＶ５９和ＨＰＶ６８。其中，ＨＰＶｌ６和ＨＰＶｌ８型检出率可达５０％一６０％冲１。巴瑞琪等研究采用通用引物ＰＣＲ（ＧＰＰＣＲ）和ＤＮＡ测序方法分析宫颈癌、宫颈炎和宫颈上皮内高度病变患者ＨＰＶ的感染状态，证实官颈癌中ＨＰＶｌ６的感染占绝对优势，ＨＰＶｌ８位居第２位。ＨＰＶ分型还与子宫颈癌的病理类型有关：ＨＰＶｌ８型占５６％以子宫颈腺癌为主，ＨＰＶｌ６型占５１％多见与子宫颈鳞癌，子宫颈腺鳞癌中ＨＰＶｌ８型占３９％，许多ＨＰＶ感染者并无临床表现，当ＨＰＶ感染持续存在，在遗传因素、理化因素、生物因素等共同作用下，可能导致细胞向恶性转化。

３．人乳头状瘤病毒感染的危险因素：女性感染ＨＰＶ主要是通过性行为，初次性交年龄过早是ＨＰＶ感染的高危因素。初次性交年龄过早，女性子宫颈表层鳞状上皮细胞还未完全发育成熟，易被病毒侵入感

作者单位：１５００４０哈尔滨，黑龙江中医药大学

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