自身免疫性肝炎的诊断、治疗与展望

1102009

自身免疫性肝炎的诊断、治疗与展望

刘红虹 福军亮 罗生强 张政 付宝云 刘振文 张佳斌 王福生 摘要：自身免疫性肝炎发病率为170/100万，病情可从急性肝炎逐渐向慢性肝炎、肝硬化演变。AIH的病因不明，与环境、遗传两方面的因素相关。大部分AIH患者对免疫抑制剂治疗效果好，但相当一部分AIH患者以急性肝炎起病，一部分无症状或伴随其他自身免疫性疾病而常常被误诊、漏诊，丧失早期治疗的最佳时机。部分患者对免疫抑制剂治疗应答差，终末期AIH患者需行肝移植治疗，但肝移植后1年复发率达7%-10%，5年再发率达65%-70%，故应该探求更加安全有效的治疗药物及生物治疗新方法。 关键词：自身免疫性肝炎，诊断，治疗

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）是一种累及肝实质的慢性特发性炎症性疾病,呈世界范围内发病,发病率为170/100万，可见于任何年龄的人群,但女性易患（男：女比例为1：3.6），病情可从急性肝炎逐渐向慢性肝炎、肝硬化演变，罕见肝癌发生。AIH的病因不明，与环境、遗传两方面的因素相关，在遗传因素中占主要地位的是HLA基因变异（DR3和DR4），免疫耐受缺陷和免疫平衡紊乱。典型临床表现为高r-球蛋白血症、波动性黄疸、循环中存在自身抗体等，部分患者仅出现乏力、厌食、体重减轻等非特异性临床症状。肝组织学表现为中度到重度界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，不伴有胆管病变。近年来随着对AIH研究的进一步深入，国内报道的AIH的发病率呈逐年上升的趋势，约占慢性肝炎的15%-20%。17%的AIH患者5年内发展为肝硬化，一旦桥接坏死或多小叶坏死形成，发展为肝硬化的患者比例增加到82%。30%的成年AIH患者，50%的儿童AIH患者确诊时就已经存在肝硬化。大约15%的AIH患者发展为慢性肝衰竭，需要在18岁之前行肝移植。大部分AIH患者对免疫抑制剂治疗效果好，然而由于相当一部分患者以急性肝炎起病，一部分无症状或伴随其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合症、甲状腺炎、类风湿性关节炎等），本病常常被误诊、漏诊而丧失早期治疗的最佳时机。若能及时正确的诊断，并给予规范化的治疗,将有效阻止或延缓病情进展,改善预后。因此应重视AIH的早期诊断与治疗。

一、AIH的诊断

1.1 AIH的诊断历史

1950年被定义为Walden strom的高丙型球蛋白慢性肝炎，青年妇女的慢性肝炎（1956年），狼疮样肝炎（1959年），浆细胞样肝炎（1996年），1994年国际消化病大会正式定义为自身免疫性肝炎。1999年国际AIH小组 (intemationalautoimmunehepatitis group，IAIHG)对诊断进一步规范，制定了传统的评分系统（表1），以更好的指导科研和临床工作。2002年，美国肝病研究协会（AASLD）修订了标准，但仅仅是形式上改变，内容无变化。2008 IAIHG推出了AIH简化的评分系统，此方法简便可行，主要用于临床工作，对伴有免疫学改变的AIH患者特异性高，对自身抗体阴性的患者容易漏诊。

1.2 AIH的诊断

1992年，国际专家组会议就制定了AIH诊断标准。1999年国际自身免疫性肝炎工作组对AIH诊断的描述性标准和诊断评分系统进行了修订。2010年AASLD的指南推荐如下：

1.2.1 AIH描述性诊断标准[1]

明确诊断:肝组织学：中度或重度的界板炎症，伴或不伴小叶性肝炎，中央汇管区桥接坏死，同时不伴有胆管病变、肉芽肿或提示其他病因的主要变;血清生化学:转氨酶异常，尤其在ALP轻微升高时，血清al一抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白正常;血清免疫学方面：球蛋白、r一球蛋白或IgG大于正常上限的1.5倍；血清自身抗体：ANA

或

SMA

或抗肝肾微粒体抗体(liver

一

kidneymicrosomesantibody，LKM一r)滴度大于l：80，较低滴度也许在儿童患者中有意义;病毒标志物：HAV、HBV、HCV现症感染的标志物阴性；与其他病因相关的因素：每日饮酒量<25g/L、近期未使用肝毒药物。

可能诊断:肝组织学同上；血清生化学与确诊诊断的描述性诊断相同，但是包括血清铜及铜兰蛋白异常的患者，其条件是Wilson病通过其他检查排除；血清免疫学：任何程度的球蛋白、Y一球蛋白或免疫球蛋白升高；血清自身抗体：ANA或SMA或抗LKM一1滴度大于1:40（成人）或其他自身抗体阳性; 病毒标志物：与确诊诊断的描述相同；与其他病因相关的因素：每日饮酒<50g/L，近期未使用肝毒性药物。每日饮酒＞50g/L，或近期使用过潜在肝毒性药物的患者，若

戒酒后或停用肝损害药物后，仍有持续性肝损害时，仍需考虑AIH。

1.2.2 AIH诊断的临床评分标准（表1）

对于临床、实验室、血清学或组织学表现较少或不典型的病例诊断困难，需要应用诊断评分系统评估。

表1：传统的AIH评分系统

类别 指标 计分

性别： 女性 +2 男性 0 ALP/ALT >3.0 2

1.5-3.0 0 <1.5 +2

总球蛋白，r-球蛋白， >2.0 +3 IgG高于正常上限

的倍数 1.5-2.0 +2

1.0-1.5 +1 <1.0 0

成人ANA,SMA,orLMK1 >1：80 +3 1：80 +2 1：40 +1 <1：40 0 AMA 阳性 -4 阴性 0 肝炎病毒标记物 阴性 +3

阳性 -3 肝损药物史 有 -4 无 +1 酒精摄入量 <25g/L +2 >60g/L -2 HLA DR3或DR4 阳性 +1 其他自身免疫性疾病 有 +2 其他特异性自身抗体 阳性 +2 对治疗应答 完全 +2 复发 -3 组织学特征: 界面性肝炎 +3

淋巴、浆细胞浸润 +l 细胞玫瑰花结改变 +l 无上述三种病理改变 -5 胆管改变如肉芽肿形成 -3 其他征象 -3

治疗前评分>15明确诊断，10一17可能诊断;治疗后评分>17明确诊断，12一17可能诊断。

二、AIH的治疗

研究发现，未治疗的AIH患者 5年、10年的生存率分别为50%、10%，不论有无典型的临床症状，治疗都必须早期给予。但部分患者停药后病情复发或对治疗无应答。如何选择合适的治疗药物、准确把握治疗时机、个体化调整药物用量、确立明确的治疗终点，就成为自身免疫性肝炎治疗的热点、难点。

2.1治疗指征

根据2002年美国肝病学会发布的临床指南〔3〕。AIH治疗的绝对指征为：1）血清的AST≥5ULN，同时r-球蛋白≥2ULN；2）持续的血清AST≥10ULN；3）组织学表现为桥接样坏死或多腺泡坏死。相对治疗指征：不同程度临床表现、血清生化学异常（转氨酶或球蛋白水平升高）及肝组织炎症坏死（界面炎），但未达到绝对治疗指征者。

2.2药物治疗现状及治疗转归 2.2.1 治疗药物

免疫抑制剂是目前首选治疗AIH的药物，最常见的免疫抑制剂为糖皮质激素，泼尼松/泼尼松龙治疗是自身免疫性肝炎的一种有效的治疗[4-6]，主要作用机制为抑制细胞因子和粘附分子的产生而抑制淋巴细胞活性。可单独应用或联合硫唑嘌呤联合应用。80%的AIH患者治疗3年内可获得临床、实验室、组织学的缓解[7]，10年和20年预期生存期延长超过80%[8-10]。79%的患者肝脏纤维化程度减轻或肝纤维化进程被阻止[11]，低于5%的AIH患者最终发展为静脉曲张、肝衰竭等终末期肝病需进行肝移植

[12，13]

[2]

。但是13%的患者发生与治疗药物相关的严重的

不良反应[14，15]，9%的患者治疗失败[17]，13%的患者无完全应答[17]，50%-86%患者停药后复发[18-20]。目前正努力通过优化治疗方案提高临床疗效。

当标准化的治疗失败或产生药物耐受，可尝试采用替代性的治疗药物，包括新型的免疫抑制剂，如环孢霉素-A(3-5mg/kg.d-1)、他克莫司（3mg，bid）、霉酚酸酯（1g，bid）、FK-506、环磷酰胺及第二代糖皮质激素-布地奈德（3mg，tid）。但这些药物目前仅仅限于小样本的临床报道，长期安全性和有效性需要进一步验证。

2.2治疗转归[20]

治疗转归分四种：病情缓解、病情复发、治疗无效、持续应答。

病情缓解:包括组织学在内的所有炎症参数恢复正常。65%-70%在治疗24周后病情缓解，这些患者可以采用硫唑嘌呤（2mg/d）维持治疗以减少泼尼松的副作用，但观察发现仍有关节痛（53%）、肌肉痛（14%）、白细胞减少（57%）和骨髓抑制（6%）发生。

病情复发：在治疗过程中或免疫抑制剂减至最小剂量维持治疗过程中转氨酶升高及临床症状再次出现。50%的患者在治疗结束6个月内复发，80%患者在停药后3年复发。

治疗失败：在治疗过程中临床症状加重，血清生化学及肝组织学参数恶化。大约10%的患者对治疗无应答，对于这些患者首先要再次除外其他原因导致的慢性肝炎。此类患者可尝试性的选用替代药物治疗，若病情严重者最好行肝移植。

持续应答：停药后肝功及肝组织学指标维持正常。大约21%的初治患者和28%停药后复发再次治疗的患者能获得持续应答。

三、治疗方案 3.1初始标准治疗方案

单独应用口服泼尼松（或等剂量泼尼松龙）：第1周剂量为60mg/d，第2周为40mg/d，第3、4周均为30mg/d。第5周到病情缓解治疗终点采用20mg/d的剂量维持。联合硫唑嘌呤：硫唑嘌呤50mg/d，口服，泼尼松剂量为单独应用时的一半,即：第1周剂量为30mg/d，第2周为20mg/d，第3、4周均为15mg/d。

白细胞减少、孕妇、恶性肿瘤、硫唑嘌呤甲基转移酶缺乏的患者适合单独应用泼尼松治疗。老年人、孕妇、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳定、高血压、精神病患者适合联合硫唑嘌呤治疗以最大限度减少泼尼松用量，减少激素的副作用。

3.1.1急性重度AIH的治疗

自身免疫性肝炎可以表现为急性重度肝脏炎症,或原无痛性慢性疾病自发性加重而表现为急性炎症发作。如果这种倾向不能被早期发现和认识，则会导致临床漏诊。此外肝组织学表现为中央小叶三带的坏死也见于急性的病毒或毒素损伤，因此临床上应该系统的排除病毒、药物、毒素和代谢失衡引起的肝脏损伤。伴随疾病进展，中央三带的损伤可以进展为典型的界面炎，故不要因非典型的肝组织学表现（中央小叶三带肝细胞坏死）或缺乏典型的实验室指征（自身抗体阳性或高水平的免疫球蛋白）而导致误诊误治。

根据治疗时机介入的不同，糖皮质激素治疗以急性重度炎症为表现的AIH

[20]

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/idf2.html